CN1852902A - 制备4－(4－氨基苯基)－3－吗啉酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在加氢催化剂存在下，由4－(4－硝基苯基)－3－吗啉酮与氢气反应制备4－(4－氨基苯基)－3－吗啉酮的方法，其特征在于所述反应在脂肪醇中进行。

Description

制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法
本发明涉及在加氢催化剂存在下，由4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气反应制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，其特征在于所述反应在脂肪醇中进行。
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是合成5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺-一种凝血因子Xa抑制剂的中心前体，所述抑制剂可以用于预防和/或治疗各种血栓栓塞病症(有关该主题可以参见WO-A 01/47919，其公开的内容在此引入作为参考)。
根据WO-A 01/47919，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺(IV)是由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(I)、2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮(II)和5-氯噻吩-2-碳酰氯(III)为原料合成的：
Figure A20048002653700031
WO-A 02/48099中同样描述了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮作为合成活性成分的前体，但是其中根本没有有关该化合物的制备的信息。
相反，WO-A 01/47919中还描述了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(I)的制备方法。在该方法中，首先用氢化钠对吗啉-3-酮(V)进行去质子化，然后使其与4-氟硝基苯(VI)反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(VII)。在担载于活性碳上的钯上、在作为溶剂的四氢呋喃中用氢气对(VII)进行催化加氢，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(I)：
Figure A20048002653700041
但是，该方法的产率在第一步骤为理论值的17.6％，在第二步骤为理论值的37.6％，这是不能令人满意的。在第二步骤即(VII)的硝基的加氢中产生如此低的产率的一个原因无疑就在于剧烈的反应条件，具体地说就是在70℃和50巴的氢压下反应8小时。而且，高压要求相当大的装置费用。此外，所得的产物也不得不经结晶来纯化。这些不利因素在较大规模生产中更会使反应复杂化。
这就产生了本发明的目的，提供一种简化的制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(I)的方法，其特别适于相对较大量的制备过程。
已经令人惊讶地发现，4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(VII)与氢气的反应可以在加氢催化剂、优选担载于活性炭上的钯(5％)存在下，在脂肪醇、优选在具有1-4个碳原子的醇，例如甲醇、乙醇或正丁醇中进行。在乙醇中所述反应特别优选在溶液或在悬浮液中进行。通过使用乙醇作为溶剂在40-120℃、优选75-85℃下和2-10巴、优选4.5-5.5巴的氢压下可以明显地缩短反应时间。通常，仅仅经过约1小时后反应就结束。这些温和的反应条件导致以优异的产率和高纯度得到产物(I)。
在乙醇作为溶剂的情况下，对反应混合物的处理只能通过与水和乙醇混合并在40℃下从产物溶液中过滤除去催化剂来进行。通过在减压下浓缩滤出液来分离4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(I)。当使用其它溶剂时，要适当调整加工条件。
在优选的实施方案中，不从物质中分离4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(I)就可使含有产物的滤出液直接进行进一步的反应。
在本发明范围内，不同于WO-A 01/47919中的描述，4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(VII)是通过硝化4-苯基-3-吗啉酮(VIII)而制备的：
Figure A20048002653700051
在该反应中，在内部温度为5-15℃下，将4-苯基-3-吗啉酮(VIII)按份加入到7-8当量的浓硫酸中，然后在25℃下搅拌混合物约30分钟。随后，在-10-0℃下将反应混合物与0.9-1.2当量的65％的硝酸混合起来。正如硝化反应中通常发生的情况，其除了形成希望的对位异构体外还形成不希望的邻位和间位异构体。为了进行处理，在5-15℃下将水和25％的氨水溶液加入到反应混合物中直至pH达到7-7.5。
已经令人惊讶地发现，加入丙酮并将反应混合物加热至40℃后，希望的对位异构体(VII)选择性地溶解在有机相中，而且可以通过该方式以简单和有利的方式通过萃取分离出所述的对位异构体。
浓缩有机相则使产物(VII)从丙酮/水混合物中结晶出来，并可以如此进行分离。
为了制备4-苯基-3-吗啉酮(VIII)，文献中描述了各种合成方法：
根据US 3,092,630，在340℃下使1，4-二烷-2-酮与苯胺在高压釜中进行反应，得到一定但未经确定的量的(VIII)。
J.Heterocycl.Chem.2000，37，109-110页中描述了用高锰酸钾通过相转移催化氧化4-苯基吗啉制备(VIII)。但是，其中形成的其它反应产物为易燃的二氧化锰。此外，产率仅为理论值的45％，而且该反应仅能困难地在较大规模下进行。
2-氯醋酸乙酯与2-苯胺基乙醇的反应在Bull.Soc.Chim.法国1956，1210-1212页还有Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970，6，1305-1308页[CA 73：66523]中进行了描述。但是，其中的去质子化反应采用钠在甲苯或苯中进行。
根据本发明，通过氯乙酰氯与2-苯胺基乙醇反应制备4-苯基-3-吗啉酮(VIII)可以避免现有技术中描述的剧烈的反应条件，或者工艺上昂贵处理的反应条件、试剂或溶剂。
该方法甚至在工业规模下也能特别有效地使用。在该方法中，将2-苯胺基乙醇预先置入到醇的水溶液、优选乙醇的水溶液中。同时计量加入2.5-3.5当量的氯乙酰氯和4-8、优选5-7当量的碱。所用的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物溶液、优选氢氧化钠或氢氧化钾溶液、尤其是氢氧化钠水溶液。添加过程在反应溶液的内部温度为30-50℃、优选35-45℃下进行。还要对添加速率进行调节，以使反应溶液的pH值在10-13.5、优选12-12.5之间。
反应溶液冷却至0-10℃后，产物(VIII)结晶出来，通过过滤和用冷水洗涤可以以良好的产率和高纯度获得产物(VIII)。
本发明的另一主题在于提供了根据本发明制备的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
本发明的另一主题在于提供了根据本发明制备的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮用于制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺(IV)的用途。
下面通过优选实施例对本发明进行详细描述，但是其并不构成限制。除非另外说明，所有表述的量均为重量百分数。
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(I)的合成
第一步：4-苯基-3-吗啉酮(VIII)
Figure A20048002653700071
在26升容器中，在室温下将1.65kg(12.0mol)2-苯胺基乙醇溶解在1.53L乙醇中，随后在搅拌下与4.58L水混合。将溶液加热至38℃下。然后在38-43℃的内部温度下，在60-80分钟内同时加入4.07kg(3.0当量)氯乙酰氯和6.60kg 45％的氢氧化钠水溶液(6.2当量)，从而使pH保持在12-12.5。在12-12.5的pH下继续搅拌混合物10分钟，然后冷却至2℃并在此温度下再搅拌30分钟。过滤除去沉淀出来的产物并在2℃洗涤2次，每次用3.3kg的软化水。在50℃下减压干燥湿润的产物直至恒重。
产率：1700g的白色固体(理论值的80％)。
熔点：114℃。
第二步：4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(VII)
Figure A20048002653700072
在2升烧瓶中，在内部温度为10℃时，将177g(1.0mol)4-苯基-3-吗啉酮(VIII)分4份引入到728g(7.4当量)浓硫酸中。然后将混合物加热至25℃并在此温度下再搅拌30分钟。将溶液冷却至-5℃，并在1小时内与101.8g(1.05当量)65％的硝酸混合。在-5℃下搅拌混合物1小时。在10℃下将1300mL软化水计量引入到该溶液中。随后，同样在10℃下用25％的氨水溶液将pH调节为7.4。将悬浮液与2000g丙酮混合起来并加热至40℃。在此过程中，产物进入溶液，从而可以分离各相。在标准压力下从有机相中蒸馏出1500g丙酮/水混合物，在该过程中产物沉淀出来。将悬浮液冷却至10℃并再搅拌30分钟，产物被分离出来。湿润的产物用320g冷丙酮洗涤并在50℃下减压干燥。
产率：157g白色固体(理论值的70％)。
熔点：152℃。
第三步：4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(I)
将60g(0.27mol)4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(VII)悬浮在480g乙醇中，与3g担载在活性炭上的钯(5％)混合并在80℃下与5巴的氢气接触1小时。加氢结束后，将悬浮液与80g乙醇和270g水混合并加热至40℃，并且过滤除去催化剂。减压下浓缩溶液，并在50℃下将剩余固体减压干燥至恒重。
产率：48.4g白色至浅红色固体(理论值的93％)。
熔点：171℃。

Claims (12)

1、在加氢催化剂存在下，由4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气反应制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，其特征在于所述反应在脂肪醇中进行。
2、根据权利要求1的制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，其特征在于所述脂肪醇为乙醇。
3、根据权利要求1或2的制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，其特征在于含有产物的滤出液直接进行进一步反应。
4、根据权利要求1-3中任一项的制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，其特征在于4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮是通过硝化4-苯基-3-吗啉酮而制备的。
5、根据权利要求4的方法，其特征在于通过采用丙酮萃取作用对通过硝化作用制得的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮进行处理。
6、根据权利要求5的方法，其特征在于经萃取后通过结晶从丙酮/水混合物中分离4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。
7、根据权利要求4-6中任一项的方法，其特征在于4-苯基-3-吗啉酮是通过2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯反应而制备的。
8、根据权利要求7的方法，其特征在于同时计量引入氯乙酰氯和碱。
9、根据权利要求8的方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠水溶液。
10、根据权利要求9的方法，其特征在于在35-45℃的内部温度下加入氯乙酰氯和氢氧化钠溶液，同时维持反应溶液的pH为12-12.5。
11、根据权利要求1制得的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
12、根据权利要求1制得的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮用于制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺的用途。
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