CS127792A3 - Pharmaceutical composition based on dirhithromycin - Google Patents

Description

Farmaceutické sloučeniny

Oblast techniky

Vynález se týká polosyntetické farmaceutické chemie a přede-vším forem nového solvátu makrolidového antibiotika. Zejména sevynález týká acetonového, 1-propanolového, 2-propano1ového a1-butanolového solvátu makrolidového antibiotika, 9-deoxo-ll-de-oxy-9,ll-<imino[2-(2-methoxyethoxy)ethyliden]oxy}-(9S)erythromy-cinu, který je zde nadále označován jakožto dirithromycin.Vytvořeni stálých solvátů představuje farmaceuticky vhodného dirithromycinu vevynikajícího výtěžku. účinný způsob izolacevynikajíc! čistotě a za

Dosavadní stav techniky

Dirithromycin je makrolidové antibiotikum, odvozené oderythromycinu. Antibiotikum je popsáno například v přikladu 9amerického patentového spisu číslo 4 048306 (Boehringer Ingel-heim). Spektrum účinnosti tohoto antibiotika se blíži účinnostierythromycinu. Výhodou dirithromycinu je však možnost vytvářenívysoké koncentrace antibiotické účinnosti v tkáních,přičemžkoncentrace antibiotika v plasmě zůstává nízká. Až dosud bylovšak čištěni tohoto antibiotika obtížné a v některých případechneúčinné.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je převáděni dirithromycinu na acetonový,1-butanolový, 1-propanolový nebo 2-propanolový solvát.

Nyní se totiž zjistilo, že dirithromycin existuje ve dvouformách, které jsou rozlišitelné rentgenovou práškovou difrakto-metrií. Tyto dvě formy se označuji jakožto forma I a forma II.Forma I má v podstatě následující rentgenový práškový difrakčniobrazec, přičemž "d" znamená interplanárni vzdálenost a I/Io re-lativní intenzitu. 2 dnm1, 128O, 981O, 8350,7670,712O, 6940,666O, 639O, 597O, 565O, 542O, 5180,498O, 4830,4640,4430,4260,4140,406O, 3860,3760,362O, 350O, 3430,335O, 3040,295O, 288O, 284O, 271O, 266O, 258 I/Io1,00O, 350,760,230,020,02O, 100,09O, 210,690,67O, 230,080,310,070,40O, 170,05O, 15O, 15O, 17O, 100,080,030,070,070,020,020,020,030,020,03

Na rozdíl od toho vykazuje forma II dirithromycinu v podsta-tě následující obrazec při rentgenové práškové difrakci, přičemž"d" znamenmá opět interplanárni vzálenost a I/Io relativní intenzitu d/nm/ I/Io 1,417 0,02 1,043 0, 11 0, 965 1,00 0, 886 0, 84 0, 818 0, 54 0, 707 0,33 0,699 0, 10 0, 684 0, 21 0,659 0,03 0,624 0,05 0,607 0,29 0, 597 0, 19 0, 577 0,06 0, 554 0,36 0,550 0,47 0, 545 0, 26 0,513 0,22 0,511 0,29 0,484 0,29 0,475 0,47 0,472 0,42 0,450 0,62 0,444 0,31 0,424 0,20 ' ' 0, 420 0,05 0,411 0, 17 0,409 0, 18 0, 392 0, 14 0,387 0,12 0, 383 0, 12 0, 373 0,06 0,355 0,08 0, 349 0,15 4 d/nm I/Io 0,346 0,07 0, 342 0, 11 0, 333 0,05 0, 317 0,04 0, 311 0,02 0, 296 0,04 0,283 0,02 0, 274 0,04 0,257 0,03

Krystalická forma I se může izolovat prostřednictvímacetonitrilového solvátu dirithromycinu a vystavením solvátu navzduchu nebo vakuovým vysušením. Způsob přípravy formy Idirithromycinu je popsán v americkém patentovém spise číslo4 048306 (Boehringer Ingelheim). Nedostatkem formy I je jejímetastabi1ita. S překvapením je však forma II stálá při teplotěokolí. Je proto žádoucí izolovat čistou krystalickou formu IIdirithromycinu k dosažení rovnoměrného produktu. Při způsobupodle vynálezu se izoluje forma II dirithromycinu ve značnězlepšené kvalitě účinným a ekologicky vhodným způsobem.

Jak známo, má vytvářeni solvátu vysoce individuální vliv. Jeznámo, že dirithromycin krystaluje jakožto solvatovaný krystalz acetonitrilu. Je však také známo, že acetonitrilový solvátdirithromycinu je značně nestálý, jak například uvádí P. Lugar aR. Maier, Molecular Structure of 9-deoxy-ll-deoxy-9,11-imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)oxy)-(9S)-erythromycin, 9 Journal ofCrystal and Molecular Structure 329, 1979.

Jak shora uvedeno, je podstatou vynálezu příprava acetonové,1-butano1ové, 1-propano1ové a 2-propanolové solvátové formy di-rithromycinu. Vynález se týká způsobu izolace čištěné formy IIdirithromycinu, při kterém se suspenduje jeden ze solvátů podlevynálezu v rozpouštědle obsahujícím přibližně 40 až přibližně100 % vody za mícháni, čímž se vytváří pevný, farmaceuticky čistýdirithromycin. Tato vyčištěná forma II dirithromycinu je v pods-tatě prostá formy I dirithromycinu.

Vynález se také týká způsobu izolace formy II dirithromyci- 5 nu, při kterém se suspenduje forma I dirithromycinu v rozpouštěd-le, obsahujícím přibližně 80 až přibližně 100 % vody, přičemž jeteplota rozpouštědla přibližně 40 až přibližně 80 °C za míchání,čímž se vytváří pevný, farmaceuticky čistý dirithromycin. Vynálezse rovněž týká způsobu získání formy II dirithromycinu, při kte-rém se rozpouští meziprodukt dirithromyci- nu jakožto solvát neboforma I v ethylacetátu, přičemž je teplota ethylacetátu přibližněodpovídající teplotě místnosti nebo až přibližně 80 °C, čímž sezíská forma II dirithromycinu. Vynález se také týká čištěné formyII dirithromycinu. Všechny shora uvedené rentgenové práškové difrakční obrazcese získají za použiti práškového difraktometru Nicolet 12V, vyba-veného grafitovým monochrommetrem s radiaci mědi 1= I,5418/0,Inm. Je samozřejmé, že se hodnoty intenzity mohou měnitv závislosti na přípravě vzorku a na obměnách přístroje.

Vynález se tedy týká účinného způsobu přípravy formy IIdirithromycinu. Forma II dirithromycinu se může připravovat přesacetonový, 1-butanolový, 1-propanolový nebo 2-propanolový solvátdirithromycinu nebo z formy I. Solváty dirithromycinu, které jsounovými sloučeninami, usnadňuji izolaci farmaceuticky vhodnéhodirithromycinu odstraněním nečistot, jak dokládá HPLCchromatogram.

Solváty se mohou připravovat rozpouštěním dirithromycinuv rozpouštědle, obsahujícím přibližně O až přibližně 80 % vody apřibližně 20 až 100 % nevodného rozpouštědla. Nevodné rozpouštědlo odpovídá žádanému dirithromycinovému solvátovémuproduktu. Proto, je-li žádoucí acetonát, bude rozpouštědlová směsobsahovat vodu a aceton. Teplota směsi má odpovídat teplotěmístnosti až 90 ’C. Směs se míchá po dobu 20 minut nebo po delšídobu. Potřebná reakčni doba se mění s teplotou reakční směsi,s tlakem a s žádaným dosaženým stupněm zreagováni. Postup reakcese může sledovat práškovou difrakční technikou rentgenových paprs-ků. Jakožto výhodné reakční podmínky se uvádějí reakční teplotapřibližně 50 °C až přibližně 92 'C při reakční době 30 minut nebodelší. Pevná solvátová forma dirithromycinu se může překrystalo-vat z roztoku o sobě známými způsoby, včetně ochlazeni nebo 6 rychlého ochlazeni, očkováni krystalem, odpařeni části roztokunebo přidáni vody nebo organického rozpouštědla, jako jenapřiklad hexan, k podpoře krystalizace. Pevná látka se můžeizolovat o sobě známými způsoby včetně filtrace a odstředěni.Izolovaná pevná látka se může promýt rozpouštědlem ke zlepšeničistoty. Solvát se může vysušit nebo se může použivat ve forměmokrého koláče pro následujici reakci nebo pro izolačni postupy.

Nebo se solvát může vytvářet v průběhu vytvářenidirithromycinu.Při tomto způsobu se rozpoušti 2-(2-methoxyethoxy)acetaldenyd nebo jeho ekvivalent ve formě hydrátu nebo hemiace-talu v acetonu, v 1-butanolu, v 1-propanolu nebo v 2-propanoluRozpouštědlo se voli se zřetelem na formu žádaného solvátu. 1D0 reakčni směsi se za micháni přidá 9(S)-erythromycylamin. Výhodnákoncentrace erythromycylaminu je přibližně 0,2 až přibližně 0,7mol. Koncentrace acetaldehydu a erythromycylaminu může kolisatv širokých mezich. Reakce však nejúčinněji probihá při molárnimpoměru většim než 1,1 mol aldehydu na 1 mol erythromycylaminu.Reakčni směs se michá po dobu přibližně 30 minut až přibližně20 hodin.Reakčni doba závisi na žádaném stupni reakce a reakce semůže nechat probihat po delši dobu. Krystalizace solvátu se můžedokončit o sobě známými způsoby, přičemž se jakožto neomezujicivýčet uvádi chlazeni, očkování krystalem a odpařeni rozpouštědla.Procentový výtěžek se může podpořit tak, že se krystalizace necháprobíhat přes noc a za mícháni v ledové lázni. Pevný produkt semůže izolovat o sobě známým způsobem. Izolovaná pevná látka semůže promýt chlazeným rozpouštědlem ke zlepšení čistoty produktu.Pevný produkt se může usušit nebo se ho může použivat ve forměmokrého koláče, jak shora uvedeno.

Acetonová, 1-butanolová, 1-propanolová a 2-propanolová sol-vátová forma dirithromycinu se může používat k izolaci dirithro-mycinu formy II. Solvát, volený ze souboru čtyř shora uvedenýchsolvátů, se suspenduje v rozpouštědle obsahujícím přibližně 80 ažpřibližně 100 % vody a přibližně O až přibližně 20 $ nevodnéhorozpouštědla. Nevodné rozpouštědlo odpovídá solvátové formě žáda-ného produktu a má tedy být voleno ze souboru zahrnujícího ace-ton, 1-butanol, 1-propanol a 2-propanol.Nejvýhodnější je směs,ob- 7 sáhující přibližně 95 až přibližně 100 % vody. Suspenze se míchápři teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti až při tep-lotě 80 °C po dobu přibližně 2,5 hodin nebo po delší dobu. Tep-lota se může měnit se zřetelem na použitý tlak a na žádanou reak-čni rychlost. Dokonalé proběhnuti reakce se může monitorovatrentgenovou práškovou difraktometrickou technikou a diferenciál-ní tpelenou analýzou. Pevná forma II dirithromycinu se může izo-lovat o sobě známými způsoby včetně vakuové filtrace, jednoduchéfiltrace nebo odstředěni. Pevný produkt se může promýt vodou neboroztokem jednoho ze čtyř uvedených rozpouštědel s vodou a pakse může usušit.

Nebo se forma II dirythromycinu může připravovat z formy Idirithromycinu. Forma I dirithromycinu se suspenduje a zahřívá aforma II se izoluje stejně jako při způsobu využívajícímsolvátové formy dirithromycinu. Výhodná je teplota přibližně 40až přibližně 80 °C. Pevným produktem při způsobu je stálá formaII dirithromycinu, která se může sušit ve vakuové pícce nebo ji-nými o sobě známými způsoby.

Nebo se forma II může připravovat z nesolvatovanéhodirithromycinu, z dirithromycinového solvátu nebo z formy I di-rithromycinu rozpouštěním v ethylacetátu nebo v toluenu. Výhodnákoncentrace dirithromycinu je přibližně 0,10 až přibližně 0,28mol. Koncentrace se může měnit v závislosti na teplotě, tlaku,době a míře míchání. Krystalizace formy II erithromycinu se můžepřivést do konce o sobě známými způsoby, včetně odpařenirozpouštědla, očkování, chlazení a přidáni antirozpouštědla,jako je například n-hexan nebo n-oktan. Pevný produkt se můžeizolovat o sobě známým způsobem. Izolovaný pevný produkt se můžepromýt antirozpouštědlem ke zlepšeni čistoty.

Jakožto účinný způsob sušeni se uvádí sušeni ve vakuovépícce nebo jednoduché sušení ve vauovém exikátoru. Solváty jsoustálé při teplotě okolí a snášejí sušeni ve vakuu. Jestliže sepoužije vakuové pícky, musí být záruka, že se nerozruši solvát.Jakožto výhodné podmínky sušení acetonového solvátu se uvádějíteplota přibližně 40 až přibližně 50 “C při sušeni ve vakuovépícce a přibližně 30 až přibližně 40 °C ve vakuové pícce pro 8 isopropanolový solvát. Jakožto výhodné podmínky sušení formy IIdirithromycinu se uvádí vakuová pícka a teplota přibližně 45 ažpřibližně 55 °C.

Pro přípravu solvátu není koncentrace dirithromycinurozhodujícího významu podobně jako pro přípravu fomry IIdirithromycinu. Jakožto výhodná koncentrace dirithromycinu připřípravě solvátu se uvádí přibližně 0,1 až 0,2 mol. Výhodnákoncentrace solvátu pro izolaci formy II dirithromycinu jepřibližně molárně 0,1 až 0,2.

Solváty podle vynálezu jsou skutečnými solváty s pevným slo-složením přibližně jedna molekula rozpouštědla na jednu molekuludirithromycinu. Solváty podle vynálezu jsou obzvláště vhodné,jelikož jsou stálé za podmínek okolí. Jsou velmi užitečné pročištěni dirithromycinu a jakožto meziprodukty pro následnéreakce. Následující příklady praktického provedení vynález tlále ob-jasňuji a nijak ho neomezuji. Uváděné hodnoty potence v následu-jích příkladech znamenají čistotu produktu se zřetelem na bezvodýstandard. V důsledku obsahu 5 až 10 % rozpouštědla,jsou uvedenéhodnoty potence nižší než skutečná potence, jestliže se vzoreksrovnává se standardem s podobným obsahem rozpouštědla. Hodnotypro příslušné sloučeniny jako celek (TRS) se stanovuji analýzouHPLC za použití UV detekce při 205 nm. V následující tabulce jsou sumarizovány i3C NMR hodnoty prodirithromycin (forma I) a pro čtyři solváty. Spektra NMR dirith-romycinových solvátů se zaznamenávají při 75,4 MHz přikoncentraci 100 mg/ml deuterovaného chloroformu. Posuny jsou vevztahu ke chloroformu-d při 77,00 ppm. Spetrum dirithromycinu sezaznamenává při 75,4 MHz při koncentraci 50 mg/ml v deuterovanémchloroformu s 1 % tetramethylsilanu. Chemické posuny se vztahujíke chloroformu-d při 77,00 ppm. Číslo struktury je ve vztahuk tabulce spekter NMR. - 9 -

Tabulks I

Označení Dirithromvcin Propanol Isopropanol n-butanol Aceton 1 176,99 176,95 176,95 176,95 176,.94 * 2 44,39 44,39 44,40 44,40 44,40 3 76,88 76,81 76,82 76,81 76,81 · 4 44,58 44,51 44,52 44,51 44,52 5 79,17 79,07 79,08 79,07 79,08 6 74,53 74,51 74,51 74,52 74,49 7 39,28 39,19 39,20 39,19 39,21 8 29,39 29,33 29,34 29,33 29,34 9 66,03 65,95 65,96 65,96 65,96 10 27,57 27,51 27,52 27,51 27,51 11 72,75 72,74 72,74 72,76 72,71 12 74,37 74,31 74,32 74,32 74,31 13 76,44 76,37 76.37 t 76.37 / 76,37 14 21,41 21,34 21,34 21,34 21,35 15 11,23 1 lz17 11,18 11,17 11,18 16 82,81 71,99 82,54 82,66 82,63 82,73 17 71,90 71,91 71,90 71,93 18 72,90 72,84 72,85 72,85 72,84 19 71,07 70,95 70,96 70,94 70,99 20 49,21 49,15 49,16 49,16 49,15 21 12,91 12,85 12,86 12,85 12,86 22 9,01 8,95 24,67 8,96 8,95 8,96 23 24,75 24,68 24,67 24,69 24 20,77 20.74 1 20,74 20,74 20,73 25 14,15 14,09 14,10 14,10 14,10 26 14^85 14,83 14,83 14,84 14,81 - 10

Gtnačení Dirithromvcin Propanol Isopropanol n-butanol Aggtaa 1' 101,00 100,93 100,94 100,94 100,93 2' 71,09 71,04 71,04 71,05 71,03 3' 65,01 64,91 64,93 64,91 64,94 4' 28,92 28,90 28,89 28,91 28,87 5' 69,43 69,36 69,37 69,37 69.37 ✓ 6' 21,09 21,03 21,03 21,03 21,03 N(CH3)2 40,40 40,34 40,35 40,34 40,34 1" 94,35 94,30 94,31 94,31 94,30 2" 34,46 34,39 , 34,40 34,40 34,40 3" 72,72 72,68 72.68 72,68 72,68 4" 78,47 78,41 78,42 78,41 78,42 5" 65,77 65,72 65,73 65,73 65,72 6" 18,39 18,33 18,34 18.33 1 18,34 7" 21,86 21,83 21,83 21,83 21,83 8" 58,99 58,93 58,93 58,93 58,94 solvat 1 10.8 25,27 13,78 30,78 solvát 2 25,8 64,16 18,85 206,62 solvat 3 64,43 34,80 / solvat 4 62^48 18 17 CH3OCH2ChtOCH219

5

CH 11 Příklady provedeni vynálezu Příklad 1

Acetonový solvát dirithromycinu

Rozpustí se 4,9 g 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehydu v 60 ml acetonu o čistotě pro reakci. Do reakčni směsi se za mícháni při-dá 20,0 g (9S)-erythomycylaminu A. Směs se míchá po dobu dvou ho-din v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Směs se naočkujedirithromycinovými krystaly a míchá se přes noc při teplotě míst-nosti .

Reakčni směs se míchá po dobu jedné hodiny v ledové lázni.Pevná látka se izoluje odfiltrováním a promyje se 20,0 mlstudeného acetonu. Mokrý koláč pevné látky se znova suspenduje ve40 ml acetonu. Tato suspenzni směs se pak míchá při teplotěpřibližně O až přibližně 5°C po dobu jedné hodiny. Pevná látka seoddělí filtraci a promyje se 20,0 ml studeného acetonu. Pevnálátka se vysuší ve vakuové pícce při teplotě 50 °C přes noc.Produkt se identifikuje jakožto acetonový solvát dirithromycinurentgenovou práškovou difraktometrií a NMR spektroskopii. Celkovývýtěžek žádaného produktu je 17,68 g (77,8 % teorie).

Potence: 91,6% TRS: 2,9 % (sníženo z 12,2 % po resuspendování) Příklad 2 obsahující zahříváním

Acetonový solvát dirithromycinu

Vnese se 10,0 g vzorku dirithromycinu do 30 ml směsi90 % acetonu a 10 % vody. Reakčni směs se udržujena teplotě zpětného toku a přidá se dalších 10 ml rozpouštědla k rozpuštěni zbylých pevných podílů. Čirý, bezbarvýroztok se míchá za přidání 68 ml vody o teplotě 58 až 60 "C.Reakčni směs se míchá po dobu půl hodiny při teplotě přibližně 58°C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti (v průběhupřibližně dvou hodin). Ochlazená směs se vnese do ledové lázněa míchá se po dobu dvou hodin. Pevná látka se oddělí filtraci 12 a promyje se 20 ml vychlazené směsi 67 % vody a 33 % acetonu.

Izolovaná pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 40°C přes noc.Produkt se identifikuje jakožto acetonový solvát dirithoromycinurentgenovou práškovou refraktometrii. Celkový výtěžek je 87,1 %teorie.

Potence: 87,3 % TRS: 1,92% (snižno z 4,51 % původního dirithromycinu) Přiklad 3

Acetonový solvát dirithromycinu

Vnese se 10,0 g dirithromycinu do 55 ml rozpouštědlové směsi, obsahující 90 % acetonu a 10 % vody. Reakčni směs se zahřívá a oddestiluje se 23 ml rozpouštědla. Čirý, bezbarvýroztok se míchá při teplotě 58 až 60 °C po dobu půl hodiny. Přidáse 52 ml vody po malých částech v průběhu 30 minutovéhozahříváni za míchání. Reakčni směs se nechá ochladit na teplotumístnosti. Ochlazená směs se vnese do ledové lázně a míchá se podobu 0,75 hodin. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se 20ml chlazené směsi 67 % vody a 33 % acetonu. Oddělená pevná látkase suší ve vakuu při teplotě 40 ’C přes noc. Produkt seidentifikuje jakožto acetonový solvát diritrhomycinu rentgenovoupráškovou difraktometrii. Celkový výtěžek je 92,6 % teorie.Potence: 89,0% TRS: 1,93 % (sníženo ze 4,51 % výchozího dirithromycinu) Přiklad 4

Acetonový solvát dirithromycinu

Vnese se 9 g formy I dirithromycinu do 27 ml acetonu.

Reakčni směs se zahříváním udržuje na teplotě 50 ’C a míchá se podobu 2,5 hodin. Reakčni směs se nechá ochladit na teplotu 5 ’Ca směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě 5 ’C. Pevná látka seoddělí filtrací a promyje se 20 ml acetonu o teplotě 5 °C. Vzorekse suší ve vakuové pícce při teplotě 50 "C. Produkt se identifi-kuje jakožto acetonový solvát dirithromycinu rentgenovou práško- 13 vou difraktometrií. Výtěžek je 77 % teorie. Příklad 5 rozpouštědlové směsiRoztok se zahřívánímtak dlouho, až objem 1-Propanolový solvát dirithromycinu

Vnese se 5 g dirithromycinu do obsahující 5 ml vody a 23 ml 1-propanoluudržuje na teplotě varu a nechá se vařit směsi se sníží na 10 ml. Dirithromycinové očkovací krystaly sevnesou do směsi za mícháni. Reakční 'směs se nechá ochladit nateplotu místnosti a přidá se do ní 20 ml vody za mícháni. Pev-ná látka se izouje filtrací a promyje se třikrát vždy 50 ml vody.Vzorek se suší ve vakuovém exikátoru. Produkt se identifikujejakožto 1-propanolový solvát rentgenovou práškovou difraktomet-rii a NMR spektroskopii. Příklad 6 1-Propanolový solvát dirithromycinu

Rozpustí se 10,0 g dirithromycinu ve směsném rozpouštědle obsahujícím 18 ml 1-propanolu a 12 ml vody. Rozpouštědlo sezahříváním udržuje na teplotě přibližně 50 ’C až do rozpuštěnizbylých pevných podílů. Roztok se míchá při teplotě přibližně 50’C po dobu půl hodiny.Pomalu se přidá dalších 30 ml vody v průbě-hu 30 minutového zahřívání a míchání. Reakční směs se necháochladit na teplotu místnosti. Ochlazená směs se vnese do ledovélázně a míchá se po dobu jedné hodiny. Pevná látka se oddělífiltrací a promyje se 20 ml ochlazenéu směsi 67 % vody a 33 %1-propanolu. Oddělená pevná látka se vysuší ve vakuu při teplotě35 "C přes noc. Pevná látka se identifikuje jakožto propanolovýsolvát dirithromycinu XH NMR spektroskopii. Celkový výtěžek je77,6 % teorie.

Potence: 89,9 % 14 Přiklad 7 2-Propanolový solvát dirithromycinu

Vnese se 5 g dirithromycinu do rozpouátědlové směsi obsahující 5 ml vody a 23 ml 2-propanolu. Roztok se udržujezahříváním na teplotě 55 °C k rozpuštěni pevných podílů. Reakčnisměs se zahřeje na teplotu 83 °C a nechá se vařit až do sníženiobjemu reakčni směsi na 10 ml. Přidají se dirithromycinovéočkovací krystalky do směsi za míchání. Reakčni směs se necháochladit na teplotu místnosti a přidá se 3 ml vody za míchání.Pevná látka se odděl! filtraci a promyje se třikrát vždy 50 mlvody. Produkt se usuái a identifikuje se jakožto 2-propanolovýsolvát rentgenovou práškovou difraktometrii a NMR spektroskopii. Přiklad 8 1-Butanolový solvát dirithromycinu

Vnese se 5 g dirithromycinu do rozpouštědlové směsi obsahující 5 ml vody a 40 ml 1-butanolu. Roztok se zahřívánímudržuje na teplotě , varu a nechá se vařit až do zkoncentrovánireakčni směsi na 15 ml. Reakčni směs se ochladl na teplotumístnosti za mícháni. Přidají se dirithromycinové očkovacíkrystalky do míchané směsi. Reakčni směs se míchá po dobu 10 mi-nut a přidá se 40 ml hexanu do reakčni směsi k vysráženi solvátu.Směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Pevná látkase oddělí filtrací a promyje se třikrát vždy 50 ml deionizovanévody. Produkt se vysuší ve vakuovém exikátoru. Produkt seidentifikuje jakožto 1-butanolový solvát rentgenovou práškovoudifrakci a NMR spektroskopií. Příklad 9

Izolace dirithromycinu formy II z acetonátu

Vnese se 20 g nesolvatovaného dirithromycinu do rozpouátědlové směsi obsahujíc! 81 ml acetonu a 9 ml vody. Roztok se zahřeje na teplotu přibližně 60 ’C a udržuje se na této 15 teplotě tak dlouho, až objem reakční směsi se sníží na 35 ml.Přidá se dalších 100 ml vody pomalu v průběhu jedné hodiny. Směsse nechá ochladit na teplotu místnosti. Ochlazená směs se vložído ledové lázně a míchá se po dobu jedné hodiny. Pevný produkt seoddělí filtrací, promyje se 25 ml chlazeného rozpouštědlaobsahujícího 67 % vody a 33 % acetonu. Pevný produkt se promyje40 ml vody o teplotě místnosti. Mokrý koláč acetonového solvátudirithromycinu se ponechá za podmínek okolí přes noc. Přidá se 180 ml vody k mokrému koláči acetonového solvátu.Směs se zahřeje na teplotu 70 °C a míchá se při této teplotě 70"C po dobu čtyř hodin za promýváni dusíkem. Pevná látka se pakbezprostředně oddělí filtrací a promyje se 30 ml vody, ohřáté nateplotu 70 ’C. Izolovaný pevný produkt se suší ve vakuu při tep-lotě 40 °C přes noc. Pevný produkt se identifikuje jako forma IIdirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Celkový vý-těžek je 90,8 % teorie.

Potence: 96,05 % TRS: 3,04 /sníženo ze 4,53 % v nesolvatovaném dirithromycinu) Přiklad 10

Izolace formy II dirithromycinu

Vnese se 10,0 g acetonového solvátu dirithromycinu za míchání do 100 ml vody za promýváni dusíkem. Teplota reakčnísměsi se zvýší na 74 °C a míchá se při teplotě 72 až 75 ’C podobu čtyř hodin. Teplá směs se filtruje za vakua a promyje sepřibližně 35 ml vody o teplotě 60 ’C. Pevný produkt se suší vevakuu při teplotě 50 ’C přes noc. Pevný produkt se identifikujejakožto forma II dirithromycinu rentgenovou práškovoudifraktomertrií. Celkový výtěžek je 8,74 g (87,4 % teorie).Potence: 90,7 % aceton: méně než 0,03 %

Způsob podle příkladu 8 se opakuje s následujícími výsledky:

Celkový výtěžek: 8,77 g (87,7 % teorie)

Potence: 93,2 %

Aceton: méně než 0,03 % 16 Příklad 11

Izolace formy II dirithromycinu

Vnese se 15 g formy I dirithromycinu do 150 ml vody. Reakčni směs se zahřeje na teplotu 74 ’C a míchá se po dobu čtyř hodinpři této teplotě. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje sedvakrát vždy 40 ml vody o teplotě 70 ’C. Produkt se suší vevakuové pícce při teplotě 25 ’C po dobu přibližně 68 hodin.Produkt se identifikuje jakožto forma II dirithromycinurentgenovou práškovou difraktometrii. Výtěžek je 97,5 % teorie.Potence: 96,0% TRS: 3,8 % Příklad 12

Izolace formy II dirithromycinu

Vnese se 5 g formy I dirithromycinu do 25 ml ethylacetátu.

Roztok se zahřeje na teplotu 76 °C a nechá se vařit tak dlouho,až je objem reakčni směsi přibližně 15 ml. Reakčni směs se necháochladit na teplotu místnosti a přidá se 20 ml vody za mícháni.Pevný produkt se oddělí filtrací a promyje se třikrát vždy 25 mlvody. Vzorek se promyje jednou heptanem. Produkt se identifikujejakožto forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difrakto-metrií. Přiklad 13

Izolace formy II dirithromycinu

Vnese se 3,01 g formy I dirithromycinu do 15 ml acetátu.

Reakčni směs se zahřeje na teplotu 76 °C a směs se nechá vařittak dlouho, až je objem reakčni směsi přibližně 10 ml. Přidá se20 ml n-oktanu. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Pev-ná látka se oddělí filtrací. Produkt se vysuší při teplotě míst-nosti. Produkt se identifikuje jakožto forma II dirithromycinurentgenovou práškovou difraktometrií. Celkový výtěžek je 95 % 17 teorie-

Průmyslová využitelnost

Acetonový, 1-butane 1ový, 1-propano1ový a 2-propano1ový sol-vát dirithromycinu jakožto výhodný produkt pro získání formy II dirithromycinu zlepšené kvality ůdinným a ekologicky vhodnýmzpůsobem. JUDr,

Claims (6)

1. - 18 - PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Acetonový, 1-butanolový, 1-propanolový a 2-propanolový solvátdirithromycinu.
2. 2. Krystalický acetonový, 1-butanolový, 1-propano1ový a 2-pro-panolový solvát dirithromycinu.
3. 3. Acetonový solvát dirithromycinu podle nároku 1 a 2. 4. 1-Butanolový solvát dirithromycinu podle nároku 1 a 2.
4. 5. Čištěná forma II dirithromycinu s následujícím obrazcem rentgenové práškové difrace d(nm) d(nm) 1,417 0,472 1,196 0,450 1,043 0, 444 0,965 0,424 0, 886 0,420 0,818 0,411 0,707 0,409 0,699 0, 392 0, 684 0, 387 0, 659 0, 383 * 0, 624 0,373 0, 607 0, 355 0,597 0, 346 0, 577 0, 342 0, 554 0,333 0, 550 0,317 0, 545 0, 311 0,513 0,296 0, 511 0,283 0,484 0, 274 0,475 0, 257 6. Způsob přípravy formy II dirithromycinu ÁAarao vΑΖΗίγΝλΛ OHdOVW 2 6 A '0 Z «ť)8 podle nároku 5, vyznačující se tím , že se suspenduje solvát podle nároku 1 až 4 v rozpouštědle, obsahujícím 40 až 100 % vody Způsob izolace formy II dirithromycinu podle nároku 5, 19 vyznačující se tím, že se suspenduje forma Idirithromycinu v rozpouštědle obsahujícím 80 až 100 % vody,přičemž teplota rozpouštědla je 40 až 80 "C.
5. 8. Způsob přípravy formy II dirithromycinu podle nároku 5,vyznačující se tím, že se rozpouští mezipro-dukt dirithromycinu v ethylacetátu, přičemž teplota ethylacetátuodpovídá teplotě místnosti až 80 °C.
6. 9. Způsob přípravy solvátu podle nároku 1 až 4, vyzna-čující se tím, že se uvádí do styku dirithromycin s rozpouštědlem obsahujícím O až 80 % vody a 20 až 100 % nevodné-ho rozpouštědla, přičemž nevodné rozpouštědlo odpovídá žádanémusolvátu, nebo se nechává reagovat vhodný aldehyd, rozpuštěnýv nevodném rozpouštědle, přičemž nevodné rozpouštědlo odpovídážádanému solvátu se vhodným aminem.