CN85106982A

CN85106982A - 二环化合物及其制备方法

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Publication number: CN85106982A
Application number: CN198585106982A
Authority: CN
Inventors: 塞德里克·赫伯特·哈萨尔; 古奥夫里·劳顿; 萨利·里德沙
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1984-08-24
Filing date: 1985-09-14
Publication date: 1987-05-20
Also published as: GB8421493D0; ES552400A0; JPS6165884A; ES8705445A1; KR870002140A; ZA856256B; GB8513541D0; GR852043B

Abstract

通式为(I)的化合物其中R¹是氢，链烷酰基或芳酰基；R²是氢或烷基；R³是氢或芳基；R⁴和R⁵各是氢或R⁴和R⁵合在一起是氧基；且Y是-CH₂-，-CH₂CH₂-或-N(R⁶)-，其中R⁶是氢、烷基或芳烷基，以及当R²是氢时，I式化合物与碱形成的可作为药物的盐，而当Y是-N(R⁶)-时，I式化合物与酸形成的可作为药物的盐，都有抗高血压作用，并且可以成药的形式作为药物。而成药则可用已知的方法制得。

Description

本发明涉及二环化合物，及其制备方法，以及含有该化合物的药物。

具体地讲，本发明涉及具有下述通式的二环化合物。

其中R¹代表氢、链烷酰基或芳酰基;R²代表氢或烷基;R³代表氢或芳基;R⁴和R⁵各代表氢或R⁴和R⁵合在一起代表氧基;Y代表-CH₂-、-CH₂CH₂-或-N（R⁶）-在这里R⁶表示氢、烷基或芳烷基。以及在R²代表氢时，通式Ⅰ化合物和碱生成可作为药物的盐。在Y代表-N（R⁶）-时，式Ⅰ化合物和酸生成可作为药物的盐。

通式Ⅰ的化合物中，至少含有一个不对称的碳原子。本发明不仅包括了这些旋光性一致的化合物，而且还包括各种非对映异构体的外消旋物和不同的非对映异构体外消旋物的混合物。在通式Ⅰ的化合物中，对具有R¹-S-C₄H₂-和R²COO-取代基的不对称碳原子的构型，最好的是（S）型。

本说明书中所用的术语“烷基”意指一个直链或支链烷基;其碳原子数为1～8，最好是1～4（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、戎基、己基等等）。术语“芳基”意指苯基，或带有一个或更多个选自卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基等等取代基的苯基。芳基的实例是苯基、4-氯苯基、对-甲苯基、4-甲氧基苯基等等。术语“芳烷基”意指被芳基取代了一个氢原子的烷基，芳烷基的实例是苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-氯苯甲基、4-甲氧基苯甲基等等。术语“链烷酰基”意指一个由链烷羧酸衍生来的链烷酰基;而该链烷羧酸含有1～8个碳原子，最好是1～4个碳原子，例如醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、新戊酸等等。术语“芳酰基”意指一个由苯甲酸，或带有一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基等等取代基的苯甲酸衍生来的芳酰基。苯甲酸如象4-氯苯甲酸、对-苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸等等。术语“烷氧基”意指一个联接着一个氧原子的烷基，烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。术语“卤素”意指氟、氯、溴、碘。

在R²代表氢时通式Ⅰ的化合物和碱生成可作为药物的盐。这些盐的实例是碱金属盐（比如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（比如钙盐和镁盐）、铵盐和与有机碱如二环己基胺等生成的盐。在Y代表-N（R⁶）-时通式Ⅰ的化合物和酸生成可作为药物的盐;而酸的实例是无机酸（如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸）和有机酸（如醋酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸等）。

本发明所提供的最好的一类化合物是，其中R¹代表氢、R²优先代表氢，对于R³，优先代表氢，Y优先代表-CH₂-。

根据上面所述，很显然，特别好的通式Ⅰ化合物是其中R¹、R²和R³各代表氢，且Y代表-CH₂-的化合物。

上面所述通式Ⅰ优先选用的化合物主要是：

八氢-9-基甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕-〔1，2〕-二氮杂

-1-羧酸和

八氢-9-基甲基-10-氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕-〔1，2〕-二氮杂

-1-羧酸

另外一些使人感兴趣的通式Ⅰ的化合物的实例是：

9-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧基-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1-羧酸，

9-乙酰硫甲基-八氢-10-氧基-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1-羧酸。

9-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1-羧酸叔丁酯和

-1-羧酸叔丁酯。

此外，还有一些使人感兴趣的通式Ⅰ的化合物的实例是：

十氢-10-甲基-6，11-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1-羧酸。

10-乙酰硫甲基-十氢-6，11-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1-羧酸叔丁酯。

9-乙酰硫甲基-8-苄基-八氢-6，10-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1-羧酸。

8-苄基-八氢-9-基甲基-6，10-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1-羧酸。

9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氢-6，10-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1-羧酸。

八氢-9-基甲基-8-甲基-6，10-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1-羧酸。

-1-羧酸叔丁酯。

-1-羧酸叔丁酯和

9-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂 -1-羧酸甲酯。

按照本发明所提供的制备方法，通式Ⅰ的化合物及它们可作为药物的盐可按下述进行制备，

a）为制备通式Ⅰ化合物;其中R⁴和R⁵合在一起代表氧基，可将下述通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物进行反应;其中通式Ⅱ中R²、R³、Y具有前面给出的含义。通式Ⅲ中R¹具有前面给出的含义。

R¹-SH Ⅲ

或

b）为制备具有通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，且Y代表-CH₂-、-CH₂CH₂-、或-N（R⁶）-;其中R⁶代表烷基或芳烷基，可用通式Ⅳ化合物和具有通式Ⅴ化合物的碱金属盐进行反应;

通式Ⅳ中R³、R⁴和R⁵具有前面给出的含义，R²⁰代表烷基，Y¹代表-CH₂-、-CH₂CH₂-或-N（R⁶⁰）-;其中R⁶⁰代表烷基或芳烷基、且Z代表剩余基团。

R¹⁰-SH Ⅴ

通式Ⅴ中R¹⁰代表链烷酰基或芳酰基。

或

C）为制备具有通式Ⅰ化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，R⁴和R⁵合在一起代表氧基，且Y代表-CH₂-或-CH₂CH₂-，可环化具有通式Ⅵ的化合物;

其中R³、R⁴和R²⁰具有前面给出的含义，且Y²代表-CH₂-或-CH₂CH₂-。

或

d）为制备具有通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，R⁴和R⁵合在一起代表氧基，且Y代表-CH₂-或-CH₂CH₂-，可环化具有通式Ⅶ的化合物;

其中R³、R¹⁰、R²⁰和Y²具有前面给出的含义。

或

e）为制备具有通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，R⁴和R⁵合在一起代表氧基，且Y代表-NH-，可环化具有通式Ⅷ的化合物;

其中R³、R¹⁰和R²⁰具有前面给出的含义。Hal代表卤素。

或

f）为制备具有通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，且R⁴和R⁵各代表氢，可还原通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，且R⁴和R⁵合在一起代表氧基。

或

g）为制备具有通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，且Y代表-N（R⁶）-;其中R⁶代表烷基或芳烷基，可把通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，且Y代表-NH-，和具有通式Ⅸ的化合物进行反应;

R⁶⁰-Z Ⅸ

其中R⁶⁰和Z具有前面给出的含义。

或

h）为制备具有通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表氢，可用碱处理具有通式Ⅰ的化合物;而其中R¹代表链烷酰基或芳酰基。

或

i）为制备通式Ⅰ化合物;其中R²代表氢，可用酸或碱处理式Ⅰ化合物;而其中R²代表烷基。

或

j）为制备具有通式Ⅰ化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，且Y代表-CH₂-，-CH₂CH₂-或-N（R⁶）-;其中R⁶代表烷基或芳烷基，恰当地对具有通式Ⅰ的;其中R¹代表氢的相应的化合物，进行链烷酰基化或芳酰基化。

或

k）如果需要的话，分离所获得的非对映异构体的外消旋物的混合物;使之成为非对映异构体的外消旋物或旋光化的非对映异构体。

和/或

l）如果需要的话，拆分得到的外消旋物，使之为旋光对映体。

以及

m）如果需要的话，用碱把所获得的具有通式Ⅰ的化合物，转变成为可作为药物的盐;而式Ⅰ中的R²代表氢，用盐把所获得的具有通式Ⅰ的化合物转变成可作为药物盐;而Ⅰ式中的Y代表-N（R⁶）-。

根据实施方法a），具有通式Ⅱ的化合物和具有通式Ⅲ的化合物的反应，可用已知的方法进行。不论是否存在惰性的有机溶剂，反应都可进行。当使用惰性有机溶剂时，它们可以是：脂族烃或芳族烃（如正乙烷、苯、甲苯等等），卤代烃（如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等），脂族醚（如二乙基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二恶烷等），酰胺（如二甲基替甲酰胺），脂族酮（如丙酮、甲乙酮等）等等。优先选用的溶剂是卤代烃，特别是二氯甲烷。反应温度不严格，可约在室温和反应混合物的回流温度之间。优先选择在室温下进行反应。

在实施方法b）中，其剩余基团用Z表示的，具有通式Ⅳ的化合物可作为原料，例如，其中Z可以是卤素原子如氯原子或溴原子，烷基磺酸基团如甲烷磺酸基或芳基磺酸基如对-甲苯磺酸基。

根据实施方法b），具有通式Ⅳ的化合物和具有通式Ⅴ化合物的碱金属盐的反应，在惰性有机溶剂中能很方便地进行。这类碱金属盐可以是钠盐或优先选用钾盐。在催化剂量的碱金属碘化物（如碘化钠、碘化钾等）存在的情况下，可利于反应的进行。合适地惰性有机溶剂是脂族酮（如丙酮、甲乙酮等），卤代烃（如二氯甲烷、三氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷等），脂族酯（如醋酸乙酯、醋酸丁酯等），酰胺类（如二甲基甲酰胺等）等等。

反应温度不严格要求，例如，反应温度在约10℃至反应混合物的回流温度之间，反应都可进行。在反应混合物的回流温度下进行反应最好。

根据实施方法c），通式Ⅵ的化合物的环化可用已知的方法进行。在优先选用的方案中，按已知的方法，用适当的卤化剂如五卤化磷（如五氯化磷等）或亚硫酰卤（如亚硫酰氯等）处理，使具有通式Ⅵ的化合物转变为相应的酰基卤（如酰基氯），随后再自发地进行环化，得到所要求的具有通式Ⅰ的化合物。

根据实施方法d），具有通式Ⅶ的化合物的环化可用已知的方法进行。在优先选用的方案中，按已知的方法，用一种适宜地卤化剂如五卤化磷（如五氯化磷等）或亚硫酰卤（如亚硫酰氯等）处理，使具有通式Ⅶ的化合物转变为相应的酰基卤（如酰基氯），随后再自发地进行环化，得到所需要的通式Ⅰ的化合物。

依据实施方法e），具有通式Ⅷ的化合物的环化在下述条件下很容易进行。例如，在有碱的情况下，如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸氢钠水溶液），并且存在惰性有机溶剂如脂族烃或芳族烃（如正己烷、苯、甲苯等等），卤代烃（如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等），酯族醚或环醚（如二乙基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二恶烷等），酰胺（如二甲替甲酰胺），脂族酮（如丙酮、甲乙酮等）等等。尽管这种环化反应优先选用约在室温下进行，但是，如果需要的话，也可在高温下进行，例如温度升到反应混合物的回流温度。

根据实施方法f），用甲硼烷还原具有通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，且R⁴和R⁵合在一起代表氧基，还原反应可方便地进行，合适的甲硼烷的络合物是甲硼烷/四氢呋喃，甲硼烷/二甲硫，甲硼烷/N，N-二乙苯胺等等。用甲硼烷进行的还原反应，适宜在低温下进行，且在惰性有机溶剂中进行。例如，在温度约0℃至20℃之间，用甲硼烷/四氢呋喃的络合物，在四氢呋喃惰性有机溶剂中进行还原反应。

根据实施方法g），具有通式Ⅰ的化合物;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，且Y代表-NH-，可和具有通式Ⅸ的化合物，用已知的方法，进行反应。反应适宜在惰性有机溶剂存在的情况下进行。如用卤化烃（如二氯甲烷、氯仿等），酰胺（如二甲替甲酰胺等），腈（如乙腈等）等等溶剂。

如果需要的话，反应可以在有机碱存在的情况下进行。例如，三烷基胺（如三乙胺、三乙基异丙胺等等）。吡啶，N，N-二甲基苯胺等，反应温度是室温或是高温，例如在反应混合物的回流温度下进行反应。

根据实施方法h），用碱处理，使具有通式Ⅰ的;其中R¹代表链烷酰基或芳酰基的化合物，转变为具有通式Ⅰ的;其中R¹代表氢的化合物。这种处理可用已知的方法进行。合适的碱是碱金属氢氧化物（如氢氧化钠和氢氧化钾），以及氢氧化铵。进行处理的温度可约是室温或是反应混合物的沸点温度。优先选用室温。

根据实施方法i），用碱进行处理，使具有通式Ⅰ的;其中R²代表烷基的化合物，转变为具有通式Ⅰ的;其中R²代表氢的化合物，这种处理可用已知的方法进行。当烷基是叔丁基时，用酸处理。合适的碱是碱金属氢氧化物（如氢氧化钠和氢氧化钾），以及氢氧化铵。处理温度可约在室温和反应混合物的沸点温度之间，优先选用在室温下进行处理。当用酸处理时，特别适宜的酸是无水三氟醋酸，在这种情况下，处理适宜在室温下进行。

根据实施方法j），具有通式Ⅰ的，其中R¹代表氢的化合物的链烷酰基化或芳酰基化，可用已知的方法进行。例如，在碱和惰性有机溶剂存在的情况下，使具有通式Ⅰ的化合物和适当的酸的反应衍生物（如酰基氯）进行反应，使之链烷酰基化。合适的碱是：有机碱如三烷基胺（如三乙基胺）、吡啶、N，N-二甲基苯胺等等，合适的惰性有机溶剂是卤代烃（如二氯甲烷，氯仿等）、酰胺（如二甲基甲酰胺等）等等。反应温度不严格，可在室温和反应混合物的回流温度之间。

根据实施方法k），把非对映异构体的混合物分离为非对映异构体的外消旋物或旋光纯的非对映异构体，可用已知的方法进行。例如，采用一种适当的溶剂体系（例如乙酸乙酯/正己烷）进行色层分离（如在硅胶上）。

根据实施方法l），把外消旋物拆分为旋光对映体，可以按已知的方法进行。例如，在这种情况，需要用合适的旋光性碱或旋光性酸处理，并分离所得到的旋光性盐（如用分级结晶的方法），并且需要用惯用的方法，从这些盐中分出旋光性一致的化合物。

根据实施方法m），用碱把具有通式Ⅰ的;其中R²代表氢的化合物转变为药物所需的盐，且用酸把具有通式Ⅰ的;其中Y代表-N（R⁶）-的化合物，转变为药物所需的盐，这可以按惯用的方法，用合适的酸或碱进行处理。

在实施方法a）中，作为原料的具有通式Ⅱ的化合物，也是本发明制备的新的物质。

可以制备具有通式Ⅱ的化合物，例如，具有通式Ⅹ的化合物

其中R³和R²⁰具有前面给出的含义，且Bz代表苄基，从此化合物中断裂出苄氧基羰基，而形成具有通式Ⅺ的化合物。

其中R³和R²⁰具有前面给出的含义，用此化合物（Ⅺ）和具有通式Ⅻ的酐反应

其中Y有前面给出的含义。

就发生环化反应而生成了具有通式ⅩⅢ的化合物

其中R³、R²⁰和Y有已给出的含义。

并且如果需要的话，可用酸或碱处理所生成的具有通式Ⅱ的;其中R²代表烷基的化合物，以得到相应的具有通式Ⅱ的;其中R²代表氢的化合物。如果需要的话，也可以酯化这种化合物，以得到相应的具有通式Ⅱ的;其中R²代表烷基的化合物。

从通式Ⅹ的化合物中，断裂出氧基羰基，可按照已知的方法进行。例如，在催化剂如贵金属催化剂（如钯吸附在碳上）存在的情况下，和在惰性溶剂（例如链烷醇如甲醇等）中，用氢进行断裂反应。

所生成的具有通式Ⅺ的化合物再和具有通式Ⅻ的酐进行反应，生成具有通式ⅩⅢ的化合物。这一反应适宜在惰性有机溶剂中，如在卤代烃或最好是脂族醚或环醚（如二恶烷）中进行，反应温度在室温与反应混合物的回流温度之间，优先选用室温。

具有通式ⅩⅢ的化合物的环化反应，可用已知的方法进行。在最佳的反应条件下，按已知的方法，用合适的卤化剂如五卤化磷（如五氯化磷等）或亚硫酰卤（如亚硫酰氯等），处理具有通式ⅩⅢ的化合物，使之变成相应的酰基卤（例如酰基氯），其自发地进行环化，以形成具有通式Ⅱ的;其中R²代表烷基的化合物。

如果需要的话，用酸或碱处理上述方法所获得的具有通式Ⅱ的;其中R²代表烷基的化合物，就可以使它转变为具有通式Ⅱ的;其中R²代表氢的化合物。可以用已知的方法进行这种处理。适合的碱是碱金属氢氧化物（如氢氧化钠和氢氧化钾）以及氢氧化铵。处理温度可约在室温和反应混合物的沸点温度之间，室温更具有优越性。

具有通式Ⅱ的;其中R²代表氢的化合物的酯化反应，可用已知的方法进行。例如，用合适地重氮烷烃如重氮甲烷进行处理。

制备上述具有通式ⅩⅢ的化合物;其中R²⁰代表叔·丁基，且Y代表-CH₂-或-CH₂CH₂-，可选择的另一个方法是，把具有上述通式Ⅺ的;其中R²⁰代表叔·丁基的化合物和2-亚甲基-戊二酸氢酯或-己二酸氢酯进行反应;而其中的酯基为碳原子数为1～3的烷基，并且用碱处理反应产物。

用已知方法，把具有通式Ⅺ的;其中R²⁰代表叔·丁基的化合物和α-亚甲基-戊二酸氢酯或-己二酸氢酯进行反应，而其中酯基为C_1～3的烷基，则前面所提到的半酯就转变为反应衍生物，如活化酯，它再和具有通式Ⅺ的化合物反应，该反应适于在惰性有机溶剂（即醚如四氢呋喃等）中，并且温度在约0℃和室温之间进行。

用碱处理反应生成物，就生成具有通式ⅩⅢ的化合物;其中R²⁰代表叔丁基，且Y代表-CH₂-或-CH₂CH₂-，可采用上面已叙述的相类似的方法，即用碱处理，使具有通式Ⅱ的;其中R²代表烷基的化合物，转变为具有通式Ⅱ的;其中R²代表氢的化合物的方法，进行这一处理。

在实施方法b）中，用作原料的具有通式Ⅳ的化合物也是本发明制得的新的物质。

可以制备具有通式Ⅳ的;其中Y代表-CH₂-或-CH₂CH₂-的化合物。例如，用具有上述通式Ⅹ的化合物和具有通式ⅪⅤ的化合物进行反应，而ⅪⅤ式中的Y²、Z和Bz具有已给出的含义，再从生成的具有通式ⅩⅤ的;其中R³、R²⁰、Y²、Z和Bz具有已给出的含义的化合物中，除去苄基和苄氧基羰基，并且对所生成的具有通式ⅩⅥ的酸进行环化;而其中R³、R²⁰、Y²和Z具有已给出的含义。

并且如果需要的话，再还原所生成的具有通式Ⅳ的化合物;其中R⁴和R⁵合在一起代表氧基，且Y¹代表-CH₂-或-CH₂CH₂-，就生成相应的，具有通式Ⅳ的;其中R⁴和R⁵各代表氢的化合物。

具有通式Ⅹ的化合物和具有通式ⅪⅤ的化合物的反应可用惯用的方法进行，例如，可在一种惰性有机溶剂中（如卤代烃比如二氯甲烷），并且在碱（如一种碱金属碳酸盐，比如碳酸钠或碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠）存在下，进行反应，而反应温度适宜是室温。

从通式ⅩⅤ的化合物中，除去苄基和苄氧基羰基，可按照通常已知的方法进行。例如，在催化剂如贵金属催化剂（即钯吸附在碳上）存在下，用氢反应，或当R²不代表叔丁基时，在冰醋酸中用溴化氢进行反应。

具有通式ⅩⅥ的酸的环化反应，可用已知的方法进行。在优先选用的方案中，按已知的方法，用一种合适的卤化剂如五卤化磷（如五氯化磷等）或亚硫酰卤（如亚硫酰氯等）进行处理，使具有通式ⅩⅥ的化合物转变为相应的酰基卤（例如酰基氯），随后自发地进行环化，就生成具有通式Ⅳ的化合物;其中R⁴和R⁵合在一起代表氧基，且Y¹代表-CH₂-或-CH₂CH₂-。

对具有通式Ⅳ的化合物;其中R⁴和R⁵合在一起代表氧基，且Y¹代表-CH₂-或-CH₂CH₂-，可用甲硼烷方便地进行还原反应，合适的甲硼烷的络合物比如甲硼烷/四氢呋喃、甲硼烷/二甲硫、甲硼烷/N，N-二乙基苯胺或相似的配合物，在惰性有机溶剂中，且在低温下，用甲硼烷进行这种还原反应是合适的。例如在四氢呋喃中，用甲硼烷/四氢呋喃，反应温度在大约0℃至20℃之间。

可制备具有通式Ⅳ的;其中Y¹代表-N（R⁶）-的化合物。例如，把上述的通式Ⅺ的化合物和卤代乙酰卤反应，就生成具有通式ⅩⅦ的化合物;

其中R³、R²⁰和Hal具有已给出的含义，用此化合物和具有通式ⅩⅧ的化合物反应;

其中Z具有已给出的含义，且X代表氨保护基，在所生成的具有通式ⅪⅩ的;其中R³、R²⁰、X、Z和Hal具有已给出的含义的化合物中，断裂掉用X表示的氨保护基。

然后环化所生成的具有通式ⅩⅩ的化合物;

其中R³、R²⁰、Z和Hal具有已给出的含义。把所生成的具有通式ⅩⅪ的化合物;

其中R³、R²⁰和Z具有已给出的含义，和具有通式Ⅸ的化合物进行反应，如果需要的话，把所生成的具有通式Ⅳ的化合物;其中R⁴和R⁵合在一起代表氧基，且Y¹代表-N（R⁶⁰），还原成相应的具有通式Ⅳ的化合物;其中R⁴和R⁵各代表氢。

把具有通式Ⅺ的化合物和卤代乙酰卤，如氯代乙酰氯、溴代乙酰溴、溴代乙酰氯等进行反应，这可按已知的方法进行。例如，在惰性有机溶剂中，如卤代烃（如二氯甲烷等），且在碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸氢钠等等）中进行反应，而反应适宜在温度约为0℃至室温下进行。

在通式ⅩⅧ的化合物中，用Ⅹ表示的氨保护基，可以是任何惯用的氨保护基。最好是，用碱如用三氟代乙酰基处理，以便除掉用Ⅹ代表的氨保护基。

具有通式ⅩⅦ的化合物和具有通式ⅩⅧ的化合物的反应，可用已知的方法进行。例如，在一种惰性有机溶剂如卤代烃（如二氯甲烷等）中，且在碱中，如在碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸氢钠等）中进行反应。温度约在0℃至室温时，便于反应进行。

断开在具有通式ⅪⅩ的化合物中，用Ⅹ表示的氨保护基，所用已知的方法决定于保护基的性质，以得到具有通式ⅩⅩ的化合物。

在下述条件下，具有通式ⅩⅩ的化合物的环化反应可很容易的进行，例如在碱中，如在含水的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸氢钠等）中，并且在惰性有机溶剂中，如在脂族烃或芳族烃（如正己烷、苯、甲苯等等），卤代烃（如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等等）、脂族醚或环醚（如二乙基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二恶烷等）、酰胺（如二甲替甲酰胺等）、酯族酮（如丙酮、甲乙酮等）或相似化合物中进行环化。尽管这一环化反应最好在室温下，但如果需要的话，它也可在高温下进行，例如可在温度升到反应混合物的回流温度下进行。

上面提到的用Ⅹ表示的氨保护基的除去，和环化反应，如果需要的话，也可按相反的次序进行。例如用碱金属氢化物如氢化钠，在惰性有机溶剂如酰胺（如二甲替甲酰胺等）中，在室温下，对具有通式ⅪⅩ的化合物进行环化，然后用已知的方法，断开用Ⅹ表示的保护基。

具有通式ⅩⅪ的化合物和具有通式Ⅸ的化合物的反应，可用已知的方法进行。反应适于在惰性有机溶剂中进行。例如卤代烃（如二氯甲烷、氯仿等）、酰胺（如二甲替甲酰胺等）、腈（如乙腈等）或相似化合物。如果需要的话，反应可在一种有机碱中进行，如三烷基胺（如三乙胺、二乙基异丙胺等）。吡啶、N，N-二乙基苯胺等。反应可在约室温或高温下进行，例如在反应混合物的回流温度下进行。

对具有通式Ⅳ的化合物;其中R⁴和R⁵合在一起代表氧基，且Y¹代表-N（R⁶⁰）-，其还原反应可用甲硼烷方便地进行。适宜的甲硼烷的络合物，如象甲硼烷/四氢呋喃、甲硼烷/二甲硫、甲硼烷/N，N-二乙苯胺或其它类似的络合物。用甲硼烷进行的这种还原反应，适宜在一种惰性有机溶剂中，并且在低温下进行，例如，在四氢呋喃中，温度在大约在0℃到20℃下，用甲硼烷/四氢呋喃进行还原反应。

按照不同于上面所述的方法，即不同于制备具有通式Ⅳ的;其中Y¹代表-N（R⁶⁰）-的化合物的方法，用于代替具有通式ⅩⅧ的化合物的，可以是一种相应的化合物;其中Z代表羟保护基（如苯氧基）。在该方法后面几个步骤中，一直保留着羟保护基直到环化反应完成为止。于是，用已知的方法将它转变为羟基。例如，当羟保护基是苯氧基时，可在贵金属催化剂如钯的存在下，用催化氢化作用，使该保护基转变为羟基。所生成的化合物对应于通式ⅩⅪ;但是用Z代表羟基，该化合物再和具有通式Ⅸ的化合物进行反应，如同上面所述，并且用已知的方法把反应产物转变为具有通式Ⅳ的化合物;其中R⁴和R⁵合在一起代表氧基，且Y¹代表-N（R⁶⁰）-;例如，与链烷磺酰卤如甲烷磺酰氯反应。最后，如果需要的话，所得到的具有通式Ⅳ的化合物可被还原，如上面所述，得到相应的;其中R⁴和R⁵各代表氢的化合物。

在实施方法c）中，用作原料的具有通式Ⅵ的化合物，也是本发明制成的一种新的物质。

可以制备具有通式Ⅵ的化合物，例如，用具有上述通式ⅩⅢ的;其中Y代表-CH₂-或-CH₂CH₂-的化合物和上述通式Ⅴ的化合物反应，就制得式Ⅵ的化合物。

具有通式ⅩⅢ的;其中Y代表-CH₂-或-CH₂CH₂-的化合物，和具有通式Ⅴ的化合物反应，可用已知的方法进行。不论是否在惰性有机溶剂中，反应都可进行。当使用惰性有机溶剂时，它们是：脂族烃或芳族烃（如正己烷、苯、甲苯等），卤代烃（如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等），脂族醚或环醚（如二乙基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二恶烷等），酰胺（如二甲替甲酰胺），脂族酮（如丙酮、甲基·乙基酮等）或其它相似化合物。优先选用的溶剂是卤代烃，特别是二氯甲烷。反应温度不严格，可在约室温和反应混合物的回流温度之间，优先选用的方案是在约室温下进行反应。

在实施方法d）中，用作原料的具有通式Ⅶ的化合物，也是本发明制成的新的物质。

可以制备具有通式Ⅶ的化合物，例如，用上述通式Ⅹ的化合物和具有通式ⅩⅫ的化合物进行反应，就可制得式ⅩⅩⅢ的化合物;

在式ⅩⅫ中，R²⁰，Y²和Bz具有前面给出的含义，再从所生成的具有通式ⅩⅩⅢ的化合物中，除去苄基和苄氧基羰基

在ⅩⅩⅢ式中，R³、R¹⁰、R²⁰、Y²和Bz具有已给出的含义。

具有通式Ⅹ的化合物和具有通式ⅩⅫ的化合物的反应可用惯用的方法进行;例如，在惰性有机溶剂中（如卤代烃比如二氯甲烷）中，并且加入碱（如碱金属碳酸盐比如碳酸钠或碱金属碳酸氢盐比如碳酸氢钠），反应适宜在室温下进行。

从具有通式ⅩⅩⅢ的化合物中，除去苄基和苄氧基羰基，可按照通常已知的方法进行;例如，在催化剂如贵金属催化剂（如钯吸附在碳上）存在下，用氢，或当R²⁰不代表叔丁基时，在冰醋酸中用溴化氢进行反应。

在实施方法e）中，作为原料的具有通式Ⅷ的化合物，也是本发明制成的一种新的物质。

可以制备具有通式Ⅷ的化合物，例如，用上述通式ⅩⅦ的化合物和具有通式ⅩⅩⅣ的化合物反应，

其中R¹⁰和Ⅹ具有已给出的含义，

然后，在生成的具有通式ⅩⅩⅤ的化合物中，断开由Ⅹ表示的保护基，

其中R³、R¹⁰、R²⁰、X和Hal具有已给出的含义。

具有通式ⅩⅦ的化合物和具有通式ⅩⅩⅣ的化合物的反应，可用已知的方法进行。例如，在惰性有机溶剂中，如卤代烃（如二氯甲烷等），并且加入碱，如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸氢钠等），反应温度适宜约从0℃至室温温度。

在通式ⅩⅩⅤ的化合物中，断开用Ⅹ表示的保护基，所用的已知方法决定于保护基的性质。

在实施方法a）、b）和g）中，作为原料的具有通式Ⅲ、Ⅴ和Ⅸ的化合物，是已知化合物。

上面所述的，在原料的制备中，所使用的具有通式Ⅹ、Ⅻ、ⅩⅣ、ⅩⅧ、ⅩⅫ和ⅩⅩⅣ的化合物，是已知化合物，或类似于已知化合物，而这种相类似的化合物可用制备已知化合物的类似方法制得。

通式Ⅰ的化合物及其上述的适用于制药的盐类，都可用作抗高血压的药剂。由于它们能抑制血管紧张肽转化酶（ACE）;而这种ACE会促使血管紧张肽Ⅰ转变为血管紧张肽Ⅱ，因此上述化合物及其药用盐类，对减轻或缓和与血管紧张肽有关的高血压症是有用的。

在玻璃试管内，上述化合物抑制血管紧张肽转化酶的活性，可用下述试验进行测定。

所采用的测定方法是以Cushman和Cheung的方法（Biochem pharmacol 20，1637-1648）为基础，并结合Hayakari等人提出的修改方法（Anal Biochem.，84，361-369）。在有或没有不同浓度的试验物存在时，在37℃温度下，把作用物（马尿酰（基）-组氨酰（基）-亮氨酸，2mM）与血管紧张肽转化酶（ACE）一起保温，放在含有氯化钠（300mM）的磷酸钾缓冲液中（PH＝8.3;100mM）24分钟，该溶液的总体积为500微升。（如果试验物是酯，则在进行上述试验以前，应先用猪肝酯酶裂解该试验物）。然后在0℃温度下，在上述溶液中，加入3毫升磷酸钾缓冲液（PH为8.3;200mM），反应就终止了，再加入已溶于1.5毫升二恶烷的2，4，6-三氯-S-三嗪（3%），并搅拌该溶液混合物直到黄色发色团完全显色为止。然后将试样进行离心分离，以便除掉任何已经生成的沉淀物。对由2，4，6-三氯-S-三嗪和游离马尿酸反应生成的黄色发色团，可用分光光度法，在382纳米波长处，进行测定。IC₅₀值被定义为：在上述条件下，能使血管紧张肽转化酶裂解马尿酰（基）-组氨酰（基）-亮氨酸减少50%时，试验物存在的浓度。

在上述试验中，用通式Ⅰ中有代表性的化合物作试验物时，其所得到的结果列表如下：

表

化合物 IC₅₀（nM）

A 4.0

B 2.6

C 19

D 50

化合物A＝八氢-9（S）-巯甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸。

化合物B＝八氢-9（S）-巯甲基-10-氧基-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂 -1（S）-羧酸。

化合物C＝十氢-10（R，S）-巯甲基-6，11-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1（S）-羧酸。

化合物D＝八氢-9-巯甲基-8-甲基-6，10-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸（非对映异构体1）。

式Ⅰ的化合物及其上述的药用盐类可以成药的形式用作药物，它们与共存的药物载体材料结合在一起，这种载体材料可以是适宜于肠通使用的（口服），或非肠道使用的有机载体材料或无机载体材料。这类载体材料的实例有水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁滑石粉、菜籽油、聚（亚烷基）二醇、凡士林等。成药可以是固体形式的（例如制成小药片、糖衣药丸、栓剂或胶囊），或可以是液体形式的（例如制成溶液、悬浮液或乳状液的药剂）。

制药必需采用标准的制药操作，例如消毒灭菌，和/或可以加入一些辅助剂，例如在制作成药时，加入防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂，加入用于改变渗透压的盐类或缓冲剂，成药中也可以含有其他的在治疗上有用的物质。

对于成年人，可以使用的式Ⅰ化合物及其上述的药用盐类的日剂量为：每公斤体重的用量大约是0.1mg到100mg，最好是约1mg到50mg。每日使用的剂量可以是一次服用量或分次服用，应该知道，上述的用量范围只是作为实例给出的，用量的范围可以上下变动，这取决于某些因素，如所使用的是某一特定的化合物或盐，给药的要求，病情严重程度，和病人的条件，这都由看护的医生来决定。

说明本发明的一些实例如下：

实例1

在20ml二氯甲烷中，加入2.0克（6.8mmol）八氢-9-亚甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂 -1（S）-羧酸叔丁酯和1.0毫升（14mmol）硫羟乙酸，并在室温下，搅拌20小时，蒸发后，用色谱分离法，在硅胶柱上，利用乙酸乙酯/正己烷作洗脱剂，分离渣油。首先得到1.3克（52%）9（S）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯，其熔点为95～96℃（来自乙醚/正己烷），是白色固体，最后得到1.16克（46%）9（R）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂 -1（S）-羧酸叔丁酯，其为白色非结晶形固体。

用作原料的八氢-9-亚甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯的制备方法如下：

将10克（0.0313mol）1-苄氧羰基-S-

嗪酸叔丁酯溶于100毫升甲醇中，在室温下，和常压下，用5%钯/碳作催化剂，进行氢化反应。然后用过滤方法除去催化剂，并把滤液蒸发至干。将得到的

嗪酸叔丁酯粗产品溶于100毫升二恶烷中，使溶液冷却到0℃，加入3.94克（0.0313mol）α-亚甲基-戊二酸酐（溶于100毫升二恶烷中）。在20℃温度下，搅拌上述混合物18小时，蒸发以除去溶剂。将残渣分配在甲基叔丁醚和饱和的碳酸氢钠溶液二相之间，用盐酸酸化水相，并用二氯甲烷提取，就得到8.34克（85%）3（S）-叔丁氧基羰基-六氢-α-亚甲基-S-氧-1-哒嗪戊酸。其熔点为96℃-99℃，是白色结晶。将5.0克（16mmol）上述酸溶于350毫升四氢呋喃中，使溶液冷却到0℃，加入3.75克（18mmol）五氯化磷，在0℃温度下，搅拌该混合物1小时，然后在20℃温度下，搅拌18小时。蒸发以除掉溶剂，然后残渣分配在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间，蒸发有机相，用色谱分离法，在硅胶柱上，用乙酸乙酯/正己烷作洗脱剂，分离残渣。得到3.7克（79%）八氢-9-亚甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯，其熔点105°-106℃（己烷），是白色固体。

实例2

把370毫克（1mmol）9（S）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯溶于5毫升四氢呋喃中，在0℃温度下，用2毫升0.5M甲硼烷/四氢呋喃处理上述溶液。在0℃温度下，搅拌该混合物1小时，再在20℃温度下，继续搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释。细心地加入15毫升稀盐酸，并在0℃温度下，搅拌上述混合物0.5小时。用碳酸钠调节混合物的PH为8，然后进行相分离，蒸发有机相，用色谱分离法，在硅胶柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脱液，分离残余物。就得到150毫克（42%）9（S）-乙酰硫甲基-八氢-10-氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯，是无色油状物。

实例3

采用在实例2中所陈述的类似方法，可以从370毫克（1mmol）9（R）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯中，制得200毫克（56%）9（R）-乙酰硫甲基-八氢-10-氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂 -1（S）-羧酸叔丁酯，是无色油状物。

实例4

溶解300毫克（0.81mmol）9（S）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯于3毫升三氟代乙酸中，在20℃温度下，将溶液放置1.5小时。蒸发以后，可得到230毫克（90%）9（S）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸，其熔点为133°-135℃（乙酸乙酯/正己烷），是白色固体。

实例5

采用在实例4中所描述的类似方法，可以从300毫克（0.81mmol）9（R）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮杂 -1（S）-羧酸叔丁酯中，制得235毫克9（R）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸，是白色的非结晶形固体。

实例6

采用在实例4中所描述的类似方法，可以从130毫克9（S）-乙酰硫甲基-八氢-10-氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯中，制得105毫克9（S）-乙酰硫甲基-八氢-10-氧-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸，是白色的泡沫胶。

实例7

采用在实例4中所描述的类似方法，可以从180毫克9（R）-乙酰硫甲基-八氢-10-氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂 -1（S）-羧酸叔丁酯中，制得150毫克9（R）-乙酰硫甲基-八氢-10-氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸，是无色胶。

实例8

将160毫克（0.51mmol）9（S）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸溶解在1.6毫升水中，而该水中含有1.6毫升浓氢氧化铵，将该混合物在20℃温度下放置1小时。然后用盐酸调节混合物的PH为1，并用二氯甲烷进行萃取。蒸发二氯甲烷萃取液，再用正己烷研制残渣，可得到116毫克八氢-9（S）-巯甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸，是非晶形固体。

实例9

用在实例8中所描述的类似方法，从210毫克9（R）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸中，可制得75毫克的八氢-9（R）-巯甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸，是非晶形固体。

实例10

用在实例8中所描述的类似方法，从110毫克9-（S）-乙酰硫甲基-八氢-10-氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸中，可制得75毫克八氢-9（S）-巯甲基-10-氧-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸，其为非晶形固体。

实例11

用在实例8中所描述的类似方法，从165毫克9（R）-乙酰硫甲基-八氢-10-氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸中，可制得100毫克的八氢-9（R）-巯甲基-10-氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂 -1（S）-羧酸，其为非晶形固体。

实例12

用在实例1中所描述的类似方法，从0.36克十氢-10-亚甲基-6，11-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮芳辛（S）-羧酸叔丁酯中，可制得0.21克的10（R，S）-乙酰硫甲基-十氢-6，11-二氧-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮芳辛-1（S）-羰酸叔丁酯，为白色固体，其熔点为105°-108℃（甲基叔丁基醚）。

用作原料的十氢-10-亚甲基-6，11-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1（S）-羧酸叔丁酯的制备方法如下：

溶解1.86克2-亚甲基己二酸乙氢酯（1-ethyl hydrogen 2-methylene-hexanedioate）于25毫升无水四氢呋喃中，并使溶液冷却到-10℃，在不断搅拌的情况下，加入1.01克三乙胺和1.37克氯甲酸异丁酯。在-10℃温度下，搅拌上述混合物15分钟，然后加入含1.86克

嗪酸叔丁酯的溶液（该化合物溶于25毫升无水四氢呋喃中）。在-10℃温度下，搅拌混合物30分钟，然后在室温下继续搅拌16小时。蒸发除掉溶剂，残余物分配在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，和用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，然后蒸发掉有机相，可得到1.99克1-〔5-（乙氧羰基）-5-己烯酰〕-六氢-3（S）-哒嗪羧酸叔丁酯，其熔点为63°-65℃（乙酸乙酯/正己烷），是白色固体。

溶解8.2克1-〔5-（乙氧基羰基）-5-己烯酰〕-六氢-3-（S）-哒嗪羧酸叔丁酯于25毫升乙醇中，并加入23.7毫升1N氢氧化钠水溶液，进行处理16小时。用30毫升水稀释上述溶液，然后蒸发溶液以使溶液的体积减少到80毫升。用乙醚洗涤该溶液，并用2N盐酸（水）溶液调节该水溶液的PH到3。再用二氯甲烷萃取上述水溶液，蒸发有机相，用色谱分离法，在硅胶柱上，以二氯甲烷/甲醇（9∶1）作洗脱液，分离残余物。可制得3.62克1-〔5-（羧基）-5-己烯酰〕-六氢-3（S）-哒嗪羧酸叔丁酯，其熔点为86°-88℃（正己烷），是白色固体。

溶解0.56克1-〔5-（羧基）-5-己烯酰〕-六氢-3-（S）-哒嗪羧酸叔丁酯于12毫升二氯甲烷中，并加入0.31克亚硫酰氯，在室温下，在慢速氮气流中，搅拌上述溶液20小时，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，然后溶液进行蒸发。再用色谱分离法，在硅胶柱上，以乙醚作洗脱液，分离残留物，就可制得0.21克十氢-10-亚甲基-6，11-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1（S）-羧酸叔丁酯，其熔点为108°-110℃（乙醚〕。

实例13

在室温下，用2毫升三氟乙酸处理0.19克10（R，S）-乙酰硫甲基-十氢-6，11-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1（S）-羧酸叔丁酯2小时。蒸发该混合物，然后将残渣溶解在甲苯中，并进行蒸发。再重复这一操作二次。在氮气中，在室温下，把残渣溶于1.5毫升浓氨水和1.5毫升水中，并进行搅拌1.5小时，使溶液冷却到0℃，用浓盐酸调节PH到1。然后溶液用氯化钠进行饱和，并用二氯甲烷萃取溶液。蒸发有机相，就得到75毫克十氢-10（R，S）-巯甲基-6，11-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1（S）-羧酸，其为白色的非晶形固体。

实例14

溶解720毫克（1.5mmol）8-苄基-八氢-9-甲磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕-三氮杂 -1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体1）于20毫升丁酮中，并加入340毫克（2mmol）硫羟乙酸钾。上述混合物回流加热8小时，然后蒸发至干。残渣分配在乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液连续地洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥有机相，然后蒸发有机相，用色谱分离法，在硅胶柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脱液，分离残余物。可制得400毫克9-乙酰硫甲基-8-苄基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体1），其熔点为156°-158℃（乙酸乙酯/正己烷），是黄色结晶。

用作原料的8-苄基-八氢-9-甲磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体1）的制备方法如下：

溶解20克（0.062mol）1-苄氧羰基-S-

嗪酸叔丁酯于400毫升乙醇中，在常压下，用2克5%钯/碳作催化剂，对上述溶液进行氢化5小时。过滤除去催化剂，并蒸发滤液。残渣溶解于50毫升氯甲烷和75毫升碳酸氢钠水溶液的混合物中，并进行搅拌，在0℃温度下，用15分钟时间，加入5.16毫升溴乙酰氯（溶于150毫升二氯甲烷中）溶液。再搅拌混合物45分钟，然后进行分层。有机相用无水硫酸钠进行干燥，并蒸发之。用色谱分离法，在硅胶柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脱液，分离残余物。可制得9.9克1-溴乙酰-六氢-3（S）-哒嗪羧酸叔丁酯，其熔点为99°-101℃（乙酸乙酯/正己烷），是白色固体。

溶解13.9克（0.048mol）N-三氟乙酰-0-苄基-D，LL-丝氨酸于150毫升二氯甲烷中，使溶液冷却到-20℃。在该温度下，在上述溶液中加入9.96克（0.048mol）五氯化磷，温度回升到室温，然后在室温下，搅拌溶液30分钟。蒸发以后，就可得到一含油渣，把它溶于150毫升二氯甲烷中。在0℃温度下，在不断搅拌的情况下，将该溶液在1小时内加入到下述混合物中，而该混合物包括9.8克1-溴乙酰基-六氢-3（S）-哒嗪羧酸叔丁酯，100毫升二氯甲烷和100毫升碳酸氢钠水溶液。在室温下，搅拌上述混合溶液17小时，并进行分层。有机相用无水硫酸钠干燥，并蒸发之。用色谱分离法，在硅胶柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脱液，分离残余物。就可制得12.5克1-溴乙酰基-2-/〔3-苄氧基-2（R，S）-三氟乙酰氨基〕丙酰基/-哒嗪-3（S）-羧酸叔丁酯，其为黄色油状物。

将上述油状物溶于650毫升无水二甲基甲酰胺中，并在溶液中加入980毫克氢化钠。在2小时后，在20℃温度下，将上述溶液倒入1.6升冰水中，然后用二氯甲烷萃取溶液，蒸发有机萃取液，用色谱分离法，在硅胶柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脱液，分离残余物。可制得二种非对映异构体的9-苄氧甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂 -1（S）-羧酸叔丁酯，其中非对映异构体1的产量为3.1克，非对映异构体2为1.05克，均为淡黄色胶。

溶解500毫克上述非对映异构体1于10毫升含有几滴醋酸的甲醇中，在常压下，该溶液用50毫克5%钯/碳作催化剂，进行氢化反应17小时。过滤除去催化剂，并蒸发滤液，可得到440毫克八氢-9-羟甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂 -1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体1），为无色胶状物。

把0.41毫升苄基溴溶解在20毫升含有1毫升二乙基异丙胺的乙腈中，随后在20℃温度下，将上面制得的无色胶与该溶液反应24小时。蒸发以后，用色谱分离法，在硅胶柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脱剂，分离残余物，就得到400毫克8-苄基-八氢-9-羟甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体1），其熔点133°-135℃（乙酸乙酯/正己烷），为白色固体。

溶解8-苄基-八氢-9-羟甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体1）于10毫升二氯甲烷中，并在20℃温度下，该溶液与0.2毫升三乙胺发生反应，然后再与0.09毫升甲基磺酰氯反应。在室温下，搅拌混合物2小时，然后用水洗涤混合物，并用无水硫酸钠进行干燥，蒸发混合物，就得到230毫克8-苄基-八氢-9-甲基磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体1），其熔点55°-57℃（乙醚/正己烷），为白色固体。

实例15

在20℃温度下，将110毫克9-乙酰硫甲基-8-苄基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体1），与0.5毫升溶于乙酸中的45%溴化氢溶液发生反应30分钟。然后在上述溶液中加入无水乙醚，并过滤掉沉淀物。就可得到60毫克非晶形的9-乙酰硫甲基-8-苄基八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸（非对映异构体）。

实例16

用在实例8中所描述的类似方法，以60毫克9-乙酰硫甲基-8-苄基-八氢-6，10-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

氢溴化物作原料，反应生成物经色谱分离后;色谱分离在硅胶柱上进行，用2%的醋酸/乙醚溶液作洗脱剂，这样就可得到20毫克8-苄基-八氢-9-甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂-1（S）-羧酸（非对映异构体1），其熔点85℃（分解了;用二乙基醚/正己烷），为白色固体。

实例17

用在实例14中所描述的类似方法，以8-甲基-八氢-9-甲磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯作原料，可得到二种非对映异构体（即非对映异构体1，和非对映异构体2）的9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯，其为胶状物。

有关用作原料的8-甲基-八氢-9-甲磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯胶状物的制备方法，可采用在例14中所描述的其中有关原料制备的类似方法。

实例18

用在实例15中所描述的类似方法，以110毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体1）为原料，可得到100毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸（非对映异构体1），其为非晶形固体。

实例19

用在例15中所描述的类似方法，以80毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯（非对映异构体2）作原料，可制得50毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕-三氮杂

-1（S）-羧酸（非对映异构体2），其为非晶形固体。

实例20

用在例8中所描述的类似方法，以50毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸（非对映异构体1）作原料，可制得10毫克八氢-9-甲基-8-甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸（非对映异构体1），其为白色冻干物。

实例21

用在例8中所描述的类似方法，以50毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并-〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸（非对映异构体2）作原料，可制得10毫克八氢-9-甲基-8-甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮杂

-1（S）-羧酸（非对映异构体2），其为白色冻干物。

实例22

用在例1中所述的类似方法，以2.02克八氢-9-亚甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂 -1（S）-羧酸甲酯作原料，就可制得1.17克9（S）-乙酰硫甲基八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮杂

-1（S）-羧酸甲酯，其熔点127°-129℃（乙醚/正己烷），为白色结晶，以及制得1.2克9（R）-乙酰硫甲基-八氢-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸甲酯，其为无色胶状物。

-1（S）-羧酸甲酯的制备方法如下：

在20℃温度下，将用例1中所述的方法制得的，10克八氢-9-亚甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸叔丁酯，与40毫升三氟乙酸一起搅拌3小时，蒸发上述混合物，将得到的油状物用乙醚进行处理就制得7.6克八氢-9-亚甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮杂 -（S）-羧酸，其熔点169°-172℃，为白色固体。

把7.6克八氢-9-亚甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1（S）-羧酸悬浮在200毫升乙酸乙酯中，在0℃温度下，在不断地搅拌的情况下，在悬浮液中加入100毫升重氮甲烷-醚溶液。30分钟以后，逐滴加入醋酸，以便破坏掉悬浮液中过量的重氮甲烷。该混合物用碳酸氢钠水溶液进行洗涤，并用硫酸钠干燥之，蒸发混合物，就可得到5.17克八氢-9-亚甲基-6，10-二氧-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂 -1（S）-羧酸甲酯，其熔点73°-75℃（正己烷），为白色固体。

含有本发明所提供的化合物的药剂，其制备方法举例说明如下：

实例A

可以用通用的方法生产含有下列成分的片剂：

成分在每一片剂中含量

化学式Ⅰ的化合物 10.0毫克

乳糖 125.0毫克

玉米淀粉 75.0毫克

滑石粉 4.0毫克

硬脂酸镁 1.0毫克

总重量 215.0毫克

实例B

可以采用通用的方法，生产含有下列成分的胶囊药丸：

成分在每一胶囊丸中含量

化学式Ⅰ的化合物 25.0毫克

乳糖 150.0毫克

玉米淀粉 20.0毫克

滑石粉 5.0毫克

胶囊药丸总重量 200.0毫克

Claims

1、一种具有下述通式I所示的化合物的制备方法其特征在于：

其中R¹代表氢，链烷酰基或芳酰基；R²代表氢或烷基；R³代表氢或芳基；R⁴和R⁵各代表氢或R⁴和R⁵合在一起代表氧基；Y代表-CH₂-,-CH₂CH₂-或-NCR⁶-；在这里R⁶表示氢，烷基或芳烷基，以及在R²代表氢时，上述化合物和碱生成可作为药物的盐和在Y代表-N(R⁶)一时，上述化合物和酸生成可作为药物的盐的制备方法，而该制备方法包括下述内容：

a)为制备通式I的，其中R⁴和R⁵一起代表氧基的化合物，把下述通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ的化合物进行反应；其中通式Ⅱ中R²R³，Y具有上述已给出的含义，通式Ⅲ中R¹具有前面已给出的含义，

或

b)为制备具有通式I的化合物；其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，且Y代表-CH₂-，-CH₂CH₂-或-N(R⁶)-，其中R⁶代表烷基或芳烷基，可把通式Ⅳ的化合物和具有通式V化合物的碱金属盐进行反应，

通式Ⅳ中R³，R⁴和R⁵具有已给出的含义，R²⁰代表烷基，Y¹代表-CH₂-，-CH₂CH₂-或-N(R⁶⁰)-；其中R⁶⁰代表烷基或芳烷基，且Z代表剩余基团，

通式V中R¹⁰代表链烷酰基或芳酰基，

或

c)为制备具有通式I的化合物；其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基、R⁴和R⁵一起代表氧基，且Y代表-CH₂-或-CH₂CH₂-，可环化具有通式Ⅵ的化合物，

其中R³，R¹⁰和R²⁰具有已给出的含义，且Y²代表-CH₂-或-CH₂CH₂-，

或

d)为制备具有通式I的化合物；其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，R⁴和R⁵一起代表氧基，且Y代表-CH₂-或-CH₂CH₂-，可环化具有通式Ⅶ的化合物；

其中R³、R¹⁰和R²⁰和Y²具有已给出的含义，

或

c)为制备具有通式I的化合物；其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，R⁴和R⁵一起代表氧基，且Y代表-NH-，可环化具有通式Ⅷ的化合物，

其中R³、R¹⁰和R²⁰具有已给出的含义，Hal代表卤素，

或

f)为制备具有通式I的化合物；其中R¹代表烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，且R⁴和R⁵各代表氢，可还原通式I化合物；其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，R²代表烷基，且R⁴和R⁵一起代表氧基，

或

g)为制备具有通式I的化合物，其中R¹代表锌烷酰基或芳酰基，且

Y代表-N-(R⁶)-；其中R⁶代表烷基或芳酰基，可用通式I的

化合物和具有通式IX的化合物反应；其在式I中，R¹代表链烷酰基或

芳酰基，且Y代表-NH-，

在IX式中，R⁶⁰和Z具有已给出的含义，

或

h)为制备具有通式I的化合物；其中R¹代表氢，可用碱处理具有通式I的；其中R¹代表链烷酰基或芳酰基的化合物，

或

i)为了制备式I的化合物，其中R²代表氢，可用酸或碱处理式I的；

而其中R²代表烷基的化合物，

或

j)为制备具有通式I的化合物；其中R¹代表链烷酰基或芳酰基，且Y代表-CH₂-、-CH₂CH₂-或-N(R⁶)-；其中R⁶代表烷基或芳烷基，恰当对具有通式I的；其中R¹代表氢的相应的化合物，进行链烷酰基化或芳酰基化，

或

k)如果需要的话，分离获得的非对映异构体的外消旋物的混合物；使之成为非对映异构体的外消旋物或旋光纯的非对映异构件，

和/或

l)如果需要，拆分得到的外消旋物，使之为旋光对映体，

和

m)如果需要，用碱把所获得的具有通式I的；其中R²代表氢的化合物，转变为可作为药物的盐，而用酸把所获得的具有通式I的；其中Y

代表-N(R⁶)-的化合物，转变为可作为药物的盐。

2、根据权项1的方法所述，其特征为R¹代表氢。

3、根据权项1或权项2的方法所述，其特征为R²代表氢。

4、根据权项1至3中任一权项的方法所述，其特征为R³代表氢。

5、根据权项1至4中任一权项的方法所述，其特征为Y代表-CH₂-。

6、根据权项1至5中任一权项的方法所述，其特征为R¹、R²和R³各代表氢，且Y代表-CH₂-。

7、根据权项1的方法所述，其特征为可制备八氢-9-巯基甲基-6，10-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1-羧酸。

8、根据权项1的方法所述，其特征为可制备八氢-9-巯基甲基-10-氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮杂

-1-羧酸。

9、根据权项1的方法所述，其特征为可制备十氢-10-巯基甲基-6，11-二氧基-6H-哒嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1-羧酸。

10、根据权项1至9中任一权项方法所述，其特征为在不对称碳原子上有R¹-S-CH₂和R²-OOC-取代基，其构型是（S）型。

11、一种作为抗高血压药物的制备方法，其特征在于该法包括了将在权项1中陈述的通式Ⅰ的化合物或当R²代表氢时，把Ⅰ式化合物与碱形成可作为药物的盐或当Y代表N（R⁶）-时，把Ⅰ式化合物与酸生成可作为药物的盐制备成植物制剂药物。

12、一种药物和在治疗上是惰性的赋形剂，其特征在于这种药物含有权项1中所述的通式Ⅰ的化合物，或含有下述的药用盐;即当R²代表氢时，Ⅰ式化合物与碱生成的药用盐，或当Y代表N（R⁶）-时，Ⅰ式化合物与酸生成的药用盐。

13、一种抗高血压的药物;其含有在权项1中所陈述的通式Ⅰ的化合物;或含有当R²代表氢时，Ⅰ式化合物与碱形成药用盐;或含有当Y代表N（R⁶）时;Ⅰ式化合物与酸形成药用盐，和一种在治疗上惰性的赋形剂。

14、通式Ⅰ的化合物

其中R¹代表氢，链烷酰基或芳酰基;R²代表氢或烷基;R³代表氢或芳基;R⁴和R⁵各代表氢或R⁴和R⁵合在一起代表氧基;且Y代表-CH₂-，-CH₂CH₂-或-N（R⁶）-;其中R⁶代表氢，烷基或芳烷基，以及当R²代表氢时，Ⅰ式化合物与碱形成药用盐，和当Y代表-N（R⁶）-时，Ⅰ式化合物与酸形成药用盐，当制备上述Ⅰ式化合物及其药用盐类时，应按照权项1中所述方法或根据其明显的化学当量关系制备。

15、根据权项14所述化合物，其特征为R¹代表氢，每当制备时，应按照权项2要求的方法或根据明显的化学当量关系制备。

16、根据权项14或15所述化合物，其特征为R²代表氢，每当制备时，应按照权项3要求的方法或根据其明显的化学当量关系制备。

17、根据权项14至16中任一权项所述的化合物，其特征为R³代表氢，每当制备时，应按照权项4要求的方法或根据其明显的化学当量关系制备。

18、根据权项14至17中任一权项所述的化合物，其特征为Y代表-CH₂-，每当制备时，应按照权项5要求的方法或根据其明显的化学当量关系制备。