CN1753679A - 作为磷酸二酯酶4抑制剂的酞嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物，其中R和R1如说明书中所定义。式I的化合物是PDE 4抑制剂。

Description

作为磷酸二酯酶4抑制剂的酞嗪衍生物
本发明涉及酞嗪衍生物，含有它们的药用组合物及其作为磷酸二酯酶4抑制剂的用途。
磷酸二酯酶是一族构成cAMP(环腺苷-3′，5′-一磷酸)水解失活的主要机制的基础的同功酶。已显示cAMP是介导对许多激素、神经递质和药物的生物反应的第二信使[Krebs Endocrinology Proceedings ofthe 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。当合适的激动剂与细胞表面结合时，腺苷酸环化酶激活并将Mg2+-ATP转变成cAMP。cAMP调节促成各种呼吸系统疾病(过敏性起源或者不是)的生理病理学的大多数(如果不是所有)细胞的活性。因而cAMP浓度增加产生有益效果，例如气道平滑肌松弛、抑制肥大细胞介质释放(嗜碱性粒细胞)、抑制嗜中性和嗜碱性粒细胞脱粒、抑制单核细胞和巨噬细胞活化。因此，能够激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物可以抑制气道平滑肌和大量炎症细胞不希望的活化。
在磷酸二酯酶家族中，有一组独特的同功酶-磷酸二酯酶4(本文后面的PDE 4)，对气道平滑肌和炎症细胞内的cAMP的水解具有特异性(Torphy，″Phosphodiesterase Isoenzymes：Potential Targetsfor Novel Anti-asthmatic Agents″in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd，1989)。对该酶进行研究显示，其抑制不仅使得气道平滑肌松弛，而且抑制肥大细胞、嗜碱性和嗜中性细胞脱粒，以及抑制单核细胞和嗜中性细胞活化。因此PDE 4抑制剂在哮喘治疗中有效。
对PDE 4的选择性抑制使得炎症细胞，例如嗜中性细胞、肺泡巨噬细胞和已知在COPD(慢性阻塞性肺病)中具有关键作用的T细胞的功能性减弱，并且这种活性暗示这类化合物在这类病状中如何能提供有效的治疗(Duglas WP Hay，Curr.Opin.Chem.Biol.，2000，Vol.4，pages 412-419)。
这些化合物为过敏性起源和不是过敏性起源的各种呼吸系统疾病的治疗提供了独特的手段，并且相对目前的治疗具有显著的治疗益处。
过量或不规律产生肿瘤坏死因子(本文后面的TNFα)-由多种类型细胞产生的具有促炎症活性的细胞因子，影响了例如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性肺炎性疾病等许多病状的介导或恶化。
因此，能够控制TNFα的负面影响的化合物，即该细胞因子的抑制剂，被认为可用于许多病症。
专利申请EP 0722936(申请人为Eisai)尤其要求保护下式的化合物
Figure A20038010992800061
其中
n＝0-4；R1是任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基或-OR9基团，其中R9代表任选取代的芳基烷基；X是-N＝或-NR6-，其中R6是氢、低级烷基或任选取代的芳基烷基或杂芳基烷基；Y是-CO或-CB＝，其中B是-NR7R8，其中R7和R8各自独立地代表氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的杂芳基烷基，或者R7和R8与和它们相连的氮原子一起可以形成可以被取代的环；或者B是氢原子或任选取代的芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是氢或卤原子，或者是任选一-或二取代的氨基、任选取代的芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
在任选取代上述残基的基团中，可以提及卤原子和任选保护的羧基。
包括在非常广泛通式中的例示化合物显示，主要对具有如下取代基的酞嗪核感兴趣：(3-氯-4-甲氧基)-苄基氨基或3，4-亚甲二氧基-苄基氨基作为A；卤素、硝基或氰基同时n＝1作为R1；-NR7R8基团，其中R7和R8各自独立地代表氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的杂芳基烷基或者R7和R8与和它们相连的氮原子一起可以形成可以被取代的环作为B。
因此，说明书方面和实施例没有导向特定化合物，其中R1是甲氧基或二氟甲氧基同时n＝1，A是取代有羧基和任选取代有另一官能团的苯基或杂环，并且B代表(3，5-二氯)-吡啶-4-基-甲基基团。
而且，据说这些化合物具有仅通过cGMP-依赖性机理起作用的cGMP-PDE，即PDE 5-一种磷酸二酯酶的抑制剂的活性，并且其应用领域明显是心血管方面(Schudt C.等，Phosphodiesterase Inhibitors，Academic Press)。
国际专利申请WO 00/05218(申请人为Zambon Group S.p.A.)尤其要求保护下式的化合物
Figure A20038010992800071
其中
取代基R2与其相连的碳原子和相邻的氮原子之间的键是单键或双键；R是(C1-C6)-烷基或多氟-(C1-C6)-烷基基团；当取代基R2与其相连的碳原子和相邻氮原子之间的键是双键时没有R1，或者当该相同的键是单键时R1是氢原子、任选取代的(C1-C6)-烷基基团或(C1-C4)-烷基磺酰基基团；当取代基R2与其相连的碳原子和相邻氮原子之间的键是双键时R2是氢原子、氰基基团、酰氨基、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-炔基、烷氧基或任选取代的芳基或杂环；R3是氢或者任选取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-炔基基团；Z是NH、亚甲基或任选分支和/或不饱和和/或被(C5-C7)-环烷基残基打断的(C2-C6)-亚烷基链；A是任选被一个或多个取代基取代的苯基或杂环。
这些化合物是非常有效的PDE 4抑制剂和TNFα释放抑制剂，而且它们对PDE 3和5酶不显示活性。
显而易见，这种作用的特异性和选择性使得这些化合物成为治疗涉及PDE 4和TNFα的病状的合适治疗剂。
然而，上面的专利申请中例示的化合物显示出一些物理化学特征，例如适于制备减少数目组合物的水溶性。
事实上，该活性成分的有限溶解度是制备能够保证足够高的生物利用度的组合物时呈现的困难的主要原因。
而且，为了消除在体外和体内临床前模型中的差的溶解度，通常使用采用非生理载体并因此难以评价化合物活性和生物利用度的特殊组合物。
对于这些化合物的目的应用，期望具有广泛的配制机会，在最为典型的应用中，活性成分必需足够溶于水。
例如，口服途径是最方便且广泛使用的给药方法，因此相对重要的是能够提高潜在活性成分的溶解度并且能够开发口服组合物，而无需求助于特殊配制技巧。
我们现在出人意料地发现，通过在包括在R2含义(参见WO00/05218)中的苯基或杂环取代基上插入羧基，获得对PDE 4和TNFα释放具有有效抑制活性，对PDE 1、2、3和5无活性，因而具有选择性并赋予最佳水溶性的化合物。
这些化合物构成以Zambon Group名义的上面专利申请的通式范围内的未例示的子类，因此它们本身是新的。
通过羧基插入到分子中的附加极性使得能够获得这样的化合物：具有从配制的角度而言更易操控的物化性能，并能够在适于药用组合物的载体中评价式I化合物的生物利用度；经证实，其生物利用度，以预料不到的方式，可以与上面引证的专利申请中的化合物通过将这些化合物溶解在非生理载体中而发现的生物利用度相媲美或者在许多情况下更高。
在苯基或杂环的1位插入赋予特定的极性特征的羧基，使得式I的化合物具有溶解在液体中并在吸收和分布过程中渗透生物膜同时保持对PDE 4酶的高抑制活性所必需的适当的亲水亲脂分子平衡。
因此，通过引入羧基取代基，获得具有最佳溶解度性能、易于配制和具有与它们构成其选择的化合物相媲美或优异的抑制活性、选择性和生物利用度的化合物。
因此，本发明的目的是下式的化合物；式I的化合物的N-氧化衍生物及其药用可接受的盐
Figure A20038010992800091
其中
R是甲基或二氟甲基基团；
R1是苯基或含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子并通过碳-碳键与酞嗪核键合的5或6元芳香杂环，所述苯基和杂环都取代有羧基并任选取代有选自甲氧基、硝基、N-乙酰基氨基、N-甲磺酰基-氨基的第二官能团。
式I的化合物有效地作为PDE 4和TNFα抑制剂并因此它们可用作过敏性和炎症病状例如ARDS、COPD、哮喘和过敏性鼻炎的治疗剂。
术语含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香杂环，是指诸如以下的芳香杂环：吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑和噻二唑。
N-氧化形式，如果有的话，可以涉及存在于酞嗪环上的氮原子以及存在于吡啶基环上的氮原子。
式I的化合物的药用可接受的盐是与碱金属或碱土金属的盐、锌盐和与药用可接受的有机碱例如氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇)、N-甲基-葡糖胺的盐。
优选的式I的化合物是这些化合物，其中R1是取代有羧基基团的苯基，并且尤其是这些化合物，其中羧基基团相对酞嗪核在间位。
本发明的化合物的具体实例是：
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
4-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-硝基-苯甲酸；
5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-4-甲氧基-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-甲磺酰基-氨基-苯甲酸；
3-乙酰基氨基-5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-甲氧基-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-二氟甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-噁唑-4-甲酸；
2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-噻吩-3-甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸的(2-氨基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇)盐；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸的N-甲基-葡糖胺盐。
本发明主题的式I化合物，是在有催化剂例如钯的情况下，通过下式的化合物
其中
R具有对式I化合物记载的含义；与适于用取代有羧基和任选取代有式I中R1含义定义的第二官能团的苯基或杂环取代直接与酞嗪核键合的卤原子的反应物例如锡或硼酸衍生物之间的芳香亲核取代反应或偶联反应制得的。
式II的酞嗪衍生物是按照国际专利申请WO 00/05218(申请人为Zambon Group S.p.A.)第35页实施例45和第57页实施例99中所述的合成方案制得的。
在偶联反应中使用锡衍生物的情况下，优选它们含有游离羧基的前体例如氰基基团或酯基。
优选，在有钯、三苯膦和碳酸钾的水溶液的情况下进行式II的化合物与适宜硼酸之间的Suzuki偶联反应。
所用的硼酸例如是任选取代的羧基-(苯基或杂环)-硼酸或任选取代的甲酰基-(苯基或杂环)-硼酸，它们然后被氧化得到相应的式I的化合物。
作为另一种选择，就其中R1是取代的杂环的衍生物而言，该杂芳香环是由多步反应，按照普通合成技术，使用合适官能化的酞嗪核作为底物构建的。
N-氧化的式I的化合物的制备是通过用过酸例如间氯过苯甲酸处理进行的。
在氧化反应涉及存在于吡啶环上的氮原子的情况下，为了保证方法的选择性，它是在异苯并呋喃醇核-酞嗪核的前体上按照国际专利申请WO 00/05218中所述进行的。
式I的化合物的盐的制备是按照已知方法进行的。
式I的化合物是PDE 4抑制剂，如通过酶抑制试验(实施例18)所示，并且还能够抑制TNFα释放(实施例19)。
而且，本发明的化合物未显示对PDE 1、2、3和5酶的任何抑制活性，如进行的酶抑制试验所示。
显而易见，这些酶选择性和特异性特征与对心血管系统缺乏活性相结合使得式I的化合物特别适合治疗涉及PDE 4和TNFα的病症例如哮喘、COPD、ARDS、过敏性鼻结膜炎、牛皮癣、特应性皮炎、类风湿性关节炎、败血症性休克、溃疡性结肠炎，即使在本文中兴趣尤其集中在呼吸病状。具体地说，本发明的化合物可用于治疗过敏性和炎性疾病，特别是治疗ARDS、COPD、哮喘和过敏性鼻炎。
治疗剂量通常包括0.1-1000mg/天和1-200mg通过口服途径单次给药。
治疗有效量取决于患者的年龄和总的生理状况、给药途径和所用的药用组合物。
用于上述病状的治疗或预防应用的本发明的化合物优选以适合经口、直肠、舌下、肠道外、局部、经皮和吸入给药的药用组合物使用。因此，本发明的另一目的是药用组合物，它含有治疗有效量的式I的化合物或其盐并混合有药用可接受的载体。
本发明的药用组合物主题可以是液体，它适合经口和/或肠道外给药，例如滴剂、糖浆、溶液、现成的或者通过将冻干制品稀释制得的可注射的溶液；和固体或半固体，例如片剂、胶囊、粒剂、粉剂、丸剂、阴道栓剂、栓剂、乳剂、膏剂、凝胶、软膏；或者还有溶液、悬液、乳液和适合吸入或透皮给药的其它形式。
根据组合物的类型，除了治疗有效量的一种(或多种)式I的化合物之外，它们还将含有一些固体或液体药用赋形剂或稀释剂和任选含有常用于制备药用组合物的其它添加剂，例如增稠剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物主题的制备可以按照常规工艺进行。
为了更好地描述本发明，现在给出以下实施例。
                     实施例1
4-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸(化 合物1)的合成
在室温、氩气的惰性气氛下向4-氯-1-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-酞嗪(中间体1)(300mg，0.85mmol，1当量)(按照国际专利申请WO 00/05218第35页实施例45中所述制备)、4-羧基苯基硼酸(155mg，0.93mmol，1.1当量)和四(三苯膦)钯(50mg，5mol％)的混合物中加入预先用氮冲洗过的2N碳酸钾水溶液(1.26ml)、DME(10ml)和乙醇(0.5ml)。将该反应混合物于90℃下搅拌4-16小时。该反应用5％柠檬酸水溶液终止直至pH＝6。该偶联反应产物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取、干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩得到化合物1，为淡黄色固体(216mg，0.49mmol，58％产率)。
MS：440[MH]+
NMR DMSO_d6：8.70(s，2H，Py)；8.58(d，1H，JHH＝9.1Hz，*CH＝CH-C-OMe)；8.14(d-broad，2H，JHH＝8.3Hz，C-(*CH＝CH)2-C)，7.87(d-broad，2H，JHH＝8.3Hz，C-(CH＝*CH)2-C)；7.79(dd，1H，CH＝*CH-C-OMe)；7.29(d，1H，JHH＝2.5Hz，C＝*CH-C)；5.04(s，2H，*CH2-Py)；3.89(s，3H，OMe)
                        实施例2
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸(化 合物2)的合成
如对化合物1所述操作，通过使用中间体1(5g，14mmol)和3-羧基苯基硼酸(2.5g，15mmol)作为底物，合成化合物2。该偶联反应产物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取、干燥(Na2SO4)然后经西来特硅藻土过滤，用乙酸乙酯(2×30ml)洗脱。滤液用浓盐酸酸化至pH＝4并搅拌1小时。过滤收集沉淀物并在50℃下干燥得到化合物2，为淡黄色固体(3.4g，8mmol，57％产率)。
MS：440[M+H]+
NMR DMSO_d6：13.20(s-broad，1H，OH)；8.71(s，2H，Py)；8.58(d，1H，JHH＝8.7Hz，*CH＝CH-C-OMe)；8.25(s-broad，1H，C＝*CH-C-CO2H)；8.14(d-broad，1H，JHH＝8.1Hz，*CH)，8.02(d-broad，1H，JHH＝8.1Hz，*CH)；7.80(dd，1H，CH＝*CH-C-OMe)；7.77-7.69(m，1H，CH＝*CH-CH)；7.29(d，1H，JHH＝2.3Hz，C＝*CH-C)；5.04(s，2H，*CH2-Py)；3.88(s，3H，OMe).
                         实施例3
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-硝基-苯 甲酸(化合物3)的合成
如对化合物1所述操作，通过使用中间体1(300mg，0.85mmol)和3-羧基-5-硝基-苯基硼酸(196g，0.93mmol)作为底物，合成化合物3。该偶联反应产物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取、干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，然后经西来特硅藻土过滤，用乙酸乙酯(10ml)洗脱。滤液在减压下浓缩得到化合物3，为淡黄色固体(235mg，0.48mmol，57％产率)。
MS：485[M+H]+
NMR DMSO_d6：8.78-8.73(m，2H，*CH，*CH)；8.71(s，2H，Py)；8.64-8.60(m，2H，*CH＝CH-C-OMe，*CH)；8.84(dd，1H，JHH＝9.2Hz，2.5Hz，CH＝*CH-C-OMe)；7.32(d，1H，JHH＝2.5Hz，MeO-C＝*CH-C)；5.07(s，2H，*CH2-Py)；3.89(s，3H，OMe).
                             实施例4
5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1基]-2-甲氧基- 苯甲醛(中间体2)的合成
如对化合物1所述操作，通过使用中间体1(450mg，1.26mmol)和2-甲酰基-4-甲氧基-苯基硼酸(248g，1.38mmol)作为底物，合成中间体2。将反应混合物倒入Varian ChemElut CE100S并用二氯甲烷(3×10ml)洗涤。滤液在减压下浓缩并将产物在Varian Mega BondChemElut(SiO2)上用CH2Cl2/甲醇(100∶0-97∶3v/v)洗脱纯化。最后产物由甲醇重结晶得到淡黄色固体，为中间体2(260mg，0.6mmol，48％产率)。
MS：455[M+H]+
NMR DMSO_d6：10.40(s，1H，CHO)；8.70(s，2H，Py)；8.57(d，1H，JHH＝9.1Hz，*CH＝CH-C-OMe)；8.10(dd，1H，JHH＝2.3Hz，8.5Hz，C-*CH＝CH-C(OMe)-C-CHO)；8.04(d，1H，JHH＝2.3Hz，*CH-C-CHO)；7.79(dd，1H，JHH＝2.5Hz，9.1Hz，CH-*CH＝C-OMe)；7.46(d，1H，JHH＝8.7Hz，*CH＝C(OMe)-C-CHO)；7.32(d，1H，JHH＝2.6Hz，C＝*CH-C)；5.02(s，2H，*CH2-Py)；4.04(s，3H，OMe)；3.89(s，3H，OMe).
                             实施例5
5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-2-甲氧基- 苯甲酸(化合物4)的合成
向中间体2(70mg，0.15mmol，1当量)于叔丁醇(3ml)和2-甲基-2-丁烯于THF中的2N溶液(0.77ml，1.5mmol，10当量)中的快速搅拌溶液中，在室温、惰性氮气氛下滴加氯化钠(16mg，0.18mmol，1.2当量)于1N含水磷酸二氢钾缓冲液(pH＝3.5，1ml，1.12mmol，7.5当量)中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌5小时并在减压下浓缩。所得物料用水(5ml)稀释。产物用二氯甲烷(2×7ml)萃取并在减压下浓缩。产物在Varian Mega Bond ChemElut(SiO2)上用CH2Cl2/甲醇(100∶0-97∶3v/v)洗脱纯化。纯化后用100％甲醇洗脱，得到化合物4，为黄色固体(47mg，0.1mmol，67％产率)。
MS：471[M+H]+
NMR DMSO_d6：8.69(s，2H，Py)；8.53(d，1H，JHH＝9.3Hz，*CH＝CH-C-OMe)；7.80-7.70(m，3H，C-C-CH＝*CH-C，C＝*CH-C-COOH，CH＝*CH-C-OMe)；7.36(d，1H，JHH＝2.5HzC＝*CH-C)；7.20(d，1H，JHH＝8.7Hz，C-C-*CH＝CH-C)；5.00(s，2H，*CH2-Py)；3.88(s，3H，OMe)；3.85(s，3H，OMe).
                           实施例6
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-4-甲氧基- 苯甲醛(中间体3)的合成
如对化合物1所述操作，通过使用中间体1(450mg，1.26mmol)和5-甲酰基-2-甲氧基-苯基硼酸(248g，1.38mmol)作为底物，合成中间体3。将反应混合物倒入Varian ChemElut CE100S并用二氯甲烷(3×10ml)洗涤。滤液在减压下浓缩并将产物在Varian Mega BondChemElut(SiO2)上用CH2Cl2/甲醇(100∶0-97∶3v/v)洗脱纯化。最后产物由甲醇重结晶得到淡黄色固体，为中间体3(214mg，0.5mmol，40％产率)。
MS：455[M+H]+
NMR DMSO_d6：9.96(s，1H，CHO)；8.71(s，2H，Py)；8.54(d，1H，JHH＝9.2Hz，C＝C-*CH＝CH-C-OMe)；8.15(dd，1H，JHH＝2.3Hz，8.5Hz，CHO-C-*CH＝CH)；7.94(d，1H，JHH＝2.3Hz，C-*CH＝C-CHO)；7.75(dd，1H，JHH＝2.6Hz，9.2Hz，C＝C-CH＝*CH-C-OMe)；7.47(d，1H，JHH＝8.5Hz，C-*CH＝CH-C-CHO)；6.83(d，1H，JHH＝2.3Hz，C＝*CH-C-OMe)；5.05(s，2H，*Ch2-Py)；3.83(s，3H，OMe)；3.82(s，3H，OMe).
                         实施例7
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-4-甲氧基- 苯甲酸(化合物5)的合成
如对化合物4所述操作，通过使用中间体3(150mg，0.33mmol)作为底物，合成化合物5。产物在Varian Mega Bond ChemElut(SiO2)上用CH2Cl2/甲醇/乙酸(99∶1∶0.05v/v/v)洗脱纯化，得到化合物5，为黄色固体(78mg，0.16mmol，50％产率)。
MS：470[M+H]+
NMR DMSO_d6：8.70(s，2H，Py)；8.53(d，1H，JHH＝9.1Hz，*CH＝CH-C-OMe)；8.16(dd，1H，JHH＝2.2Hz，8.7Hz，CH-*CH＝C-COOH)；7.90(d，1H，JHH＝2.2Hz，C-*CH-C-CO2H)；7.74(dd，1H，JHH＝2.5Hz，9.1Hz，CH＝*CH-C-OMe)；7.36(d，1H，JHH＝8.7Hz，*CH-CH＝C-COOH)；6.82(d，1H，JHH＝2.5Hz，C＝*CH-C-OMe)；5.04(s，2H，*CH2-Py)；3.81(s，3H，OMe)；3.79(s，3H，OMe).
                          实施例8
3-[4-(3，5-二氨-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-甲磺酰基 氨基-苯甲酸(化合物6)的合成
将3-羧基-5-硝基苯基硼酸(250mg，1.1mmol)加入到炭载钯(12mg)于甲醇(15ml)中的悬液并在氢气氛下(40psi)还原。1.5小时之后，反应混合物经西来特硅藻土过滤并且滤液在减压下浓缩。然后将粗产物(200mg，约1.1mmol)溶解在水(2ml)和二噁烷(1ml)中。加入氢氧化钠的10N水溶液(0.33ml，3当量)。在0℃下向该混合物中滴加甲磺酰氯(0.1ml，1.2mmol，1.1当量)于二氯甲烷(1ml)中的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌2小时并用5％柠檬酸水溶液酸化。产物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。粗产物(130mg，0.5mmol)然后与中间体1(178mg，0.5mmol)如对化合物1所述操作在Suzuki条件下偶联。产物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。产物在Varian MegaBond ChemElut(SiO2)上用CH2Cl2/甲醇/乙酸(99∶1∶0.05v/v/v)洗脱纯化，得到化合物6，为淡黄色固体(13mg，0.02mmol，5％产率)。
MS：534[M+H]+
HPLC/MS：Gilson仪器，配备有C18柱Zorbax SBC18(3.5μm，2.1×50mm)，相连有二极管阵列紫外检测器(220nm)和Finnigan Aqa质谱仪(电喷雾，正电离)。使用如下设置：流速：1mL/min；柱温：40℃；梯度洗脱A/B(洗脱剂A：0.5％甲酸的水溶液；洗脱剂B：0.5％甲酸的乙腈溶液)；t＝0分钟，A/B＝95∶5，t＝8分钟，A/B＝5∶95；Rt4.36分钟。
                         实施例9
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-甲氧基- 苯甲酸甲酯(中间体4)的合成
在惰性氮气氛下向3，5-二硝基苯甲酸乙酯(5g，0.02mol，1当量)于甲醇(50ml)中的悬液中加入甲基锂(1.66g，0.04mol，2.1当量)。在回流温度下将反应混合物加热16小时并倒入冰冷的盐酸水溶液(25ml)中。产物用乙醚(3×25ml)萃取，用水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。产物在Varian Mega Bond ChemElut(SiO2)上用环己烷/乙酸乙酯(9∶1v/v)洗脱纯化。
将所得3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1g，5mmol)溶解在甲醇(30ml)和乙酸乙酯(20ml)中。加入浓盐酸水溶液(0.4ml)和炭载钯(50mg)。反应混合物保持在氢气氛(40psi)室温下。1小时之后，经西来特硅藻土过滤收集钯催化剂并将滤液在减压下浓缩。所得3-氨基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯不经任何进一步纯化而使用。向粗制3-氨基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(960mg，4.4mmol，1当量)于1∶1(v/v)水和浓盐酸的混合物(5ml)中的悬液中，于0℃下滴加NaNO2(365mg，5.3mmol，1.2当量)于水(5ml)中的溶液。将该混合物于0℃下搅拌10分钟。然后慢慢加入碘化钾(1.47g，8.8mmol，2当量)于水(3ml)中的溶液。同时将甲苯(8ml)倒入反应混合物中。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在回流温度下搅拌1小时。加入水(10ml)，并且产物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过快速色谱法(SiO2)用环己烷/乙酸乙酯9∶1(v/v)洗脱纯化，得到3-碘-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(730mg，2.5mmol，50％两步产率)。
在惰性氩气氛下将3-碘-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(500mg，1.7mmol，1当量)加入到四(三苯膦)钯(20mg，4mol％)的甲苯(25ml)溶液中。向反应混合物加入二锡酸六甲酯(hexamethyldistannate)(0.41ml，2mmol，1.2当量)并将混合物加热至回流温度。3小时之后，加入乙酸乙酯(10ml)。反应混合物用pH＝7 NaOH/KH2PO4含水缓冲液(15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。所得产物用甲苯(30ml)稀释并在惰性氩气氛下加入到中间体1(610mg，1.7mmol，1当量)和四(三苯膦)钯(90mg，5mol％)的混合物中。将混合物在110℃下加热18小时。产物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，经快速色谱法(SiO2)用环己烷/乙酸乙酯/甲醇50∶50∶1(v/v/v)洗脱纯化，得到中间体4，为淡黄色固体(483mg，1mmol，60％产率)。
MS：484[M+H]+
NMR DMSO_d6：8.71(s，2H，Py)；8.59(d，1H，JHH＝9.2Hz，*CH＝CH-C-OMe)；7.84-781(m，1H，*CH)；7.78(d，1H，JHH＝2.6Hz，*CH)；7.64-7.59(m，2H，*CH，*CH)；7.31(d，1H，JHH＝2.5Hz，C-C＝*CH-C)；5.04(s，2H，*CH2-Py)；3.90(s，3H，OMe)；3.89(s，3H，OMe)；3.88(s，3H，OMe).
                     实施例10
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-甲氧基- 苯甲酸(化合物7)的合成
室温下向中间体4(430mg，0.9mmol，1当量)于3∶1(v/v)THF/水混合物(28ml)中的溶液中加入氢氧化锂(65mg，2.7mmol，3当量)。将反应混合物搅拌4小时并倒入冰冷水(10ml)中。混合物用5％柠檬酸水溶液酸化并且产物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到化合物7，为淡黄色固体，不经任何纯化(420mg，0.9mmol，100％产率)。
MS：471[M+H]+
NMR DMSO_d6：13.21(s-broad，1H，OH)；8.70(s，2H，Py)；8.58(d，1H，JHH＝9.1Hz，*CH＝CH-C-OMe)；7.82-7.80(m，1H，*CH)；7.77(d，1H，JHH＝2.5Hz，*CH)；7.63-7.61(m，1H，*CH)；7.56-7.54(m，1H，*CH)；7.31(d，1H，JHH＝2.3Hz，C-C＝*CH-C)；5.03(s，2H，*CH2-Py)；3.88(s，6H，OMe，OMe).
                              实施例11
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-二氟甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸 (化合物8)的合成
在惰性氩气氛下向化合物4-氯-1-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-酞嗪(5g，12.8mmol，1当量)(按照国际专利申请WO00/05218第45页实施例99所述制得)、3-羧基苯基硼酸(2.34g，14mmol，1.1当量)和四(三苯膦)钯(450mg，5mol％)的混合物于室温下加入预先用氮气冲洗过的碳酸钾(5.3g，39mmol，3当量)在水(30ml)、DME(100ml)和乙醇(10ml)中的溶液。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩并加入水(250ml)。过量的反应物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，同时水层用浓盐酸酸化至pH＝3。将该混合物搅拌1小时。过滤收集沉淀物并在50℃下干燥，得到化合物8，为淡黄色固体。由氯仿进一步重结晶，得到更纯的化合物8(3.9g，8.7mmol，68％产率)。
MS：477[M+H]+
NMR DMSO_d6：8.77(d，1H，JHH＝9.0Hz，*CH＝CH-C-O-CHF2)；8.72(s，2H，Py)；8.24(m，1H，*CH＝C-COH)；8.19-7.97(m，3H，*CH＝CH-CH＝C-COOH，CH＝*CH-C-COOH，CH＝*CH-C-OCHF2)；7.74(m，1H，CH-*CH＝CH)；7.61(d，1H，JHH＝2.4Hz，CHF2-O-C-*CH＝C)；7.51(t，1H，JHF＝73.4Hz，*CHF2)；5.10(s，2H，*CH2-Py).
                          实施例12
1-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-甲酸甲酯 (中间体5)的合成
向中间体1(9.7g，27mmol)的DMSO(80ml)和甲醇(40ml)悬液中，加入碳酸钾(7.4g，54mmol)、乙酸钯(0.31g，1.4mmol)和1，3-双二苯基膦丙烷(0.75g，1.8mmol)。将反应混合物保持在一氧化碳(8.5bar)气氛下并加热至50℃持续几小时。将反应倒入水(11)中。产物用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。用饱和盐水溶液(300ml)洗涤，干燥并在真空下浓缩。产物经快速色谱法(SiO2)用石油醚/乙酸乙酯(1∶1v/v)洗脱纯化，得到中间体5，为白色固体(5.0g，13mmol，49％产率)。
NMR CDCl3：8.42e 7.97(2s，2H，Py)；7.90(d，1H，JHH＝8.6Hz，*CH＝CH-C-OMe)；7.31-7.23(m，2H，Ar)；7.19(dd，1H，CH-*CH＝C-OMe)；7.11-7.09(m，2H，Ar)；7.02(d，1H，JHH＝2.3Hz，C＝*CH-C＝CH)；5.62(s，1H，CH)；5.08(s，1H，CH)；3.95(s，4H，OCH2CH2O)；3.91(s，3H，OCH3)；3.42(bs，1H，OH).
                        实施例13
1-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-甲酸(中间 体6)的合成
向中间体5(750mg，1.98mmol)的甲醇(27ml)和水(3ml)悬液中，加入85％氢氧化钾(210mg，3mol)。1小时之后，将反应混合物浓缩并加入水(10ml)。用二氯甲烷(2×5ml)洗涤。用浓HCl水溶液酸化。过滤所得沉淀物并用水(2×5ml)洗涤，得到中间体6，为白色固体(0.66g，1.8mmol，92％产率)。
NMR DMSO_d6：10.13(s，1H，CHO)；8.70(s，2H，Py)；8.57(d，1H，JHH＝9.0Hz，*CH＝CH-C-OMe)；8.29-7.80(m，4H，Ar-CHO)；7.82-7.76(dd，1H，CH-*CH＝C-Ome)；7.28(d，1H，JHH＝2.65Hz，MeO-C-*CH＝C)；4.96(s，2H，*CH2-Py)；3.88(s，3H，OMe).
                          实施例14
2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-噁唑-4-甲 酸(化合物9)的合成
向丝氨酸乙酯盐酸盐(233mg，1.4mmol，1当量)的DMF(3ml)溶液中加入中间体6(500mg，1.4mmol，1当量)的二氯甲烷(15ml)溶液、三乙胺(0.22ml，1.5mmol，1.1当量)和1-羟基苯并三唑(200mg，1.5mmol，1.1当量)。将反应混合物冷却至0℃并经10分钟加入1，3-二环己基碳化二亚胺(310mg，1.5mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至室温并搅拌36小时。然后将其用5％柠檬酸水溶液酸化。将层分离并且有机层用5％碳酸氢钠水溶液(5ml)和水(2ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩。经快速色谱法(SiO2)用环己烷/乙酸乙酯/甲醇60∶40∶1(v/v/v)洗脱纯化，得到中间体化合物(350mg，0.75mmol，55％产率)。在惰性氮气氛下将后者(300mg，0.6mmol，1当量)溶解在THF(10ml)中。加入Burgess试剂(160mg，0.7mmol，1.1当量)，并将反应混合物加热至回流温度持续3小时。加入水(5ml)。产物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩并经快速色谱法(SiO2)用环己烷/乙酸乙酯/甲醇50∶50∶1(v/v/v)洗脱纯化，得到2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-4，5-二氢-噁唑-4-甲酸乙酯。将该中间体酯(100mg，0.22mmol，1当量)溶解在二氯甲烷(3ml)中，并且将所得溶液冷却至0℃。滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.036ml，0.24mmol，1.1当量)和溴三氯甲烷(0.024ml，0.24mmol，1.1当量)。反应混合物在0℃下搅拌6小时。加入氯化铵饱和水溶液(10ml)并将层分离。合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩。所得酯(85mg，0.18mmol，1当量)然后溶解在3∶1(v/v)THF/水混合物(6ml)中并加入氢氧化锂(14mg，0.5mmol，3当量)。2小时之后，加入5％柠檬酸水溶液(5ml)。产物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，接着由甲醇重结晶，得到化合物9，为白色固体(65mg，0.14mmol，80％产率)。
MS：431[M+H]+
NMR DMSO_d6：9.08(s，1H，O-*CH＝C)；8.86(d，1H，JHH＝2.5Hz，C＝*CH-C)；8.71(s，2H，Py)；8.63(d，1H，JHH＝9.3Hz，*CH＝CH-C-OMe)；7.87(dd，1H，CH＝*CH-C-OMe)；5.08(s，2H，*CH2-Py)；4.04(s，3H，OMe).
                         实施例15
2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-噻吩-3-甲 酸(化合物10)的合成
如对化合物1所述操作，使用中间体1(500mg，1.4mmol)和3-甲酰基-2-噻吩硼酸(220g，1.4mmol)作为底物，合成化合物10。将该偶联反应产物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，并通过快速色谱法(SiO2)用环己烷/乙酸乙酯/甲醇60∶40∶1(v/v/v)洗脱纯化，得到中间体化合物2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-噻吩-3-甲醛(150mg，0.35mmol，25％产率)。然后如对化合物5所述操作将该中间体醛(80mg，0.18mmol)氧化成相应的酸。经快速色谱法(SiO2)用二氯甲烷/甲醇/乙酸95∶5∶95(v/v/v)洗脱纯化，接下来由二氯甲烷/甲醇99∶1(v/v)重结晶，得到化合物10，为白色固体(40mg，0.09mmol，50％产率)。
MS：446[M+H]+
NMR DMSO_d6：8.70(s，2H，Py)；8.58(d，1H，JHH＝9.1Hz，*CH＝CH-C-OMe)；7.97(d，1H，JHH＝4.1Hz，CH-S)；7.85-7.80(m，2H，S-CH＝*CH，CH＝*CH-C-OMe)；7.75(d，1H，JHH＝2.5Hz，C-*CH＝C)；5.02(s，2H，*CH2-Py)；4.03(s，3H，OMe).
                      实施例16
化合物2的N-甲基-D-葡糖胺盐(化合物11)的合成
在惰性氮气氛下，将化合物2(500mg，1.136mmol)的甲醇(5ml)悬液加热至回流温度，加入N-甲基-D-葡糖胺(233mg，1.19mmol)的甲醇(1.2ml)和水(1.5ml)溶液。完全溶解之后将该混合物在室温、减压下浓缩。加入乙醇(10ml)并将溶液在4℃下保持4天。过滤出沉淀物并用乙醇(5ml)和二乙醚(5ml)洗涤。将其在真空、50℃下干燥15小时，得到化合物11，为淡黄色固体(400mg，0.61mmol，54％产率)。
NMR DMSO_d6：8.68(s，2H，Py)；8.54(d，1H，JHH＝8.7Hz，*CH＝CH-C-OMe)；8.17(s-broad，1H，C＝*CH-C-CO2H)；8.06(d-broad，1H，JHH＝8.1Hz，*CH)，7.78(d-broad，1H，JHH＝8.1Hz，*CH)；7.72(dd，1H，CH＝*CH-C-OMe)；7.58-7.50(m，1H，CH＝*CH-CH)；7.29(d，1H，JHH＝2.3Hz，C＝*CH-C)；5.04(s，2H，*CH2-Py)；3.91-3.82(m，4H，OMe，*CHH-OH)；3.58-3.33(m，5H，HO-*CHH-*CH(OH)-*CH(OH)-*CH(OH)-*CH(OH))，3.06-2.84(m，2H，CH2-NH)，2.09(s，3H，NHMe).
                        实施例17
化合物2的2-氨基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇盐(化合物12)的合成
在惰性氮气氛下将化合物2(500mg，1.136mmol)的乙醇(5ml)悬液加热至回流温度，加入2-氨基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇(138mg，1.13mmol)。完全溶解之后将温度降低至室温。2小时之后过滤出沉淀物并用乙醇(5ml)和二乙醚(5ml)洗涤。将其在真空、50℃下干燥15小时，得到化合物12，为淡黄色固体(400mg，0.71mmol，63％产率)
NMR DMSO_d6：8.68(s，2H，Py)；8.54(d，1H，JHH＝8.7Hz，*CH＝CH-C-OMe)；8.17(s-broad，1H，C＝*CH-C-CO2H)；8.05(d-broad，1H，JHH＝8.1Hz，*CH)，7.79(d-broad，1H，JHH＝8.1Hz，*CH)；7.77-7.70(m，1H，CH＝*CH-C-OMe)；7.60-7.51(m，1H，CH＝*CH-CH)；7.29(d，1H，JHH＝2.3Hz，C＝*CH-C)；5.01(s，2H，*CH2-Py)；3.86(s，3H，OMe)，3.46(s，6H，C(CH2)3).
                       实施例18
PDE 4酶抑制
a)PDE 4酶纯化
按照Nielson等的方法(J.Allergy Clin.Immunol.1990，vol.86，pages 801-807)，对FPLC工艺(快速蛋白液相色谱法)进行部分改进，从U937细胞系分离PDE 4酶。
将U-937细胞系(Istituto Zooprofilattico Sperimentale，Brescia，Italy)保持在RPMI 1640中，其中含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺，细胞密度在1×106与8×106个细胞/ml之间，恒温箱37℃，5％CO2
将U937悬液在含有10mM TRIS(三-(羟基甲基)-氨基甲烷)、5mMMgCl2、4mM EGTA(乙二醇-双-(β-氨基乙醚)-N，N，N′N′-四乙酸)、5mM□-巯基乙醇、1μM亮肽酶素、1μM胃酶抑素、1％TRITON x-100和100μM苯基甲基磺酰基氟(PMSF)pH 7.8的缓冲液中匀浆。
匀浆物经过离心分离并将上清液用于PDE 4酶的纯化；将其接种于与生物色谱系统(FPLC，BIO RAD)相连的柱上。
PDE 4酶用线性梯度的0.05M-1M的乙酸钠洗脱，收集洗脱部分用于PDE 4活性测定。
收集含有PDE4活性的部分，并在整夜相对水透析除去乙酸钠之后，用Amicon过滤系统(使用YM10膜滤器)浓缩至30％体积。
加入乙二醇(30％v/v)并将样品以单份量贮藏在-20℃直到使用。
b)PDE 4活性测定
使用由示踪物3H-cAMP、PDE测定缓冲液(10×溶液：500mMTRIS/HCl pH 7.5，83mM MgCl2和17mM EGTA)和钇SPA PDE珠(含有18mM硫酸锌)组成的闪烁迫近分析法(SPA)Amersham试剂盒进行PDE4活性测定。
使用闪烁计数器(Packard model MINAXI βTRI-CARB 4000 SERIES)测定珠的放射性。
使用程序ORIGIN 3.5(MICROCAL SOFTWARE INC.)通过非线性回归分析由浓度-抑制曲线计算IC50值并且每一拟合是使用不同PDE 4制品的3次试验的平均值±SEM。
本发明的式I的化合物显示出选择性地抑制PDE 4酶。
结果记载于下表1。
            表1
  化合物   IC50(nM)
  1   25％在10-7
  2   37
  3   47％在10-7
  4   16％在10-7
  5   91.3
  6   45
  7   54％在10-7
  8   23
  9   14％在10-7
  10   48
                        实施例19
人全血中TNFα释放
将从健康志愿者获得的血样收集在肝素化管中并用不添加血清的RPMI 1640以1∶5稀释。
在96孔平板中进行测定并将含有150μl稀释血液和150μl RPMI1640与对照载体或不同浓度的本发明化合物的样品在37℃、5％CO2潮湿环境中培养30分钟。
测定样品中的全血稀释1∶10(v/v)。
用LPS(脂多糖，得自大肠杆菌：血清型B 0∶55，Sigma)0.25μg/ml刺激这些样品并培养24小时。
离心之后，收集上清液用于经可商购获得的ELISA试剂盒(Biosource)进行TNFα水平测定。
将测定对象以10-2M溶解在DMSO中并进一步稀释在RPMI 1640中。DMSO的最终浓度不超过0.1％并且不影响TNFα释放。
每种化合物以9个浓度一式两份测定并用得自不同供体的血样进一步证实所得数据。
计算在每一浓度下对TNFα产生的百分比抑制并使用4-参数对数等式(Origin calculation program，Microcal Software Inc.)确定IC50。
本发明的式I的化合物显示出抑制TNFα释放。
结果，以在两个不同浓度下的IC50表示，记载于下表2。
                表2
  化合物   IC50(nM)h-WB 1∶10   IC50(nM)h-WB
  2   2470   33000
  8   1230   14300
  10   18000
                    实施例20
PDE 3和PDE 5酶抑制
a)PDE 3和PDE 5酶纯化
由得自健康志愿者的富含血小板的血浆(PRP)纯化PDE 3和PDE 5酶。
PDE 3和PDE 5酶按照Simpson A.W.M.等(Biochem.Pharmacol.1988，37，2315-2320)进行纯化，对FPLC工艺(快速蛋白液相色谱法)进行部分改进。
PRP在盐水溶液中以1∶2稀释并在室温下以2000×g离心15分钟。
将沉淀悬浮在10ml裂解溶液(155mM NH4Cl、10mM KHCO3和0.1mM Na2EDTA pH 7.4)中并在冰浴上培养10分钟以除去红细胞污染。
离心之后，将血小板悬浮在10ml的20mM Bis-Tris、2mM EDTA、5mM β-巯基乙醇、50mM乙酸钠、2mM苯甲脒)中并用Polytron匀浆器在冰浴上匀浆。
匀浆物经离心并将上清液施加到与生物色谱系统(FPLC，BIO RAD)相连的UNO Q12柱上。
PDE 3和PDE 5酶用线性0.05-1M乙酸钠梯度洗脱并将洗脱部分收集用于PDE酶活性测定。
将含有PDE活性的部分汇集，整夜相对蒸馏水透析并经Amicon过滤系统(使用YM10膜滤器)浓缩10倍。
加入乙二醇至最终浓度为30％v/v并将该溶液贮藏在-20℃下。
在这些条件下酶活性稳定几周。
b)PDE 3和PDE 5活性测定
使用由示踪物(对PDE 3而言是3H-cAMP或者对PDE 5而言是3H-cGMP)、PDE测定缓冲液(10×溶液：500mM TRIS/HCl pH 7.5、83mM MgCl2和17mM EGTA)和钇SPA PDE珠(含有18mM硫酸锌)组成的闪烁迫近分析法(SPA)Amersham试剂盒进行酶活性测定。
使用闪烁计数器(Packard model MINAXIβTRI-CARB 4000 SERIES)测定珠的放射性。
结果，以代表整类化合物的一些化合物的IC50表示，记载于下表3。
         表3
  化合物   PDE3-5IC50(nM)
  2   ＞10000
  8   ＞10000
  10   ＞10000
                 实施例21
PDE 2酶抑制
a)PDE 2酶纯化
按照Whalin等(Molecular Pharmacol.1991，39，711-717)由鼠PC12细胞纯化PDE 2。
将得自Istituto Zooprofilattico Brescia(Italy)的PC 12细胞保持在150cm3烧瓶中，37℃和5％CO2，含有5％FCS、15％马血清、1％青霉素、1％链霉素和1％谷氨酰胺的DMEM。
使这些细胞扩充，注意仅在到达的融合处使它们分开。
洗涤之后用0.05％胰蛋白酶/0.02％EDTA将这些细胞分离并收集在干净的测定管中。
离心之后，将这些细胞悬浮在含有Bis-Tris 20mM、EDTA 2mM、2-巯基乙醇5mM、亮肽酶素1μM、胃酶抑素A 1μM、PMSF 100μM、pH 6.5的缓冲液中，并使用Polytron匀浆器匀浆。
离心之后，将上清液部分施加到与生物色谱系统(FPLC，BIO RAD)相连的UNO Q12柱上。
PDE2酶用线性0.05-1M乙酸钠梯度洗脱并将洗脱部分收集用于PDE2酶活性测定。
将含有PDE2酶活性的部分汇集，整夜相对蒸馏水透析并经Amicon过滤系统(使用YM10膜滤器)浓缩10倍。
加入乙二醇至最终浓度为30％v/v并将该溶液贮藏在-20℃下。
在这些条件下酶活性稳定几周。
b)PDE 2活性测定
使用由示踪物3H-cAMP、PDE测定缓冲液(10×溶液：500mMTRIS/HCl pH 7.5、83mM MgCl2和17mM EGTA)和钇SPA PDE珠(含有18mM硫酸锌)组成的闪烁迫近分析法(SPA)Amersham试剂盒进行PDE 2活性测定。
使用闪烁计数器(Packard model MINAXIβTRI-CARB 4000 SERIES)测定珠的放射性。
结果，以代表整类化合物的一些化合物的IC50表示，记载于下表4。
        表4
  化合物   PDE2IC50(nM)
  2   ＞10000
  8   ＞10000
  10   ＞10000
                实施例22
PDE 1酶抑制
a)PDE 1酶纯化
冻干PDE 1酶，从牛心脏部分纯化，购自Sigma(P0520)。
该酶由Ho等(Biochim Biophys Acta，1976，vol.429(2)，461-473)报道的P1部分组成。
该冻干酶用30％v/v乙二醇以500g/ml的浓度重组并贮藏在-20℃下。
b)PDE 1活性测定
使用由示踪物3H-cAMP、PDE测定缓冲液(10×溶液：500mMTRIS/HCl pH 7.5、83mM MgCl2和17mM EGTA)和钇SPA PDE珠(含有18mM硫酸锌)组成的闪烁迫近分析法(SPA)Amersham试剂盒测定PDE1活性。
使用闪烁计数器(Packard model MINAXIβTRI-CARB 4000 SERIES)测定珠的放射性。
结果，以代表整类化合物的一些化合物的IC50表示，记载于下表5。
          表5
  化合物   PDE1IC50(nM)
  2   ＞10000
  8   ＞10000
  10   ＞10000
                     实施例23
本文后面记载与国际专利申请WO 00/05218中例示的化合物相比，本发明的式I的化合物的溶解度的数据。
使用HPLC法测定溶解度。
相对于标准通过HPLC分析(柱4.6×15mm)水/0.1％TFA-CH3CN/0.06％TFA梯度)进行溶解度测定。
制备溶解在DMSO中的物质的10M溶液。
为了制备样品，将190μl的PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4)加入到10μl的上面溶液中；而(同时)为了制备标准，将190μl的DMSO加入到其它10μl溶液中。
下表6记载了对式I的化合物获得的结果。
                       表6
  化合物   MW   Sol.(mg/ml)   Sol.(μM)
  2   448   0.216   482.14
  1   440   0.218   495.45
  6   533   0.271   508.44
  3   485   0.298   614.43
  4   470   0.226   480.85
  5   470   0.23   489.36
  7   470   0.235   500.00
  8   476   0.47   987.39
  9   431   0.202   468.68
  10   446   0.253   567.26
下表7记载了对国际专利申请WO 00/05218的化合物获得的结果
Figure A20038010992800301
当没有不同详细说明时，R是-CH3基团。
                    表7
  Y   Sol.(μM)   化合物
  H   30   1
  H，N1-ox   40   2
  H，N1-ox，N3-ox   52   3
  乙基   37   4
  苯基   24   5
  4-苯基-丁基   ＜1   6
  噻唑-2-基   ＜1   26
  苯基乙炔基   6   27
  吡咯烷-1-酮   130   28
  三唑-1-基   12   29
  吗啉-4-基   87   38
  丙基氨基   52   39
  二甲基氨基   58   44
  咪唑-1-基   20   45
  噻唑-2-基-氨基   3   46
  苯氧基   6   47
  4-甲基-哌嗪-1-基   71   48
  吡咯烷-1-基   63   49
  三唑-1-基，N1-ox   37   52
  三唑-1-基，R＝-CHF2   10   54
  吗啉-4-基，R＝-CHF2   82   55
  吗啉-4-基-甲基   39   56
  吡咯烷-1-基-甲基   37   57
  3-吗啉-4-基-丙炔基   13   58
  2-甲基-丁炔-2-醇   33   59
  乙炔基   32   60
  -CONH2   7   61
  腈   5   62
  吡咯烷羧基   ＞200   75
  噻唑-2-基，N3-ox   ＜1   85
在国际专利申请WO 00/05218中编号为75的化合物具有的PDE 4抑制活性低于本发明化合物所报道的活性。
                          实施例24
大鼠中药物代谢动力学研究
将含有3-5种化合物的混合物按照Ward K.W.等所述(Drug Metab.Dispos.2001，vol.29，82-88)以10mg/kg剂量口服(1mg/ml在77％N-甲基葡糖胺25mM和20％含有3％Tween 80的PG中)或者以3mg/kg经静脉内(3mg/ml在15％DMSO/85％PEG中)给药到大鼠。
每次研究动物仅接受一次处理。
永久性地植入颈静脉导管(SilasticR，Dow Corning)的大鼠用试验混合物经静脉内推注(经植入的导管)或口强饲法处理。
在不同时间直至给药后6小时从颈静脉导管收集血样。
在通过两体积的CH3CN进行蛋白质沉淀之后分析血浆样品，并由液相色谱/质谱法测定血浆浓度。
用一些式I的化合物获得的结果记载于表8。
                 表8
  化合物   PK大鼠t/2(分钟)   PK大鼠％F
  2   132   43％
  8   66   41％
  10   21   7％
本发明化合物的溶解度增加使得能够通过常用于最普通药用组合物的生理载体进行生物利用度研究。
通过生理载体对包括在国际专利申请WO 00/05218的通式中的化合物进行的测定显示生物利用度值等于0。
由于包括在国际专利申请WO 00/05218的通式中的化合物的溶解度差，因此必需使用化合物的15％DMSO/85％PEG溶液(静脉内和口服途径均如此)进行药物代谢动力学研究，即通过绝对非生理性的载体。
下表9记载了在这样的条件下获得的生物利用度值。
         表9
  化合物   PK大鼠％F
  5   29％
  20   11％
  15   0％
  17   8％
  29   27％
  60   0％
  49   9％
因此，本发明的式I化合物主题当在生理载体中给药时显示良好的生物利用度值，可与它们是其选择的专利申请的通式中所包括的化合物媲美并且在许多情况下高于它们，并且这些后面的化合物的生物利用度是在非生理DMSO/PEG溶液中测定的。

Claims (10)

1、下式的化合物；式I的化合物的N-氧化衍生物及其药用可接受的盐
Figure A2003801099280002C1
其中
R是甲基或二氟甲基基团；
R1是苯基或含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子并通过碳-碳键与酞嗪核键合的5或6元芳香杂环，所述苯基和杂环都取代有羧基并任选取代有选自甲氧基、硝基、N-乙酰基氨基、N-甲磺酰基-氨基的第二官能团。
2、如权利要求1的化合物，其中R1是取代有羧基基团并任选取代有选自甲氧基、硝基、N-乙酰基氨基、N-甲磺酰基-氨基的第二官能团的苯基。
3、如权利要求2的化合物，其中R1是取代有羧基基团并且特别是该羧基在相对酞嗪核的间位的苯基。
4、如权利要求1的化合物，其中R1是含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子并通过碳-碳键与酞嗪核键合的，取代有羧基并任选取代有选自甲氧基、硝基、N-乙酰基氨基、N-甲磺酰基-氨基的第二官能团的5或6元芳香杂环。
5、如权利要求1的化合物，选自：
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
4-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-硝基-苯甲酸；
5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-4-甲氧基-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-甲磺酰基-氨基-苯甲酸；
3-乙酰基氨基-5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-5-甲氧基-苯甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-二氟甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸；
2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-噁唑-4-甲酸；
2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-噻吩-3-甲酸；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸的(2-氨基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇)盐；
3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-酞嗪-1-基]-苯甲酸的N-甲基-葡糖胺盐。
6、如权利要求1的化合物的制备方法，在有催化剂例如钯的情况下，通过下式的化合物
Figure A2003801099280004C1
其中
R具有对式I化合物记载的含义；与适于用取代有羧基和任选取代有式I中R1含义定义的第二官能团的苯基或杂环取代直接与酞嗪核键合的卤原子的反应物如锡或硼酸衍生物之间的芳香亲核取代反应或偶联反应制备。
7、如权利要求6的方法，其中在有钯、三苯膦和碳酸钾水溶液存在的情况下进行式II的化合物与适宜硼酸之间的偶联反应。
8、一种药用组合物，含有治疗有效量的权利要求1的化合物并混合有药用可接受的载体。
9、如权利要求8的药用组合物，用于治疗过敏性和炎性疾病。
10、如权利要求8的药用组合物，用于治疗呼吸疾病。
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