CN1698623A - 无结晶型态的抗乙肝病毒药物分散组合物及其药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及稳定的无结晶型态的抗乙肝病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮－乙烯醋酸酯(PVP－VA64)的分散组合物及真制备方法，包括喷雾干燥法和减压蒸馏法。本发明还涉及含该分散组合物的药物制剂及其用途。本发明中所述分散组合物中的抗乙型肝炎病毒药物为阿地福韦酯、恩替卡韦或这两种药物所组成的复方。无结晶型态的抗乙肝病毒药物在形成分散组合物后，其化学稳定性和晶型稳定性得到显著提高，在40℃/75％相对湿度状态下，三个月之后仍可维持无结晶的型态。
Description
技术领域 本发明涉及稳定的无结晶型态的抗乙肝病毒药物与无结晶型态的辅料的分散组合物及其制备方法，包括喷雾干燥法和减压蒸馏法。所述的抗乙肝病毒药物包括恩替卡韦、阿地福韦酯或这两种药物的复方。本发明还涉及含该分散组合物的药物制剂及其用途。
背景技术 恩替卡韦(entecavir or BMS-200475)，化学名为：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，化学结构如下：
恩替卡韦是一种能有效抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，用于治疗乙型肝炎疾病。该药在降低病人体内乙型肝炎病毒负荷和抑制病毒复制方面的作用比拉米夫定(lamuvidine)强100至1000倍。美国专利(US 5,206,244)公开了恩替卡韦的制备方法及其抗乙型肝炎病毒的用途。改进后的合成恩替卡韦方法公开于文件WO98/09964和WO04/052310中。
文件CN1310999公开了一种制备含低剂量恩替卡韦的药物制剂的方法，是通过先将恩替卡韦和粘合性物质形成水溶液，然后以喷雾或液流的方式把该溶液沉着到载体基质的颗粒表面，加热干燥除去载体表面上的溶剂，再与其它辅料如崩解剂和/或润滑剂混合，然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊中，所用的粘合性物质为聚维酮和纤维素衍生物。此法工艺复杂，活性物质/载体基质颗粒容易聚集而不容易制成活性物质含量均匀性分布的良好制剂。本申请人已申请了无结晶型态的恩替卡韦及其制备方法(中国专利申请号：200410077396.6)。
阿地福韦酯(adevofir dipivoxil)，化学名为：二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤。化学结构如下：
美国专利(US4,724,233和US4,808,716)公开了阿地福韦(PMEA或adevofir)的制备方法及其抗乙型肝炎病毒的用途。美国专利(US 5,663,159和US 5,792,756)公开了阿地福韦酯(adevofir dipivoxil)的制备方法及其抗乙型肝炎病毒的用途。
无结晶型态的药物通常比其结晶的型态具有更好的溶解速率或更高的生物利用度，但无结晶型态的药物有可能不稳定，易转化为结晶的型态。例如无结晶型态的阿地福韦酯不仅会转化为结晶的型态，而且本身是油状的，只有做成固态分散组合物才可用于固体药物制剂的制备。而无结晶型态的恩替卡韦具有较强的吸水性，也易转化为结晶的型态。为充分利用无结晶型态的阿地福韦酯或恩替卡韦，就必须减慢或停止这种晶型的转化，有效方法之一是制成无结晶型态的阿地福韦酯或恩替卡韦与辅料的分散组合物。
文件(CN1502334)简略地描述了阿地福韦酯与聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的药物组合物。该文件所用的强亲水载体由于含水量太高，易诱发阿地福韦酯重结晶和通过水解的方式降解，从而影响阿地福韦酯的晶型和化学稳定性。文件(CN1557327)公开了加热溶化阿地福韦酯与聚乙二醇(PEG)的方法来制备其共融物，所得共融物含有结晶型态的聚乙二醇，有可能诱发阿地福韦酯重结晶，且加热共融时温度过高会导致阿地福韦酯降解而影响其化学稳定性。
本申请人(中国专利申请号：200510032709.0)已申请了无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的纤维素衍生物等固态分散组合物及其制备方法。
本发明涉及使用一种以上引用的文件和其它已公开的文件均没有描述或使用过的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)来制备含无结晶型态的恩替卡韦或阿地福韦酯等抗乙型肝炎病毒药物的分散组合物及其药物制剂。
附图说明
图1：无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸(PVP-VA64)酯的分散组合物的X-射线粉末衍射图谱，(1)为初始状态，(2)为三个月之后
图2：无结晶型态的恩替卡韦与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)的分散组合物的X-射线粉末衍射图谱，(1)为初始状态，(2)为三个月之后
图3：无结晶型态的恩替卡韦的X-射线粉末衍射图谱，(1)为初始状态，(2)为三个月之后
发明内容 我们现在意外地发现稳定的无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)的固态分散组合物可以用喷雾干燥法和减压蒸馏法而制得。本法工艺相对简单实用，而且可制得稳定的、高度均匀分散的、适用于制备药物制剂的固态分散组合物。
本发明的一个技术突出优点是，使用一种高可塑性的和低吸水性的辅料，即聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)，来制备含无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物的分散组合物。聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯作为载体不仅减慢抗乙型肝炎病毒药物从无结晶的型态向结晶的型态转化的速度，也减慢了抗乙型肝炎病毒药物，特别是阿地福韦的水分解速度，从而增强了无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物的化学稳定性和晶型稳定性。
本发明的另一个技术突出优点是，用抗乙型肝炎病毒药物与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)组成的分散组合物，再加上其它药学可接受的辅料，可制得活性物质含量高度均匀性的、稳定的、含无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物的固态药物制剂。抗乙型肝炎病毒药物如阿地福韦酯、恩替卡韦或这两种药物所组成的复方的制剂中活性组分的含量较低，通常为0.1-15毫克/片或剂，用常用的简单混合活性组分和载体的方法很难制成含量高度均匀性分布的固态药物制剂。
本发明中所述的抗乙型肝炎病毒药物为阿地福韦酯、恩替卡韦或这两种药物所组成的复方。
本发明所述的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)，也称为乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物。CTFA名称为N-VinylPyrrolidone/Vinyl AcetateCopolymers或Poly(N-VinylPyrrolidone/Vinyl Acetate，CAS编码为25086-89-9。其K＝25-36，平均分子量约为24,000-50,000。英文名为PVP-VA64，PVP-VA，PVA或Copovidone，其分子结构如下：
医药上常用的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)是一种合成的N-乙烯基-2-吡咯烷酮-乙烯基醋酸酯共聚物，其中聚乙烯吡咯烷酮部分与乙烯醋酸酯部分的数量比约为60∶40。此辅料已应用于多种固体分散组合物和药物制剂的制备。
一方面，本发明提供了制备稳定的无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯分散组合物的喷雾干燥和减压蒸馏两种方法。由这两种方法制得的含无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物的分散组合物可以在40℃/75％相对湿度环境中保持致少三个月的晶型稳定性。
另一方面，本发明还提供了制备含稳定的无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的分散组合物的药物制剂。
本发明中所述的无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的分散组合物是指固体组合物中含有10％以下的结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物，优选含有5％以下的结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物，最优选含有0.5％以下或基本上不含有结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物。同时，固体组合物中含有10％以下的结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯，优选含有5％以下的结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯，最优选含有0.5％以下或基本上不含有结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯。
本发明中所述的抗乙型肝炎病毒药物从阿地福韦酯、恩替卡韦或这两种药物的复方中选择。
本发明中所述的分散组合物的特征是，无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物均匀地分散在无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯中，这种高度分散的组合物由于不含结晶型态的物质，不会诱发无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物重新转化为结晶的型态。对于阿地福韦酯，由于无结晶型态的阿地福韦酯高度分散在固态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯中，它不会再象单纯的无结晶型态的阿地福韦酯那样为油状物或转化为结晶的型态。这种分散组合物还具有药物制剂中所需的自由流动性，晶型和化学稳定性，高密度及活性物质的含量均匀性分布等特点。所以本发明中所述的分散组合物合适用于制备含阿地福韦酯或恩替卡韦作为活性物质的各种固态药物制剂。
结晶型态的阿地福韦酯在无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的分散组合物中的含量通常用X-射线粉末衍射方法来测定。同理，结晶型态的恩替卡韦在无结晶型态的恩替卡韦与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物中的含量也可用X-射线粉末衍射方法来测定。由于其结构处于无定形状态，无结晶型态的阿地福韦酯或恩替卡韦与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的分散组合物在其X-线粉末衍射图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线(见附图1-2)。用X-射线粉末衍射方法可以确证本发明的制备方法所制得的产物是无结晶型态的阿地福韦酯或恩替卡韦与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的分散组合物。
本发明中所述的分散组合物是指抗乙型肝炎病毒药物与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料按一定比例均匀分散混合而组成的组合物，在这种组合物中，抗乙型肝炎病毒药物和辅料的重量比为1∶100-300∶100，优选10∶100-150∶100，最优选50∶100-100∶100。
本发明中所选用的辅料必须是无结晶型态的物质或用结晶型态转变成无结晶型态的物质，合适的辅料还必须是易溶解于水，甲醇，乙醇或以上任选的两种溶剂的混合溶剂，合适的辅料还必须是药学上可接受的物质。
本发明中适用于制备无结晶型态的恩替卡韦分散组合物的辅料包括聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64，如Plasdone S-630)，聚乙烯吡咯烷酮(PVPK15，K25，K30，K60或K90)，固体的聚乙二醇(PEG4000，PEG 5000，PEG6000或PEG8000)，甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，葡聚糖，羟丙基甲基纤维素邻苯两甲酸酯或麦芽糖糊精。本发明中合适的辅料还包括环糊精如α-环糊精及其衍生物，β-环糊精及其衍生物如羟丙基-β-环糊精。优选聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯和固态聚乙两醇。
本发明的一个优选方案中，用于制备无结晶型态的恩替卡韦分散组合物的辅料为聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)，其规格是K＝25-36，其平均分子量为24,000-50,000。
本发明中用于制备含无结晶型态的阿地福韦酯分散组合物的辅料为聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)，其规格是K＝25-36，平均分子量为24,000-50,000。
本发明中所选用的来制备分散组合物的辅料是商业上可供用的或可按已知方法可制造的。
一方面，本发明提供了制备稳定的无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物的减压蒸馏法，其特征是包括以下步骤：
a)把抗乙型肝炎病毒药物初始原料和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料全部溶解于处于加热状态下的溶剂中，
b)搅拌所得溶液，
c)在减压下旋转蒸馏蒸发去除溶剂得到固体物质，
d)真空加热干燥固体物质，筛分或研磨所得固体物质后，进一步真空加热干燥固体物质，而得到无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物。
通常是把结晶型态的或无结型晶态的抗乙型肝炎病毒药物初始原料和无结晶型态的辅料溶解于加热中的水或醇类溶剂中，例如甲醇或乙醇中。对于阿地福韦酯，所用溶剂为甲醇或乙醇，对于恩替卡韦，所用溶剂为水，甲醇或乙醇。抗乙型肝炎病毒药物的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到20％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在2％到15％之间。聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到50％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在1％到30％之间，而抗乙型肝炎病毒药物与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的重量比为1∶100-300∶100，优选10∶100-150∶100，最优选50∶100-100∶100。加热溶液至沸腾状态，在减压状态下用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。减压状态是指压力小于400mm Hg，优先选择压力小于100mm Hg，最优选压力为30-80毫米汞柱。最后所得到的固体物质用干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到70度(摄氏，下同)。用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到60度，优选时间从6个小时到20个小时，优选方案是温度在35度到40度之间，干燥约12-15个小时。筛分或研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，真空干燥约8-12个小时，即得到无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物。
按照本发明的制备方法，也可以用水，甲醇和乙醇溶剂中任选的两种溶剂的混合溶剂来实现。
根据一个优选的实现本发明的制备方法，可按照如下步骤来操作：将起始原料溶解于加热中的水，甲醇或乙醇溶剂或其中任何两种混合溶剂中，最好是加热到溶剂的沸点，然后在减压状态下用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂，真空里加热(35-45度)状态下干燥所得固体物质，研磨所得固体，最后在真空里加热(35-45度)状态下干燥所得固体物质。
按照本发明的制备方法，先把抗乙型肝炎病毒药物和聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料分别溶解于溶剂中制成各自的溶液，然后把抗乙型肝炎病毒药物溶液加入到聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料溶液中，或把聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料溶液加入到抗乙型肝炎病毒药物溶液中，制成抗乙型肝炎病毒药物和聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的混合物溶液。
另一方面，本发明进一步提供制备稳定的无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)或其它辅料的分散组合物的喷雾干燥法，其特征是包括以下步骤：
a)把抗乙型肝炎病毒药物初始物质全部溶解于加热状态下的溶剂溶剂中，
b)搅拌所得溶液，
c)冷却溶液后，用喷雾干燥法去除溶剂得到固体物质，
d)真空加热干燥固体物质，得到无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物。
通常把抗乙型肝炎病毒药物初始原料和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料溶解于加热(40-50℃)中的水或醇类溶剂如甲醇、乙醇或这两种溶剂的混合溶剂中。对于阿地福韦酯，所用溶剂为甲醇或乙醇。对于恩替卡韦，所用溶剂为水，甲醇或乙醇。抗乙型肝炎病毒药物的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到35％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在2％到15％之间。聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到40％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在1％到20％之间，而抗乙型肝炎病毒药物与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的重量比为1∶100-300∶100，优选10∶100-150∶100，最优选50∶100-100∶100。溶液冷却到30℃后进行喷雾干燥。所用的喷雾干燥器可以是小型或生产中常用的中大型号。其操作原理是平行的喷嘴喷雾，如喷雾产物和干燥气体在同一方向上流动。喷雾干燥气体可以是空气、惰性气体氮气、氩气或两氧化碳。优选氮气为干燥气体。喷雾干燥入口温度为125-180度，出口温度为60-85度。物流速率为2毫升/秒-30毫升/秒。喷雾干燥所得到的固体物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶型态的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度(摄氏)。用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到60度，优选时间从6个小时到20个小时，优选方案是温度在35度到40度之间，真空干燥约12-15个小时。干燥后的固体即为无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物。
我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的固态无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物。本发明所述的抗乙型肝炎病毒药物包括阿地福韦酯或恩替卡韦或这两种药物的复方。
按照本发明的制备方法，无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物可以用X-射线粉末衍射(X-RPD)方法来分析，就象在附图1-2中所描述的那样，X-射线粉末衍射图没有显示任何峰形。这表明了无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物的一种特征，也同时表明了所得产物是属于无结晶型态的性质。
本发明制备方法中，对初始原料可以使用以任何方法制得的阿地福韦酯。可以是粗的或者纯化的阿地福韦酯，优选阿地福韦酯的纯度大于95％，最优选阿地福韦酯的纯度大于98％。初始原料可以是任何物理型态的阿地福韦酯，包括无结晶型态(油状)的阿地福韦酯，结晶型态的阿地福韦酯，阿地福韦酯水合物或溶剂化物，结晶型态的与无结晶型态的阿地福韦酯混合物，其中结晶型态的阿地福韦酯包括纯的晶型1，晶型2，晶型3，晶型4或晶型E或它们以任何比例组成的混合物。上述各种型态阿地福韦酯初始原料可按文件US5,663,159，US5,792,756，J.Med.Chem.，1994，19：1857-1864或US6,451,340及其引用的文件中描述的方法来制备。
本发明制备方法中，对初始原料可以使用粗的或纯的恩替卡韦物质，优选恩替卡韦的纯度大于95％，最优选恩替卡韦的纯度大于98％。可使用按文件US5,206,244和文件WO98/09964中描述的方法所制备的恩替卡韦物质。初始原料可以是任何物理型态的恩替卡韦，包括无结晶型态的恩替卡韦，结晶型态的恩替卡韦，恩替卡韦水合物或溶剂化物，结晶型态的与无结晶型态的恩替卡韦混合物。制备粗的或者是纯的水合恩替卡韦，可参考文件US 5,206,244和文件WO98/09964。制备结晶型态的恩替卡韦水合物在文件WO04/052310中有描述。
另一方面，本发明还提供了制备含稳定的无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA)的分散组合物的药物制剂。由本发明中所制得的分散组合物，再加上其它的药用载体可以进一步加工成各种药物制剂，所以本发明进一步提供了一种含有效量的无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物的药物制剂，其形式是单个如一片或一颗药物制剂，如粉剂、片剂和胶囊剂。这种单个药物制剂有多种，可以是口服或注射形式的药物制剂。
本发明中的含无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物也可以通过吸入形式或皮肤外用的形式给药。本发明中的分散组合物可以通过静脉内的或肌肉内的等多种注射形式给药。此外，对本领域有经验的技术人员显而易见的是，本发明中所述的药物制剂应该包括无结晶型态的抗乙型肝炎病毒药物及其药学上可接受的其它盐。本发明所述的抗乙型肝炎病毒药物为阿地福韦酯、恩替卡韦或这两种药物的复方。
对于制备含无结晶形型态的抗乙型肝炎病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物的药物制剂，所选用的药学上可接受的载体是固体或液体。
固体型态的药物制剂包括粉剂、片剂、药丸、胶囊剂、栓剂和分散片。固态的载体可以是一种或者多种物质。这些物质可以是稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、用于制造片剂的崩解剂、或是一种封入式的胶囊材料。
对于粉剂，其载体是一种很精细地分散好的颗粒固体，并与精细地分散了的活性组分相混合。对于片剂，含活性组分的分散组合物与具有粘和性质的载体相混合，按照一定的比例混合以后压成相应形状和适当大小的片剂。
在药物制剂中，抗乙型肝炎病毒药物的含量为0.1％至50％的重量比。其它合适的载体包括碳酸镁，硬酯酸镁，滑石，糖或乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素纳，低溶点的蜡或可可牛油。片剂、粉剂、 胶囊剂、分散片、药丸、和糖锭剂也可以用作以口服形式服用的固体药物制剂。
对于片剂的制备，可以通过用一种或多种载体由压缩和模制的方法来制造。压缩片剂的制作方式是用合适的压片机来压缩以粉未或颗粒形式存在的活性组分的分散组合物和粘合剂。例如，凝胶、羟丙基甲基纤维素钠)，润滑剂、惰性辅料、防腐剂和崩解剂(如淀粉乙醇酸钠、交叉联结的吡略烷酮、羧甲基纤维素纳)或分散剂。模制片剂的制作方式是用合适的制模机来模制以粉未或颗粒形式存在的活性组分的分散组合物和其它惰性载体所组成的混合物。片剂还可以制成包衣片，也可配制为缓释或控释剂型。片剂的制备方法可进一步参见本发明的实例4。
对于胶囊剂的制备，可以通过用一种或多种载体与粉未或颗粒形式存在的活性组分的分散组合物均匀地混合后，装入适当规格的胶囊壳中，胶囊剂的制备方法可进一步参见本发明的实例4。
本发明中所述的口服液可由制成均匀的溶液及混悬液，例如水或水和丙两醇溶液。对注射液也可做成水和聚丙两醇溶液。这种口服液可由常规方法用药学上可接受的载体如悬浮试剂：如山梨(糖)醇浆，纤维素衍生物或氢化后的可食用脂肪，乳化剂(如卵磷脂)，非水载体以及防腐剂(甲基或丙基乙苯酸酯)来备制。口服液制剂也可含有色素、甜味剂和缓冲盐。
用水混悬液制成的口服液可用以下方法制备：将活性组分的分散组合物溶于水中，再加入粘度较高的材料如天然或合成的胶，树脂，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素钠等常用的悬浮剂。
本发明中所述的口服液还包括制成均匀的干粉剂后在使用前再用水溶解。本发明中所述的药物制剂优选单个药物制剂，这种形式的制剂还可以进一步分折成有适当量的活性组分的单个制剂。单个药物制剂可以是包装的置于管瓶或安瓶中的形式，它含一定量的药物制剂如片剂，胶囊或粉剂等。另外，单个药物制剂可以是片剂，胶囊剂或粉剂或任何置于包装中的剂型。
阿地福韦酯的单个药物制剂如每片或每剂中活性组分的含量在0.5毫克至100毫克，优选1毫克至20毫克，最优选5毫克至10毫克，并根据活性组分的强度和具体用途而定，其含在这个范围内是可变或可调节的。另外，含无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯分散组合物的药物制剂中还可含有另外一种相匹配的药用物质如恩替卡韦、或含有另外两种相匹配的药用物质如恩替卡韦和拉米夫定。
恩替卡韦的单个药物制剂如每片或每剂中活性组分的含量在0.1毫克至10毫克范围内是可变或可调节的，优选0.2毫克至2毫克，最优选0.5毫克至1毫克，并根据活性组分的强度和具体用途而定。另外，含无结晶型态的恩替卡韦和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物的药物制剂中还可含有其它的一种相匹配的药用物质如阿地福韦酯、或含有另外两种相匹配的药用物质如阿地福韦酯和emtricitabine。
恩替卡韦和阿地福韦酯复方的单个药物制剂如每片或每剂中活性组分的含量在0.1毫克至100毫克范围内是可变或可调节的，优选0.5毫克至20毫克，最优选5毫克至10毫克，并根据活性组分的强度和具体用途而定。在复方中，恩替卡韦和阿地福韦酯的重量比为0.1∶10，优选0.5∶10。另外，含无结晶型态的恩替卡韦和阿地福韦酯复方和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或其它辅料的分散组合物的药物制剂中还可含有其它的一种相匹配的药用物质如拉米夫定或emtricitabine。
如前所述，阿地福韦酯和恩替卡韦是新一代核苷类抗乙肝病毒(HBV)十分有效的药物。该药在体内外有极强的抑制HBV复制的活性。体外抑制HBV复制的活性试验表明，阿地福韦酯和恩替卡韦对抑制由拉米夫定耐药而生产的YMDD变异的乙型肝炎病毒(HBV)也有效。因此，本发明的无结晶型态的阿地福韦酯或恩替卡韦分散组合物及其药物制剂可用于抗乙型肝炎病毒。
虽然描述了本发明具体方案，但对本领域有经验的技术人员显而易见的某些修改或等同的情形也应包括在本发范围之内。
以下实施例用来说明本发明的具体方案，实施例不限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 制备无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的恩替卡韦及其稳定性
方法A：将5.0g结晶型态的阿地福韦酯溶解于250毫升，加热至40-50度(摄氏，下同)的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为119-130度出口温度为50-65度，由此而制得的白色油状物即为无结晶型态的阿地福韦酯(4.3g)。制得的无结晶型态的阿地福韦酯装入75毫升塑料瓶中(HDFE)，并密封口，置于40度/75％相对湿度状态下保持三个月，用肉眼可观察到有55-10％的结晶物质分布在油状的阿地福韦酯中。用高效液相(HPLC)分析结果表明有2.5％的阿地福韦酯降解产物。高效液相(HPLC)实验方法是：Alltech C8，150毫米×3.9毫米，5微米的HPLC柱子，先用10％乙睛/80％pH＝6.0的磷酸盐缓冲液洗脱10分钟，从第10分钟到25分钟用梯度洗脱，洗脱液在这段时间从10％乙睛/80％pH＝6.0的磷酸盐缓冲液线性增加到50％乙睛/50％pH＝6.0的磷酸盐缓冲液，然后用50％乙睛/50％pH＝6.0的磷酸盐缓冲液再维持20分钟的洗脱，总分析时间为45分钟，液相流量为1.0毫升/每分钟。降解产物和阿地福韦酯均以峰面积计算。用266nm UV检测。
方法B：将5.0g结晶型态的恩替卡韦溶解于200毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为120-135度(摄氏，下同)出口温度为50-65度，由此而制得的白色固态物质即为无结晶型态的恩替卡韦(4.5g)，如图3-(1)所示，X-射线粉末衍射证明了得到的物质为无结晶型态的恩替卡韦。将制得的无结晶型态的恩替卡韦装入75毫升塑料瓶中(HDFE)，并密封口，置于40度/75％相对湿度保持三个月，如图3-(2)所示，X-射线粉末衍射观察到有结晶型态的恩替卡韦形成。用高效液相(HPLC)分析结果表面有1.8％的恩替卡韦降解产物形成。高效液相HPLC实验方法是：Alltech C18，150毫米×4.6毫米，5微米的HPLC柱子，先用5％乙睛/95％pH＝6.0的磷酸盐缓冲液洗脱5分钟，从第5分钟到30分钟用梯度洗脱，洗脱液在这段时间从5％乙睛/95％pH＝6.0的磷酸盐缓冲液线性增加到50％乙睛/50％pH＝6.0的磷酸盐缓冲液，然后用50％乙睛/50％pH＝6.0的磷酸盐缓冲液再维持15分钟的洗脱，总分析时间为45分钟，液相流量为1.0毫升/每分钟。降解产物和恩替卡韦均以峰面积计算。用225nm UV检测。
实施例2 制备无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙
烯醋酸酯的分散组合物
方法C：将5.0g结晶型态的阿地福韦酯和10.0g无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64，PlasdoneS-630，copovidone，下同)全部溶解于250毫升，加热至50度的乙醇溶剂中，并不断搅拌溶液。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到固体。制得的固体置于真空中保持40度干燥15小时。研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约12个小时去除溶剂，制得无结晶型态的阿地福韦酯与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的分散组合物(13.2g)。X-射线粉末衍射图(附图1-(1))证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯分散组合物。
方法D：将5.0g结晶型态的阿地福韦酯和10.0g无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯全部溶解于250毫升，加热至50度的甲醇溶剂中，并不断搅拌溶液。按方法C所述的步骤制得无结晶型态的阿地福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或分散组合物(13.3g)。
方法E：将5.0g油状型的阿地福韦酯和10.0g无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯全部溶解于250毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为139-175度(摄氏，下同)出口温度为65-85度，由此而制得的白色粉状固体即为无结晶型态的阿地福韦酯与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯分散组合物(13.3g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。X-射线粉末衍射图(见附图1-(1))证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯分散组合物。制得的无结晶型态的分散组合物装入75毫升塑料瓶中(HDFE)，并密封口，置于40℃/75％相对湿度的状态下保存三个月，如图1-(2)所示，阿地福韦酯在分散组合物中仍维持了无结晶的型态。用高效液相(HPLC)分析结果表明只有0.8％的阿地福韦酯降解产物。高效液相(HPLC)实验条件参见本发明中的实例1的方法A。
实施例3 制备无结晶型态的恩替卡韦与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯
醋酸酯的分散组合物
方法F：将5.0g结晶型态的恩替卡韦和10.0g无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯全部溶解于200毫升，加热至50度的乙醇溶剂中，并不断搅拌溶液。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到固体。制得的固体置于真空中保持40度干燥15小时。研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约12个小时去除溶剂，制得无结晶型态的恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的分散组合物(13.0g)。X-射线粉末衍射图(见附图2-(1))证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯分散组合物。
方法G：将5.0g结晶型态的恩替卡韦和10.0g无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯全部溶解于150毫升，加热至50度的甲醇溶剂中，并不断搅拌溶液。按方法F所述的步骤制得无结晶型态的恩替卡韦和聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯或分散组合物(13.5g)。
方法H：将5.0g结晶型态的恩替卡韦和10.0g全部溶解于聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯200毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为142-175度(摄氏，下同)出口温度为65-80度，由此而制得的白色粉状固体即为无结晶型态的恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯分散组合物(13.3g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。X-射线粉末衍射图(见附图2-(1))证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦和无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯分散组合物。制得的无结晶型态的分散组合物装入75毫升塑料瓶中(HDFE)，并密封口，置于40℃/75％相对湿度的状态下三个月，如图2-(2)所述，恩替卡韦在分散组合物中仍保持了无结晶的型态。用高效液相(HPLC)分析结果表明只有0.7％的恩替卡韦降解产物。高效液相(HPLC)实验条件参见本发明中的实例1的方法B。
实施例4 制备含无结晶型态的恩替卡韦或阿地福韦酯分散组合物的药物制剂
用以制备含无结晶型态的恩替卡韦或阿地福韦酯分散组合物，加上其它载体的药物片剂的配方见表一。用以制备含无结晶型态的恩替卡韦或阿地福韦酯分散组合物，加上其它载体的药物胶囊剂的配方见表两。
对于片剂的制备，表一列举了含量为1毫克无结晶型态的恩替卡韦或含量为10毫克和20毫克的阿地福韦酯为活性组分的三种配方，其中配方A为含量为10毫克阿地福韦酯的速释片，配方B为为含量为1毫克恩替卡韦的速释片，配方C为为含量为20毫克阿地福韦酯的缓释片。片剂的制备主要有两步：(1)制备无结晶型态的恩替卡韦或阿地福韦酯为活性组分的片心层；(2)表面盖覆修饰片心层制得包衣片剂。具体步骤为：分散组合物用60目筛，其它载体用80目筛。目筛的物料用鼓转混合机以100rpm速率混合15分钟，制得均匀的混合物料。用压片机压片制成片心层。片心层转入片剂表面盖覆机，机床用热空气加热至60摄氏度，在喷雾开始前，转盘速度调至5-9rpm，排气保持40-50摄氏度。表面盖覆后的包衣片剂干燥5-10分钟。片剂分装于含干燥剂的药瓶中，加封储存。
表一：含无结晶型态的恩替卡韦或阿地福韦酯分散组合物的片剂配方
| 组分 | 毫克/片 | ||
| 配方A | 配方B | 配方C | |
| 无结晶型态的阿地福韦酯与聚乙烯呲略烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64，Plasdone S-630，copovidone)分散组合物 | 30 | - | 60 |
| 无结晶型态的恩替卡韦与聚乙烯呲略烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64，Plasdone S-630，copovidone)分散组合物 | - | 3 | - |
| 纤维素(Avicel PH-101/102) | 58 | 70 | 58 |
| 干乳糖 | 15 | - | 20 |
| 干淀粉 | 30 | 40 | 45 |
| 甘露糖醇 | - | 20 | - |
| 硬酯酸镁 | 2 | 2 | 2 |
| 表面盖覆剂(缓释片)，羟丙基甲基纤维素(HPMC) | - | - | 15 |
| 表面修饰(速释片)，白乳干(opadrywhite)，水* | 5 | 5 | - |
| 总量 | 140 | 140 | 200 |
*制备过程中蒸发掉
对于胶囊剂的制备，表两列举了无结晶型态的恩替卡韦或阿地福韦酯作为活性组分的三种胶囊剂的配方，其中配方A为为含量10毫克阿地福韦酯速的释胶囊剂，配方B为为含量为1毫克恩替卡韦的速释胶囊剂，配方C为含量为20毫克阿地福韦酯的缓释胶囊剂。胶囊剂的制备主要有以下步骤：分散组合物用60目筛，其它载体用80目筛。目筛的物料用鼓转混合机以100rpm速率混合15分钟，得到均匀的混合物料。对速释胶囊剂，混表两：含无结晶型态的恩替卡韦或阿地福韦酯分散组合物的胶囊剂配方
| 组分 | 毫克/粒 | ||
| 配方A | 配方B | 配方C | |
| 无结晶型态的阿地福韦酯与聚乙烯呲略烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64，Plasdone S-630，copovidone)分散组合物 | 30 | - | 60 |
| 无结晶型态的恩替卡韦与聚乙烯呲略烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64，Plasdone S-630，copovidone)分散组合物 | - | 3 | - |
| 纤维素(Avicel PH-101/102) | 70 | 97 | 100 |
| 干乳糖 | 20 | - | 20 |
| 干淀粉 | 51 | 51 | 51 |
| 甘露糖醇 | - | 20 | - |
| 滑石粉 | 4 | 4 | 4 |
| 丸片表面盖覆(缓释片)，羟丙基甲基纤维素(HPMC，E50/K50) | - | - | 15 |
| 总量 | 175 | 175 | 250 |
合物料直接装入合适的胶囊壳中。对缓释胶囊剂，混合物料进一步制成丸片，丸片用丸片剂表面盖覆机用进行表面盖覆(包衣)。表面盖覆后的丸片干燥5-10分钟后装入合适的胶囊壳中。胶囊分装于含干燥剂的药瓶中，加封储存。
实施例5 制备无结晶型态的恩替卡韦与纤维素或环糊精的分散组合物
方法I： 将3.0g结晶型态的恩替卡韦和10.0g无结晶型态的羟丙基甲基纤维素(HPMC)全部溶解于200毫升，加热至40-50度的乙醇和水(1∶1，体积比)溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为145-165度，出口温度为75-89度，由此而得到白色粉状固体即为无结晶型态的恩替卡韦和羟丙基纤维素分散组合物(12.2g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。所得产物为无结晶型态的恩替卡韦和无结晶型态的羟丙基纤维素分散组合物。
方法J： 将3.0g结晶型态的恩替卡韦和10.0g无结晶型态的羟丙基-β-环糊精全部溶解于200毫升，加热至40-50度的乙醇和水(3∶1，体积比)溶剂中，按方法I所述的步骤制得无结晶型态的恩替卡韦和无结晶型态的羟丙基-β-环糊精分散组合物(11.5g)。所得产物为无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的羟丙基-β-环糊精分散组合物。
实施例6 制备无结晶型态的恩替卡韦与聚乙两醇的分散组合物
方法K：将3.0g结晶型态的恩替卡韦和10.0g无结晶型态的聚乙二醇(PEG 6000)全部溶解于200毫升，加热至40-50度的乙醇和水(1∶1，体积比)溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为155-175度，出口温度为75-89度，由此而得到白色粉状固体即为无结晶型态的恩替卡韦和羟丙基纤维素分散组合物(12.0g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。所得产物为无结晶型态的恩替卡韦和无结晶型态的聚乙二醇(PEG6000)分散组合物。
Claims (17)
1.一种阿地福韦酯与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的分散组合物，其特征是分散组合物中阿地福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯是无结晶型态的，其中阿地福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的重量比为1∶100-300∶100。
2.一种根据权利要求1所述的分散组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：
a)把阿地福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯全部溶解在处于加热状态下的甲醇或乙醇或这两种混合溶剂中，搅拌溶液至均匀，b)用减压蒸馏法蒸干溶剂得到固体物质，c)真空加热干燥后，研磨固体物质，d)进一步真空加热干燥研磨后的固体物质，而制得无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯的分散组合物。
3.一种根据权利要求1所述的分散组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：
a)把阿地福韦酯与聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯全部溶解在处于加热状态下的甲醇或乙醇或这两种混合溶剂溶剂中，搅拌溶液至均匀，b)冷却溶液后，用喷雾干燥法去除溶剂得到固体物质，c)真空加热干燥固体物质，而制得无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯分散组合物。
4.根据权利要求2或3所述的分散组合物的制备方法，所用的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯为PVP-VA64，K＝25-35，平均分子量为24,000-50,000。
5.一种恩替卡韦与辅料的分散组合物，其特征是分散组合物中恩替卡韦和辅料是无结晶型态的，其中恩替卡韦和辅料的重量比为1∶100-300∶100。
6.一种根据权利要求5所述的分散组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：
a)把恩替卡韦和辅料全部溶解在处于加热状态下的溶剂中，搅拌溶液至均匀，b)用减压蒸馏法蒸干溶剂得到固体物质，c)真空加热干燥后，研磨固体物质，d)进一步真空加热干燥研磨后的固体物质，而制得无结晶型态的恩替卡韦与无结晶型态的辅料分散组合物。
7.一种根据权利要求5所述的分散组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：
a)把恩替卡韦与辅料全部溶解于处于加热状态下的溶剂中，搅拌溶液至均匀，b)冷却溶液后，用喷雾干燥去除溶剂得到固体物质，c)真空加热干燥固体物质而制得无结晶型态的恩替卡韦与无结晶型态的辅料分散组合物。
8.根据权利要求6或7所述的分散组合物的制备方法，其特征是所用的溶剂为甲醇、乙醇和水或这些溶剂中任选的两种溶剂的混合溶剂。
9.权利要求5，6或7所述的辅料为聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯，固态的聚乙二醇，甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基-β-环糊精。
10.权利要求5，6或7所述的辅料为聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯，PVP-VA64，K＝25-35，平均分子量为24,000-50,000。
11.根据权利要求2，3，6或7所述的分散组合物的制备方法，其特征是所用的真空加热干燥温度为35-50℃。
12.根据权利要求1或5所述的分散组合物，其特征是恩替卡韦或阿地福韦酯在分散组合物中于40℃/75％相对湿度状态下可维持三个月的无结晶的型态。
13.一种含权利要求1所述的分散组合物的药物制剂，其特征是含有1毫克至100毫克的阿地福韦酯和其它药学上可接受的载体。
14.一种含权利要求5所述的分散组合物的药物制剂，其特征是含有0.1毫克至10毫克的恩替卡韦和其它药学上可接受的载体。
15.根据权利要求13或14所述的药物制剂，其特征是粉剂、片剂、栓剂，药丸、糖锭剂，胶囊剂，分散片，注射剂和口服液。
16.权利要求1或5所述的分散组合物在制备治病毒性乙型肝炎病中作为药的用途。
17.权利要求13或14所述的药物制剂在制备治病毒性乙型肝炎病中作为药的用途。
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20051123 |