CN1586494A - 豆腐果苷口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片。本发明的目的在于弥补现有豆腐果苷制剂剂型的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收快、生物利用度高且服用方便的豆腐果苷的口腔崩解片及其制备方法。以豆腐果苷为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂、包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备而得。该制剂的特点是：制备工艺简单，无需服用水片子就在口腔中直接崩解，崩解时间短，一般在60秒内可以崩解完全，有利于药物溶出吸收，起效快。
Description
[技术领域] 本发明涉及一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛等疾病的一种口腔崩解片。
[背景技术] 本品系从山龙眼科植物萝卜树Helicid Hilgirica Beed的果实中提取有效成分制成的口服片剂。本品化学结构与天麻素有相似的单体糖苷。经药理和临床研究证明，本品对中枢神经系统作用与天麻素相似，但其镇静、安眠、止痛的作用较天麻素强，对神经官能症引起的头痛、头昏、睡眠障碍的治疗作用显效快，一般用药3～7天显效。本品对原发性头痛有一定疗效。
三、存在的问题
现有的豆腐果苷制剂的剂型有：滴丸、硬胶囊、软胶囊、注射液、分散片和普通片。
由于剂型的原因，使大多数口服制剂服用时需要大量的水送下，这使得许多老年人、婴幼儿或者吞咽困难、取水不便的患者难以服用。注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时注射液还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。
[发明内容] 本发明的目的在于弥补现有豆腐果苷剂型的不足，向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应，且不必饮水，在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解，随唾液下咽即可完成服药的豆腐果苷口腔崩解片及其制备方法。
一、处方
本发明所述及的豆腐果苷口腔崩解片，包括原料药物豆腐果苷，共需要以下9类原、辅材料，其中：不作包衣处理时，则不使用包衣材料，泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用。
1.豆腐果苷(10～50)％， 2.粘合剂(0.5～5)％，
3.填充剂(10～80)％， 4.包衣材料(0～50)％，
5.崩解剂(2～30)％， 6.矫味剂(1～40)％，
7.助流剂(0.01～5)％， 8.润滑剂(0.3～3)％，
9.泡腾剂(0～30)％。
其中：
粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。
包衣材料——明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit？系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。
填充剂——甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、麦芽糖糊精和预胶化淀粉等，可单独使用，也可组合使用。
崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等，可单独使用，也可组合使用。
矫味剂——甘露醇、乳糖、甜菊甙、明胶、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。
泡腾剂——苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
助流剂——微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。
润滑剂——硬脂酸镁、单硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸镁、滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
二、制备方法
本发明所述及的豆腐果苷口腔崩解片，其制备方法是采用普通的压制设备及直接压片法工艺，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。采用该法制备的口腔崩解片具有足够的硬度(强度)，可满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感和较短的崩解时间。
鉴于豆腐果苷味微苦，本发明可采用两种不同方法进行矫味或掩味：1.采用矫味剂直接矫味；2.预先将豆腐果苷进行粉末包衣以掩味，具体制备方法如下：
第一步 豆腐果苷的预处理方法：
1.直接矫味法——本法对豆腐果苷原料进行制粒或不作处理，直接进入第二步；
2.粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶酶溶解并稀释至适当浓度备用，再取豆腐果苷置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得豆腐果苷粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；
第二步 将矫味剂与经第一步处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；
第三步 将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；
第四步 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
[有益效果] 片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药。尤其为老人、小儿、吞咽困难或取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善其口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等，因此，口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片。另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片则可克服此问题，产生良好的治疗效果。
据03148531.6号专利《复方丹参口腔崩解片及制备方法》所公开的说明书介绍，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。而滴丸剂中国药典规定的溶散时限为30分钟内，普通片剂中国药典规定的崩解时限为5分钟左右全部溶散。
豆腐果苷的主要适应症是治疗治疗脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阴，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛等疾病，大多数患者为老年群体，其中有相当一部分患者吞咽食物尚且不很方便，而其它大多数口服制剂还存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，再加注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点，因此本发明所述及的豆腐果苷口腔崩解剂，其优势就显得更加突出。
[具体实施例] 为了更好的说明本发明所述豆腐果苷口腔崩解片的制备方法，结合直接矫味法及粉末包衣掩味法分别举一个实施例如下：
实施例1直接矫味法
一、处方
1.原料——豆腐果苷 250.0g；
2.粘合剂——PVP-K30 5.0g；
3.填充剂——乳糖 150.0g；甘露醇 922.0g；
4.助流剂——微粉硅胶 15.0g；
5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 40.0g；L-HPC 80.0g；
6.矫味剂——阿斯巴甜 8.0g；人参香精 15.0g；
7.润滑剂——硬脂酸镁 15.0g；
总重1500.0g，共制成10000片，150mg/片。
二、制备方法
第一步 取豆腐果苷，用PVP-K30做粘合剂，湿法制粒，过20目筛整粒，烘干，过30目筛整粒，制得豆腐果苷颗粒，备用；
第二步 取除硬脂酸镁以外的剩余辅料混合均匀，再将已制得的豆腐果苷颗粒加入并混合均匀，最后加入硬脂酸镁并混合均匀；
第三步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例2 含泡腾剂矫味法
一、处方
1.原料——豆腐果苷 250.0g；
2.填充剂——甘露醇 762.0g；
3.泡腾剂——枸橼酸 160.0g；碳酸氢钠 140.0g；
4.助流剂——微粉硅胶 15.0g；
5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 120.0g；
6.矫味剂——阿斯巴甜 8.0g；橘子香精 30.0g；
7.润滑剂——硬脂酸镁 15.0g；
总重1500.0g，共制成10000片，150mg/片。
二、制备方法
第一步 取枸橼酸和碳酸氢钠分别粉碎，筛出20目至60目的颗粒，备用；
第二步 取除硬脂酸镁以外的剩余原辅料混合均匀，再将已制得的枸橼酸和碳酸氢钠颗粒加入并混合均匀，最后加入硬脂酸镁并混合均匀；
第三步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例3粉末包衣掩味法
一、处方
1.原料——豆腐果苷 250.0g；
2.填充剂——甘露醇 1019.5g；
3.包衣材料——Eudragit E100 40.0g；Eudragit NE30D(干) 10.0g；
4.助流剂——微粉硅胶 22.5g；
5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 120.0g；
6.矫味剂——阿斯巴甜 8.0g；人参香精 15.0g；
7.润滑剂——硬脂酸镁 15.0g；
总重1500.0g，共制成10000片，150mg/片。
二、制备方法
第一步 取Eudragit E100和Eudragit NE30D用95％以上的药用工业乙醇溶解并稀释至一定浓度备用；
第二步 取豆腐果苷置于沸腾床中沸腾，按一定速度喷入上述溶液进行粉末包衣，制得豆腐果苷粉末包衣颗粒，干燥后过0.6mm筛，备用。
第三步 将甘露醇、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜和人参香精混合均匀，再和过筛后的包衣颗粒混匀，最后加入硬脂酸镁，混匀，
第四步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
上述实施例的崩解时限和片子硬度数值如下：
实施例 崩解时限(秒) 片子硬度(牛顿)
1 ＜43秒 17-35
2 ＜50秒 20-33
3 ＜38秒 18-28
Claims (10)
1.一种用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的药物制剂豆腐果苷口腔崩解片，由豆腐果苷、粘合剂、包衣材料、填充剂、崩解剂、矫味剂、泡腾剂、助流剂、润滑剂等原辅料，以适当的配比，经特定的方法制备而成，其特征在于各原辅料之间的配比如下：豆腐果苷(10～50)％，粘合剂(0～5)％，包衣材料(0～50)％，填充剂(10～80)％，崩解剂(2～30)％，矫味剂(1～40)％，泡腾剂(0～30)％，助流剂(0.01～5)％，润滑剂(0.3～3)％；
2.按照权利要求1所述及的豆腐果苷口腔崩解片，其活性成分为对甲醛苯-O-β-D-阿洛吡喃糖苷，该制剂的规格包括但不仅限于25mg，50mg和75mg；
3.按照权利要求1所述及的6种辅料，其特征在于各自的选择种类如下：粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用；
包衣材料——明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用；
填充剂——甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、麦芽糖糊精和预胶化淀粉等，可单独使用，也可组合使用；
崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等，可单独使用，也可组合使用；
矫味剂——甘露醇、乳糖、甜菊甙、明胶、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用；
泡腾剂——苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
助流剂——微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用；
润滑剂——硬脂酸镁、单硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸镁、滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
4.一种用于权利要求1所述及的豆腐果苷口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：
第一步 豆腐果苷的预处理；
(1)直接矫味——本法对豆腐果苷原料粉碎后用粘合剂制粒过20筛，或对豆腐果苷原料粉不作任何处理直接进入第二步；
(2)粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取豆腐果苷置于流化床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得豆腐果苷粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；
第二步 将矫味剂与豆腐果苷颗粒或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；
第三步 将填充剂、崩解剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀，备用；
第四步 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
5.按照权利要求4所述及的制备方法，其特征在于：第一步中的方法(2)需要预先包衣材料对豆腐果苷进行掩味处理。
6.按照权利要求5所述及的制备方法，其特征在于：用于掩味处理的包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等可单独使用，也可组合使用。
7.按照权利要求4所述及的任何一种制备方法，其特征在于：根据情况还可加入辅料泡腾剂。
8.按照权利要求7所述及的泡腾剂，其特征在于：该辅料是苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
9.按照权利要求1所述及的口腔崩解片，其特征在于：片子的硬度在10牛顿至35牛顿之间。
10.按照权利要求1所述及的口腔崩解片，其特征在于：片子的崩解时间在1秒至60秒之间。
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