CN1993109A - 释放得到改良的口服药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及释放得到改良的口服药物组合物，它包括含活性成分的核心；包围所述核心的包衣，这里所述的包衣包括：水不溶性亲水和疏水聚合物在药学上可接受的有机溶剂中的分散体，能防止活性成分在胃液中释放。

Description

释放得到改良的口服药物组合物
发明的领域
本发明涉及释放得到改良的口服药物组合物，包括含活性成分的核心；以及包围所述核心的包衣，这里所述的包衣包含：在药学可接受的有机溶剂中，不溶于水的亲水和疏水聚合物的分散体，以防止活性成分在胃液中的释放。
发明的背景
释放得到改良的药物组合物包括具有延迟的、持续的和靶向释放特性的组合物。释放作为得到改良的剂型，可以控制药物释放的时间和位置。以前有一些工艺方法，它们描述了用亲水和疏水聚合物，制备释放得到改良的药物组合物。但是，这些释放得到改良药物输送系统提供了靶向释放和/或持续释放，所以，对胃壁有腐蚀作用的药物，或会被胃酸/消化酶降解的药物，需要额外的肠溶包衣。
美国专利号4252786，涉及具有核心的控制释放药片，核心包括分散在聚乙烯基吡咯烷酮和羧基乙烯基亲水聚合物的掺合物中的活性成分，并包以相对不溶的、透水的、可破裂的薄膜，薄膜包含疏水和亲水聚合物的组合。活性成分的释放速率最初主要由薄膜控制，在膜破裂或腐蚀后，释放速率由压缩的基质(骨架)控制。活性成分通过薄膜的释放，在服药后大约1小时内开始。
这种剂型，不阻止活性成分在胃中的释放，因此，未必能用于刺激性的药物或酸性pH中降解的药物。
美国专利号4610870描述了包含核心的控制释放包衣药片，它含有活性药物和一个或多个水性胶态胶凝剂。用含有疏水聚合物和亲水聚合物的包衣组合物将核心包衣。在服用时，包衣慢慢剥离，留下核心内容物与胃液接触，然后，水合和溶胀形成凝胶状物质，起保护屏障的作用。活性物质通过核心凝胶层扩散或沥滤，慢慢释放。
在这一系统，包衣只用于防止药物最初的爆发式释放，而核心主要负责控制药物释放。而且，包衣不提供肠溶保护。
美国专利号4891223涉及在与适合的周围介质接触时，具有控制、持续释放的给药方式的组合物。该组合物包括：
●药学活性物质的核心，可溶解在所给定的周围介质中，核心中存在的量至少在治疗期间足够提供总剂量；
●包被活性物质核心的第一包衣，包括聚合物或聚合物的掺合物，所述聚合物或聚合物的掺合物，在被周围介质渗透时是可溶胀的；
●包被包有第一包衣的活性物质的核心的第二包衣，包括聚合物或聚合物的掺合物；所述聚合物或聚合物的掺合物是不溶于水的，并形成半渗透屏障，它允许周围介质扩散到包有第一包衣的活性物质的核心，还允许周围介质溶解的活性物质扩散到周围介质中。
多层包衣导致高的生产成本。而且，从这些多层包衣系统的释放，可能是易变的。
美国专利号5260069描述了脉冲的颗粒药物输送系统。小丸由含有药物和暴露于水时会膨胀的溶胀剂的核心组成。核心被可透过水的膜或包衣所封闭。膜由水溶性聚合物、水不溶性聚合物和降低渗透性的物质组成。在单位剂型释放小丸进入消化道时，水通过包衣扩散到核心中。在溶胀剂吸水时，核心膨胀，对包衣施加力直至包衣爆裂，释放药物。降低渗透性的物质降低水达到溶胀剂的速率，由此延迟释放时间。水溶性聚合物溶解，削弱包衣，使它不久爆裂。通过变化三种包衣成分的比例和/或变化一个小丸群与另一个小丸群的包衣厚度，可控制微球的释放时间。
虽然上述系统对脉冲的输送是好的，但用这样的系统，连续的药物释放是不可能的；而且，它取决于核心的溶胀能力，在药物高剂量的情况下，这可能是一个限制因素。
美国专利号5840332描述了包括核心和包衣的胃肠道药物输送系统。包衣由水不溶性载体组成，作为形成沟流的物质的，将水不溶性亲水颗粒物质嵌入其中，因此，产生的体外溶出速率比只含水不溶性的载体的包衣更快。它还揭示了通过将聚合物溶解在溶剂中，制备包衣悬浮液的方法，优选溶解在乙醇中，然后将颗粒物质加入。连续地搅拌悬浮液。
该系统不提供肠溶保护。在要求肠溶保护的情况下，需要另外的肠溶包衣。而且，它需要可溶胀的核心，在高剂量药物的情况下，这可能是个限制因素。而且，在聚合物溶液中分散颗粒物质是困难的，因为它会结块。用于包衣的悬浮液在整个包衣过程中要求激烈的搅拌，除了消耗能量之外，可能还会形成泡末。
我们的待审定的专利申请WO 01/87269涉及延长释放的制剂。它揭示被包衣的含药的核心，包衣是水性的包衣，包括水不溶性成膜聚合物的水性聚合物分散体，与高粘度可溶胀聚合物的胶体溶液的组合。上述系统的包衣不阻止药物在胃中的释放。而且，水性包衣要求高的温度，对不耐热的药物是不适合的。
鉴于上面所述，很明显，此前所述的释放得到改良的药物输送系统，不能对药物提供令人满意的肠溶性的保护。
发明的概述
所以，本发明的目的是提供释放得到改良的口服药物组合物，它包括
a)含活性成分的核心；和
b)包围所述核心的包衣，
其中所述包衣组合物包括：阴离子的水不溶性亲水聚合物和水不溶性疏水成膜聚合物在药学上可接受的有机溶剂中的分散体，它能防止活性成分在胃液中释放。
包衣可经更改而仅作为肠溶包衣起作用，或作为定时释放系统起作用，或作为定时释放系统起作用。对受控制的释放，在核心中它不要求溶胀剂的存在。
这种包衣为剂型提供肠溶的保护。本发明的剂型，在模拟胃条件的介质中不释放药物，但放置在模拟肠的条件下会溶胀。这些溶胀的部分使水进入到剂型，随后以控制的速率释放药物。
由于在胃液中无药物释放，它可容易地用于在酸性pH中降解的药物和对胃壁有伤害的药物。
本发明的核心可以是骨架片或胶囊，含药物或纯药物的小丸，或者分层包在核心材料上的药物小丸，或者含药物材料的微囊。
包衣组合物的水不溶性阴离子亲水聚合物，可选自聚丙烯酸，如：羧基乙烯基聚合物，聚羰乙烯(carbopol)和polycarbofil；树胶，如：瓜耳胶，黄原胶，黄芪胶，角叉菜胶，刺槐豆胶；藻酸盐；果胶及其金属盐。但“B F Goodrich”市售的羧基乙烯基聚合物，如：聚羰乙烯，是优选的。
水不溶性疏水的成膜聚合物可选自纤维素醚，紫胶，玉米蛋白，和蜡。但纤维素醚，如“Dow Chemical Company”市售的ETHOCEL，如标准7，10，或20号的Premium是优选的。
阴离子亲水聚合物对疏水成膜聚合物的比，可在1∶9到9∶1的范围。
根据包衣要实施的功能，包衣组合物可任选含有增塑剂。例如，如果包衣是起肠溶包衣的作用，那么不需要增塑剂。为了靶向肠的不同部分，可加入不同百分率的增塑剂，从而达到在要求的部位释放。增塑剂可选自：邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，苯甲酸苄酯，脂肪酸的丁酯和乙二醇酯，精制矿物油，油酸，硬脂酸，鲸蜡醇、硬脂醇、蓖麻油，玉米油，樟脑，以及它们的混合物。
可将颜料，着色剂，消泡剂，抗氧化剂，蜡，甘油单酯，乳化剂，表面活性剂和其他添加剂，加入到分散体中，调节粘度或改良其形成的膜的性质。
任何药学上可接受的有机溶剂，都可用于这包衣组合物，包括异丙醇，乙醇，丙酮或它们的混合物。有机溶剂也可在它们自身中混有少量的水。而异丙醇是优选的溶剂，尤其是对水分敏感的药物。
水不溶性疏水成膜聚合物与阴离子水不溶性亲水聚合物的存在，建立了一个环境，它能防止阴离子水不溶性亲水聚合物，在酸性pH的胃介质中溶胀，结果没有水到达核心。但是，当系统置于肠的介质(碱性pH)中时，阴离子水不溶性亲水聚合物，与导致溶胀的介质中存在的碱性部分发生中和反应。这存在在表面的溶胀的阴离子亲水聚合物，导致介质穿过存在于包衣中的阴离子亲水聚合物，并继续到介质达到核心。这导致一些曲折途径的形成，使介质从系统或装置的外侧移到内侧，药物从内侧移到外侧的周围介质。
包衣组合物可以改变，可通过改变阴离子水不溶性亲水聚合物对使用的水不溶性疏水成膜聚合物的比；增塑剂的量；包衣的厚度。
为了本发明的目的，通过把阴离子水不溶性亲水聚合物分散到溶剂中，制备包衣悬浮液，然后把水不溶性疏水成膜聚合物，溶解到阴离子水不溶性亲水聚合物的分散体中。这导致均匀分散体的形成，可将其间歇搅拌，以保持整个包衣过程中的均匀性。
最常使用的肠溶聚合物(eudragits)在包衣时呈现粘性，需要大量(高达聚合物重量的50％)如滑石之类的抗粘剂，这造成膜的不良机械强度。这可通过应用较高百分率的包衣克服，但由于包衣厚，造成较长的包衣加工时间，和可变的溶出曲线。这里揭示的包衣加工的组合物，不需要这些抗粘剂，而且，包衣速率较快。这造成带薄的肠溶包衣的药片，可容易和快速地得到。
本发明的包衣组合物，可以本领域熟知的方法，用于包衣固体剂型的活性成分，比如，具有足够完整性和粒径的药片，小球，颗粒，或胶囊。包以包衣的典型包衣方法是流化床和侧面通风的盘包衣工艺。在这些工艺中，包衣配方经喷嘴涂敷到剂型上。剂型用热空气流化，或在包以包衣时，用供应加热空气在旋转的盘中搅动，防止结块和使聚合物膜干燥。温度保持在30-40℃之间。因为所用的是低温，可包衣含温度敏感性药物的核心。两种方法均使均匀的膜包衣到活性成分的表面。
发明的详细说明
下列实施例阐明了本发明，但不限制本发明。
实施例1
包衣组合物：
乙基纤维素     63％
聚羰乙烯       37％
异丙醇         适量
搅拌下，把聚羰乙烯加入到异丙醇中。聚羰乙烯在异丙醇中水合，形成分散体。在这分散体中，加入乙基纤维素和蓖麻油。在乙基纤维素的异丙醇溶液中的水合聚羰乙烯分散体，用hicoater中的喷枪，在普伐他汀钠，双氯芬酸钠，阿托伐他汀钙，苯甲酸甲硝唑，吡格列酮(pioglitazone)片上形成包衣。
从这些包衣片的百分药物释放，是在0.1N HCl中研究，接着在6.8磷酸盐缓冲液中释放。药物释放特点在下面的表1-5中总结。
表-1药物从包衣的普伐他汀钠片的释放*
介质     ％药物释放w.r.t时间(小时)
    1     2     3     4      5   6   7
0.1N HCl     0.63     1.16     -     -      -   -   -
磷酸盐缓冲液(pH6.8)     -     -     10.49     -      33.32   59.09   75.62
增重6％
表-2药物从包衣的双氯芬酸钠片的释放*
介质     ％药物释放w.r.t时间(小时)
    1   2   3   4   5   6   7
0.1N HCl     0.24   0.12   -   -   -   -   -
磷酸盐缓冲液(pH6.8)     -   -   5.63   68.85   88.07   96.86   -
*增重4％
表-3药物从包衣的阿托伐他汀钙片的释放*
介质   ％药物释放w.r.t时间(小时)
  1     2     3   4   5   6   7
0.1N HCl   -     1.84     -   -   -   -   -
磷酸盐缓冲液(pH6.8)   -     -     72.59   91.59   97.59   -   -
*增重8％
表-4药物从包衣的苯甲酸甲硝唑片的释放*
介质     ％药物释放w.r.t时间(小时)
    1   2    3  4  5   6  7
0.1N HCl     -   0.38    -  -  -   -  -
磷酸盐缓冲液(pH6.8)     -   -    60.94  73.88  84.13   -  95.48
*增重8％
表-5药物从包衣的吡格列酮片的释放*
  介质     ％药物释放w.r.t时间(小时)
    1   2   3  4  5   6  7
  0.1N HCl     -   0.38   -  -  -   -  -
  磷酸盐缓冲液(pH6.8)     -   -   60.94  73.88  84.13   -  95.48
*增重6％
这些药片显示在酸性介质(0.1N HCl)中3小时无药物释放。但是，当介质变成pH6.8磷酸盐缓冲液时，完全崩解。这表明如果吡格列酮是可溶解的药物，会达到完全释放。
实施例-2和3以及它们相应的药物释放特点，显示聚合物比率对双氯芬酸钠片的影响。
实施例2
聚合物比率对双氯芬酸钠片的影响
聚羰乙烯和乙基纤维素以9∶1和1∶9的比率，分散在异丙醇中，包衣在双氯芬酸片上。这些片剂的溶出数据，在表-6中显示。
表6：双氯芬酸钠片在0.1N HCl(2小时)
然后在pH6.8磷酸盐缓冲液900ml中的溶出(75rpm)
聚羰乙烯对乙基纤维素的比率   介质     ％药物溶出w.r.t时间(小时)
    1   2 3   4     5   6   8     10     12     14
9∶1   0.1N HCl     0.23
  pH6.8磷酸盐缓冲液     --   -- 46.83   78.32
1∶9   0.1N HCl     1.31   0.31
  pH6.8磷酸盐缓冲液 1.16   2.35     7.35   11.52   32.69     53.41     73.71     86.05
实施例3
增塑剂(蓖麻油)浓度对双氯芬酸钠片释放特性的影响
将不同浓度的蓖麻油(即0，6，12，18，25％)，加入到聚羰乙烯和乙基纤维素以3.7∶6.3比率在异丙醇中的分散体，并在双氯芬酸片上包衣。这些药片的溶出数据，在表-7中显示。
表-7：双氯芬酸钠片在磷酸盐缓冲液(pH6.8，900毫升，75转/分)中的溶出
  ％的增塑剂     ％药物溶出w.r.t时间(小时)
    1     2     3
  0     6     69     93
  6     9     85     92
  12     0.3     35     85
  18     14     29     47
  25     0.3     4     10
●增重6％
实施例4
包衣组合物地双氯芬酸钠片显示的控制释放特性
聚羰乙烯和乙基纤维素以3.7∶6.3比率分散在异丙醇中，将蓖麻油25％加入其中，并在双氯芬酸片上包衣。这些药片的溶出数据，在表-8中显示。
表-8：双氯芬酸钠片在磷酸盐缓冲液(pH 6.8，900毫升，75转/分)中的溶出
    时间(小时)     ％药物溶出
    1     7.02
    2     23.59
    4     38.95
    6     53.41
    8     63.50
    10     67.50
    12     71.71
增重4％
在按照具体的实施例描述本发明的同时，在本领域范围内熟练的技术人员将会了解其可作某些改良并存在其相当物，它们应包括在本发明的范围内。

Claims (12)

1.释放得到改良的口服药物组合物，它包括：
a)含活性成分的核心；和
b)包围所述核心的包衣，
这里所述包衣组合物包括：阴离子的水不溶性亲水聚合物和水不溶性疏水性成膜聚合物在药学上可接受的有机溶剂中的分散体，它能防止药物在胃液中释放。
2.如权利要求1中所述的组合物，其特征在于：包衣还提供持续释放作用。
3.如权利要求1中所述的组合物，其特征在于：包衣还提供部位特异性的释放作用。
4.如权利要求1中所述的组合物，其特征在于：阴离子水不溶性亲水聚合物选自聚丙烯酸，树胶，藻酸盐，果胶及其金属盐。
5.如权利要求4中所述的组合物，其特征在于：聚丙烯酸选自羧乙烯基聚合物，聚羰乙烯和polycarbofil。
6.如权利要求4中所述的组合物，其特征在于：树胶选自瓜耳胶，黄原胶，黄芪胶，角叉菜胶，刺槐豆胶。
7.如权利要求1中所述的组合物，其特征在于：水不溶性疏水性成膜聚合物选自纤维素醚，紫胶，玉米蛋白，和蜡。
8.如权利要求1中所述的组合物，其特征在于：阴离子水不溶性亲水聚合物对水不溶性疏水性成膜聚合物的比率在1∶9和9∶1之间。
9.如权利要求1中所述的组合物，其特征在于：包衣组合物还包括增塑剂，颜料，着色剂，消泡剂，抗氧化剂，蜡，甘油单酯，乳化剂，表面活性剂和其他添加剂。
10.如权利要求9中所述的组合物，其特征在于：增塑剂可选自邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，苯甲酸苄酯，脂肪酸的丁酯和乙二醇酯，精制的矿物油，油酸，硬脂酸，十六烷醇，十八烷醇，蓖麻油，玉米油，樟脑，以及它们的混合物。
11.如权利要求1中所述的组合物，其特征在于：口服药物组合物是药片，小球，颗粒或胶囊。
12.如权利要求1中所述的组合物，其特征在于：核心可以是骨架片或胶囊，它们含药物或小丸，或层叠在核心材料上的药物或小丸，或含药物材料的微囊。
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