CS129892A3 - Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides, process of theirpreparation and their use as medicaments - Google Patents
Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides, process of theirpreparation and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CS129892A3 CS129892A3 CS921298A CS129892A CS129892A3 CS 129892 A3 CS129892 A3 CS 129892A3 CS 921298 A CS921298 A CS 921298A CS 129892 A CS129892 A CS 129892A CS 129892 A3 CS129892 A3 CS 129892A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carboxamide
- benzisothiazole
- methyl
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Benzoisotniazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy, způsob jejichpřípravy a jejich použití jako léčiv
Oblast vynálezu
Předložený vynález se týká benzisothiazol- a benzisoxa-zol-3-karboxamidů obecného vzorce I kde R1
11/ /~Λ /1/ je vodík nebo nižší alkyl, R‘ je nižší alkyl nebo skupina obecného vzorce
3 R je vodík nebo nižší alkyl, A je nižší alkylen, skupinavzorce -CHr4cH=CHCHr4_ nebo -CHR^C^CHR^-, R^ je vodík nebonižší alkyl, X je O nebo S, W je N nebo CH, Y je vodík,nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen nebo trifluor-methyl, Z je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, ha-logen nebo trifluormethyl, n je 1 nebo 2, přičemž plná čára/—/ znamená místo vazby skupiny k uvedené části vzorce,jejich geometrických a optických isomerů nebo jejich farma-ceuticky přijatelných solí, použitelných při léčení psychóz,a to samotných nebo ve směsi s inertními adjuvans.
Podskupinou benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidů podle předloženého vynálezu jsou takové sloučeniny, kde a/ R je skupina vzorce
b/ R2 je
- 3 - c/ R2 je /
Zde v popisu a v připojených nárocích se užívanýmvýrazem"alkyl" míní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným ře-tězcem neobsahujícím nenasycené vazby a mající 1 až 7 atomůuhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1- pentyl, 2-pentyl, 3-hexyl, 4-heptyl apod., výrazem "alkoxy"se míní monovalentní substituent sestávající z alkylové sku-piny vázané prostřednictvím etherového kyslíku a mající vol-nou valenční vazbu z etherového kyslíku, jako methoxy, ethoxy,propoxy, butoxy, 1,1-dimeťnylethoxy, pentoxy, 3-methylpentoxy, 2- ethylpentoxy apod., výrazem "halogen" se míní člen ze sku-piny zahrnující chlor, fluor, brom nebo jod. Výrazem "nižší"jak je užit ve kterémkoliv z dříve uvedených zbytků, se mínískupina, jejíž uhlíkatý skelet obsahuje až,včetně, 6 atomů uhlí-ku .
Sloučeniny podle vynálezu, které postrádají prvek symet- rie, existují jak ve formě optických antipodů, tak ve formách racemických. Optický antipod se může připravit z odpovídají- cích racemických forem standardními technikami optického ště- - 4 - pění, zahrnujícími například oddělení diastereomerních solítakových připravených sloučenin, ve kterých jsou přítomny ba-zické aminoskupiny, s opticky aktivní kyselinou, nebo synthe-sou z opticky aktivních prekursorů. Předložený vynález zahrnuje všechny optické isomery aracemické formy. Vzorce sloučenin, zde uvedené, zahrnují všechny možné optické isomery sloučenin takto zobrazené.
Označeni "E" a "Z" se týká umístění vazeb substituentůk dvojné vazbě uhlík-unlík 1-piperazinyl-2-butenu předložené-ho vynálezu. V butenech označených "E" jsou atomy vodíku naopačných stranách dvojné vazby, t.j. trans ke každému druhému.V butenech označených "Z" jsou atomy vodíku na stejné stranědvojné vazby, t.j. cis ke každému druhému.
Benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy podle vy-nálezu se výhodně připravují alkylací halogenalkylamidu obec-ného vzorce 1 «
0 R
kde R1 , A, Y,X a n mají dříveuvedený význam a Hal je chlor,brom nebo jod, sekundárním aminem obecného vzorce 2 W - R4 /2/ 5 o kde R a W mají dříveuvedený význam, při zvýšené teplotě v rozmezí od asi 50 0 do asi 200 °C, vý-hodněji při teplotě v rozmezí od asi 1 20 0 do asi 190 °C,v N-methylpyrrolidonu jako dipolárním aprotickém rozpouštěd-le. Kromě N-methylpyrrolidonu se mohou použít "jiná dipolérníaprotické rozpouštědla, jako například dimethylacetamid, di-methylformamid, hexamethylfosforamid a dimethylsulfoxid, zateploty kondenzace postačující zajistit dostatečndu rychlostreakce v teplotním rozmezí kompatibilním s rozpouštědlem. Báze, jako jsou například uhličitany nebo hydrogenuhli-čitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, t.j. uhličitan nebo hydrogenuhličitan lithný, sodný nebo draselný, semohou použít samotné nebo spolu s urychlovačem alkylace, jakoje například jodid alkalického kovu, t.j. jodid lithný, sod-ný nebo draselný. Preferovanou bází a urychlovačem kondenzacejsou uhličitan draselný a jodid sodný.
Je-li pro uskutečnění alkylace použita báze a urychlo-vač alkylace, může se jako rozpouštědlo použít acetonitril,alkylace se provádí při teplotě v rozmezí od asi 50 °C k tep-lotě zpětného toku reakčního media a výhodná je alkylačníteplota v rozmezí od asi 75 °C do teploty zpětného toku.
Alternativně se benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karbox-amidy podle vynálezu připravují kondenzací halogenidu kyseli-ny obecného vzorce
/3/ kde X, Y a n mají dříveuvedený význam a Hal je chlor nebo 6 brom, s heterocyklickým aminem obecného vzorce 2a
12 ,kde R , R , A a W mají dríveuvedeny vyznám, v přítomnosti akceptoru kyseliny, například terciárního aminu,jako je trialkylamin, t.j. trimethylamin, triethylamin nebotri-n-propylamin, nebo heterocyklického aminu, t.j. pyridinu,pikolinu, lutidinu nebo kolidinu, ve vhodném rozpouštědle. Z vnodnýcn rozpouštědel,jako jsou halogenované uhlovodíky,například dichlormethan, trichlormethan a 1,1- a 1 ,2-dichlor-ethan, je výhodný dichlormethan a z aromatických rozpouštědel,jako je například benzen, toluen a xylen, .je výhodný toluen. Výnodnými akceptory kyselin jsou trialkylaminy. Nejvýhodněj-ším z akceptorů je triethylamin. 1
Benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy podle vynálezu ; se připravují rovněž aminací esteru kyseliny benzisothia- j >} zol- nebo benzisoxazol-3-karboxylové obecného vzorce 4 i? > 5
5 kde Ir je alkyl a X, Ϊ a n mají dříveuvedený význam,působením aminoalkanu obecného vzorce 5 - 7 -
HNAOH kde A a R1 mají uvedený význam, za vzniku hydroxyalkylaminkarboxamidu obecného vzorce 6
/6/ který se převede na benzisothiazol- a benzisoxazol-karbox-amidy podle vynálezu. Aminace se provádí v aromatickém roz-pouštědle, jako je například benzen, toluen, xylen nebomešitylen, nebo v alkoholu, jako je například ethanol, 2-propanol nebo 1-butanol, při teplotě od asi 100 °C do asi140 °C. Výhodným rozpouštědlem je toluen. Používáli se zvý-šená reakční teplota, provádí se aminace výhodně v tlako-vé reakční nádobě.
Konverze hydroxyalkylaminokarboxamidu vzorce 6 nakonečný benzisothiazol nebo Denzisoxazol se dosáhne zpra-cováním hydroxyalkylkarboxamidu vzorce 6. se sulfonylchlo-ridem obecného vzorce 7 R6SO2Hal /7/ kde R . je alkyl, fenyl nebo tolyl a Hal je chlor nebobrom, v přítomnosti akceptoru kyseliny, například trialkylaminu, jako je triethylamin, v aromatickém rozpouštědle, napříkladv benzenu, toluenu neoo xylenu, při reakční teplotě asi 0 °Caž asi 25 °C, za vzniku sulfonátu obecného vzorce 8 hydroxy-alkylkarboxamidu 6 OR1
CN A - OSO2R6 - /Y/ n
/8/ 1 6 kde A, R , R , X, Y a n mají dříveuvedený význam, který se nechá, s výhodou bez isolace, reagovat s piperidi-nem nebo piperazinem vzorce 2_, nezředěným nebo rozpuštěnýmv etherickém rozpouštědle, jako je 1,2-dimethoxyethan, 2-metnoxyethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan a při reak-ční teplotě asi 25 °C až do teploty zpětného toku reakční-ho media. Výhodným etherickým rozpouštědlem je tetrahydro-furan a výhodnou reakční teplotou je teplota zpětného toku. V sulfonačním stupni lze užít korozpouštědlo, jakoje tetrahydrofuran. Výhodným sulfonačním činidlem vzorce 7 jsou alkylsul-fonylchloridy, nejvýhodnější je methansulfonylchlorid. Následující N-/hydroxyalkyl/benzisoxazol- a benziso-thiazol-3-karboxamid-sulfonéty byly připraveny in šitu, ja-ko meziprodukty pro přípravu konečných benzisothiazol- abenzisoxazol-3-karboxamidů. N-methyl-N-/2-hydroxyethyl/-1,2-benzisothiazol-3-kar-boxamid-methansulfonát - 9 - b N-methyl-N-/2-hydroxyethyl/-1,2-benzisoxazol-3-karboxamid-methansulfonát c N-/1-methylethyl/-N-/2-hydroxyethyl/-1,2-benzisoxa- zol-3-karboxamid-metnansulfonát a d N-/1-methylethyl/-N-/3-hydroxypropyl/-1,2-benzisoxa- zol-3-karboxamid-methansulfonát. Výchozí látky a substráty pro synthézy benzisothia-zol- a benzisoxazol-3-karboxamidů podle vynálezu jsou buďkomerčně dostupné, nebo je lze připravit metodami dobřeznámými ze stavu techniky. Například 3-halogenkarbonylbenz-isothiazoly vzorce 3 a 3-/halogenalkylaminokarbonylbenziso-thiazoly vzorce se připravují postupy popsanými v L.Amo-retti, et al., 11 Earmaco /Ed. 5c./, 27, 855 /1972/. Odpo-vídající benzisoxazoly, t.j. výchozí látky vzorců 1_ a 3.,kde X je 0, se připravují adaptací postupu, který popsalL. Amoretti, et al., id., 859 až 861, nebo postupu, kterýpopsali K. Sáto a H. Hiraiin v US patentu 4 758 503, uděl.19. července 1988.
Zvláště 3-/halogenalkylaminokarbonylbenzisothiazolnebo -benzisoxazol vzorce 11 . kde R1 je methyl, A je al-kyl od 2 do 4 a X, Y, Hal a n mají dříveuvedený význam sepřipraví alkylací benzisothiazol- nebo benzisoxazol-3-kar-boxamidu vzorce 9, kde R1 je methyl a X, Y a n mají dříve-uvedený význam, dihalogenalkany vzorce 10 HalAHal, kde Aa Hal mají dříveuvedený význam, v přítomnosti hydridu al-kalického kovu /např. hydridu sodného nebo jeho olejovédisperze/, v dipolárním aprotickém rozpouštědle /např. di-methylformamidu/, při reakční teplotě v rozmezí od asi 0 °Cdo asi 25 °U. BSSSBBWW^-..... -10-
Reaktanty jsou obecně dostupné z komerčních zdrojů, po-psaných ve stavu techniky, nebo je lze připravit konvenčnímimetodami. Tak například 4-/4-ťluorbenzoyl/piperidin, reakční činidlo pro přípravu uvedených benzisothiazol- a benzisoxazol-2 3-karooxamidů, kde R je
a W je CH, je popsán v US patentu 3 576 810, zvěř. 27.dubna 1971, 4-/'6-chlor-1 ,2-benzisoxazol-3-yl/piperidin, výchozí látka pro přípravu konečnýcn sloučenin podle vynálezu, t.j. 2 těch sloučenin, kde R je
a W je CH, je zmíněn v US patentu 4 327 103, zvěř. 27.dubna 1982 a 4-/benzisothiazol-3-y1/piperaziny, t.j. piperazinové2 výchozí látky pro synthézu karboxamidů, kde R je
n iíÍiBSÍ2iSÍÉ»!ii*^ - 11 - a W je H, jsou popsány v US patentu 4 452 799, zvěř. 5.června1984.
Reaktanty nutné pro vytvoření benzisothiazol- a benziso-xazol-3-karboxamidů, kde A je -CH2CH=CHCH2- nebo -CH2C=CCH2-,t.j. aminy vzorce R1
HNCH2CH=CHCH2N /“λ 1 w R2 a
R
I
HNCH2C^CCH2N w· \_y R2, 1 2 kde R , R , W a m mají dříveuvedený význam jsou zmíněny vpatentové přihlášce US č.HR 1155.
Benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy podle vyná-lezu jsou použitelné při léčení psychóz na základě jejichschopnosti blokovat apomorfinem indukované šplhání u savců. . Antipsychotický účinek se stanoví zkouškou šplhání my-ší metodami podobnými těm, které popsali P.Protais et al.,Psychopharmacol., 50. 1 /1976/ a B.Costal, Eur. J._ Pharmacol.,50, 39 /1978/.
Samci myší CK-1 o hmotnosti 23 až 27 g se chovají veskupině za standardních laboratorních podmínek. Myši se jed-notlivě umístí v drátěných klecích /4**x 4**x 10**/ a jednuhodinu se nechají adaptovat a prozkoumávat nové prostředí.Potom se všem testovaným subjektům podkožně vstříkne apomor-fin v dávce 1,5 mg/kg, vyvolávající během 30 minut u všechsubjektů šplhání. Sloučeniny, které se testují na antipsycho-tický účinek, se injikují v screeningové dávce 10 mg/kg intra-peritoneálně 30 minut před podáním apomorfinu. 1 2
Ke zhodnocení šplhání se užijí 3 údaje zjištěné 10, 20a 30 minut po podání apomorfinu podle následující stupnice: projev šplhání výsledekmyši se 4 tlapkami na podlaze /nešplhají/ 02 tlapkami na stěně / vzpínají se/ 14 tlapkami na stěně /plně šplhají/ 2
Myši, které před vstříknutím apomorfinu důsledně šplha-jí se vyřadí. Při apomorfinem plně vyvolaném šplhání zvířata visí nastěnách klece a po delší časový úsek jsou spíše nehybná. Na-opak, šplhání, které je následkem pouhé motorické stimulacetrvá obvykle jen několik sekund. Výsledky šplhání se jednotlivě sečtou /maximální výsle-dek: 6 na jednu myš při 3 odečtech/ a celkový výsledek kon-trolní skupiny /vehikulum intraperitoneálně-apomorfin subku-tánně/ je považován za 100 %. Hodnoty se vypočítají li- neární regresní analýzou s 95 %ní spolehlivostí. Antipsycho-tický účinek, vyjádřený hodnotou ΕΏ^θ, representativních benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidů, jakož i dvou stan-dardních antipsychotik, je uveden v tabulce I. TABULKA 1 sloučenina antipsychotický účinekED^0 /mg/kg/ N-/~2-/1-/2-methoxyfenyl/- 4-piperazinyl/ethyl_7- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamid 6,3 - 13 - TABULKA 1 /pokračování/ N-/“4-/1-/1,2-benzisothiazol- 3-yl/-4-piperazinyl/butyl_7- 1 ,2-benzisothiazol-3-karboxamid 8,3 N-methy l-N-/‘"4-/1 -/2-methoxy- fenyl/-4-piperazinyl/butyl_7- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamid 4,2 N-methyl-N-/“4-/1-/2-methoxy- fenyl/-4-piperazinyl/butyl- 1.2- benzisothiazol-3-karboxamid 9,6 N-methy 1-Ν-/“4*’/1 -/6^fluorbenzo/~b_7- thiofen-3-y1/-4-piperazinyl/- butyl_7-1,2-benzisothiazol-3-kar- boxamid 4,5 N-/“2-/1-/ó-fluorbenzo^-b-Z- thiofen^-yl/^-piperazinyl/- ethyl-1,2-benzisoxazol- 3- karboxamid 4,9 N-methyl-N-/-4-/1-/ó-fluor- 1.2- benzisoxazol-3-yl/-4- piperidinyl/butyl_7-1,2- benzisothiazol-3-karboxamid 1,5 N-/”2-/1-/4-fluorbenzoyl/- 4- piperidinyl/ethyl_>7- 1.2- benzisothiazol-3-karboxamid 3,6 N-methyl-N-/~4-/1-/6-fluor- benzo/“b 7thiofen-3-yl/- 14 5,0 TABULKA 1 /pokračování/ 4-piperazinyl/butyl_7-T,2-benzisoxazol-3-karboxamid
Haloperidol /standard/
Sulpirid /standard/ 0,11 4,5
Antipsychotického účinku se dosáhne, když se paciento-vi, vyžadujícímu takovou léčbu, podají uvedené benzisothia-zol- a benzisoxazol-3-karboxamidy v účinné orální, parenterální nebo intravenózní dávce od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmot-nosti za den* Zejména vhodné účinné rozmezí je asi 25 mg/kgtělesné hmotnosti za den. Předpokládá se, že pro každého pa-cienta by měl být upraven specifický dávkovači režim podleindividuální potřeby a kvalifikovaného úsudku osoby podáva-jící nebo kontrolující podávání uvedené sloučeniny. Dále sepředpokládá, že dávkování, která se zde udávají, slouží pouzejako příklad a nikterak neomezují rozsah nebo provedení vyná-lezu.
Antipsychotický profil uvedených benzisothiazol- abenzisoxazol-3-karboxamidů je zvýšen v důsledku jejich neo-čekávaně nízké tendence ke vzniku nežádoucích extrapyramidál-ních vedlejších účinků. Možný nežádoucí extrapyramidový ved-lejší účinek se stanoví zkouškou inhibice apomorfinové stereotypie metodou podobnou té, kterou popsali N.E.Anden et al., J. Pharma. Pharmacol., 19, 627, /1967/ a A.M.Ernst et al.,Psychopharmacologia /Berl./, 10, 316, /1967/. V této zkoušce se užívají skupiny samců krys kmene
Wistar o hmotnosti 125 až 200 g, kterým je poskytována voda - 15 - a potrava ad libitum. Léky se připraví s použitím destilova-né vody a jsou-li nerozpustné, přidá se vhodné povrchově ak-tivní činidlo. Způsob podání může být různý a objem dávky je10 ml/kg. Pro první stanovení se užije šestičlenná skupina.Léčivo se podává hodinu před hodnocením a zvířata se umístív samostatných průhledných klíckách z plastické hmoty /24x14x13 cm/. Kontrolní skupina dostává vehikulum. Roztok hydrochlo-ridu apomorfinu se připraví v koncentraci 15 mg/10 'ml v 0,03 %zásobním roztoku kyseliny askorbové /30 mg kyseliny askorbo-vé ve 100 ml 1 % solanky/' pro zvýšení stability apomorfinhydro-chloridu v roztoku. .Roztok hydrochloridu apomorfinu se podá-vá v dávce 1,5 mg/kg subkutánně /s.c./ při objemu dávky 1 ml/kg.Pět minut po podání léčiva je pozorováno stereotypní chování.Stereotypní činnost se' projevuje jako čenichání, olizovánínebo žvýkání, které se děje opakovaně a hodnotí se následují-cím způsobem: nepřetržité čenichání, olizování nebo žvýkáníbez přerušení; jestliže se toto chování přeruší, má se zato,že zvíře je chráněno.
Procento účinnosti léčiva je dáno počtem chráněnýchzvířat v každé skupině. Malý účinek antipsychotického pro-jevu v této zkoušce bude podle očekávání ukazovat nízkou ná-chylnost k projevu nežádoucích extrapyramidélních vedlejšíchúčinků a/nebo tarditivních dyskines u savců. /N.C.Moore and S.Gershon, Clinical Neuropharmacology, 1 2, 167, /1989/.
Inhibice stereotypie navozené apomorfinem representa-tivních benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidů podlevynálezu a dvou standardů je uvedena v tabulce II.
TABULKA II sloučeniny dávka % inhibice /mg/kg těl.hm./ stereotypie navozené apo- morf inem
BSBSHBBBWW - 16 - TABULKA II /pokračování/ N-/”2-/1-/2-methoxyfenyl- 4-piperazinyl/ethyl_7- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamid 51 ,8 N-/“4-/1-/l,2-benzísothiazol- 3- yl/-4-piperazinyl/butyl_7- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamid 40 N-methyl-N-/“4-/1 -/2-methoxy- fenyl/-4-piperazinyl/butyl_7- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamid 39,2 N-methyl-N-/“4-/1-/1,2-benz- isothiazol-3-yl/- 4- piperazinyl/butyl- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamid 40 N-methyl-N-/~4-/1- /6-fluorbenzo/”b_7- thiofen-3-yl/-4- piperazinyl/butylj?- 1.2- benzisothiazol-3-karboxamid 40 N-/”2-/1 -/6-f luorbenzo/’"b_7- tiiiofen-3-yl/-4-piperazinyl/- ethyl-1,2-benzisoxazol-3- karboxamid 80 N-methyl-N-/~4-/1-/6-fluor- 1.2- benzisoxazol-3-yl/-4- piperidinyl/buty1_7-1,2- benzisothiazol-3-karboxamid 20 50 17 50 1 00 100 1 00 17 - Ν*-/“2-/1-/4-fluorbenzoyl/- 4-piperidinyl/ethyl_7- 1 ,2-benzisothiazol-3-karboxamid N-methyl-N~/~4-/1-/6-fluor-benzo/~b_7thiofen-3-yl/-4~piperazinyl/butyl_7-1 ,2-benzisoxazol-3-karboxamid 20 67 52 50 haloperidol /standard/ 0,2 50 thioridazin /standard/ 16 50
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují: a N-/“2-//1-methyl/-4-piperszinyl/ethyl_7-ó-methyl-1,2-benzisothiazol-3-karboxamid, b 5-methoxy-N-/“2-//1-methyl/-4-piperazinyl/ethyl-1 ,2-benz-isothiazol-3-karboxamid, c 5-hydroxy-N-/""2-//l-methyl/-4-piperazinyl/ethyl-1 ,2-benz-isothiazol-3-karboxamid, d 7-chlor-N-/'"2-//1 -methyl/-4-piperazinyl/ethyl-1 ,2-benz-isothiazol-3-karboxamid, e N-/”2-//1-methyl/-4-piperazinyl/ethyl/-6-trifluormethyl- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamid, f 6,7-dichlor-N~/‘“2-//1 -methyl/-4-piperazinyl/ethyl__7-6-met hyl-1,2-benzisothiazol-3-karboxamid, 18 g N-/“2-/~1-/3-methylbenzyl/_7-4-piperazinylethyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamid, h N-/"*2-/”1-/3,4-dichlorbenzyl/_74-piperazinyle£hyl_7-1, 2-benzisothiazol-3-karboxamid, i N-/~2-/”1-/2-hydroxybenzyl/_>7-4-piperazinylethyl 7-1 , 2-benzisothiazol-3-karboxamid, j N-/”2-/“1-/4-trifluormethylbenzyl_7-4-piperazinylethyl_7- 1.2- benzisothiazol-3-karboxamid, k N-/~4-/1-/2-methoxyfenyl/-4-piperazinyl/-2-butenyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamid, 1 N-/”3-/1-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-4-piperazinyl/propyl~7- 1.2- benzisothiazol-3-karboxamid a m N-methyl-N-/‘"2-/benzo/“b_7thiofen-3-yl/-4-piperazinyl/-ethyl_7-1,2-benzisoxazol-3-karboxamid. Účinná množství sloučenin podle vynálezu se mohou podá-vat pacientovi některou z řady metod, například orálně, veformě tobolek nebo tablet, parenterálně, ve formě sterilníchroztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenozně,ve formě sterilních roztoků. Volné báze finálních produktů,ačkoliv jsou samy o sobě účinné, mohou být formovány a podá-vány ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solípro účely stability, potřebu krystalizace, zvýšení rozpust-nosti apod. Výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli minerálních kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyse- liny sírové, kyseliny dusičné apod., soli jednosytných karbo- 19 - xylových kyselin, jako například kyseliny octové, kyselinypropionové apod., soli dvojsytných karboxylových kyselin, ja-ko například kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyselinyšíavelové apod., a soli trojsytných karboxylových kyselin,jako například kyseliny karboxyjantarové, kyseliny citrónovéapod. Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orál-ně, například s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosi-čem. Mohou být uzavřeny v želatinových tobolkách nebo sliso-vány do tablet. Pro účel orálního therapeutického podávánímonou být uvedené sloučeniny zpracovány s excipienty a použi-ty ve formě tablet, pastilek, tobolek, elixírů, suspenzí, si-rupů, oplatek, žvýkaček apod. Tyto přípravky by měly obsaho-vat alespoň 0,5 % účinné látky, ale mohou se lišit v závis-losti na konkrétní formě a mohou vhodně tvořit 4 % až 75 %hmotnosti dávkovači jednotky. Množství sloučeniny v prostřed-ku je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné pří-pravky a prostředky podle vynálezu se připravují tak, že orál-ní dávkovači jednotková forma obsahuje mezi 1,0 až 300 mgúčinné látky.
Tablety, dražé, tobolky, pastilky apod. mohou rovněžobsahovat následující přísady: pojivo, jako je mikrokrysta-lické celulóza, tragant nebo želatina, excipient, jako ješkrob nebo laktosa, desintegrační činidlo, jako je alginovákyselina, Primogel, kukuřičný škrob apod., mazadlo, jako jestearát hořečnatý nebo Sterotes, kluznou látku, jako je kolo-idní oxid křemičitý a může se přidat sladidlo, jako je sacha-roza nebo sacharin nebo chutová přísada, jako je peprmint,methylsalicylát nebo pomerančové aroma. Je-li dávkovači jed-notkou tobolka, může obsahovat kromě látek shorauvedeného ty-pu ještě kapalný nosič, jako je mastný olej. Jiné formy dáv-kovačích jednotek mohou obsahovat různé jiné látky, kterémodifikují fysikální formu dávkovači jednotky, například povla- 20 ky. Tak tablety nebo dražé mohou být potaženy cukrem, šela-kem nebo jinými enterickými povlaky. Sirup může kromě účin-ných látek obsahovat sacharózu jako sladidlo a některé kon-zervační přísady, barviva a příchutě. Látky použité při pří-pravě těchto různých prostředků by měly být farmaceutickyčisté a netoxické.v použitých množstvích.
Pro účely parenterálního therapeutického podávání mo-hou být účinné látky podle vynálezu zpracovány do roztoků ne-bo suspenzí. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 %uvedené sloučeniny, ale mohou se pohybovat v rozmezí 0,5 až50 % hmotnosti přípravku. Množství účinné látky v těchto kom-pozicích. je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhod-né prostředky a přípravky podle vynálezu se připravují tak,ža parenterélní dávkovači jednotka obsahuje 0,5 až 100 mgúčinné látky.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následují-cí komponenty: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce,fysiologický roztok, stabilní oleje, polyethylenglykoly,glycerin, propylenglykol nebo jiné synthetická rozpouštědla,antibakteriélní činidla, jako je benzylalkohol nebo methyl-parabeny, antioxidanty, jako je kyselina askorbová nebo ky-selý siřičitan sodný, chelatotvorné činidla, jako je kyseli-na ethylendiamintetraoctové, pufry, jako jsou Extasy acetétycitráty nebo fosfáty a činidla pro regulaci napětí, jako jechlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravek může býtuzavřen v ampulích, injekčních stříkačkách pro jedno použi-tí nebo ve skleněných nebo plastových lékovkách obsahujícíchněkolikanásobnou dávku. Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter aniž by sloužily k omezení vynálezu. Příklady provedeni vynálezu - 21 - Příklad 1
Hydrochlorid N-methyl-N-/*“4-/1-/4-fluorbenzoyl/-4-piperidinyl/-butyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 5,12 g N-methyl-N-/4-brombutyl/-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 3,75 g 4-fluorbenzoylpiperidinu, 6,77 g uhliči-tanu draselného, 0,350 g jodidu sodného a 75 ml diiňethylform-amidu se zahřívalo na 70 °C po dobu 17 hodin pod dusíkem. Reak-ční směs se zředila 300 ml vody a 20 ml 5 %ního roztoku hyd-roxidu sodného a extrahovala se etherem. Spojené extrakty sepromyly vodou, solankou, sušily se nad bezvodým síranem sod-ným, zfiltrovaly se a filtrát se odpařil za sníženého tlaku.Odparek se čistil chromatograficky na silikagelu, s použitím 5—10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.Příslušné frakce se spojily a odpařily. Hydrochlorid se při-pravil zpracováním odparku s ethanolickým chlorovodíkem. Překrystalováním z dichlormethanu a ethylacetátu se získalo 3,15 g/45,9 %/ produktu, t.t. 148 - 150 °C roz.
Analýza
vypočteno pro C25H29C1FN3°2S: 61,28 % C 5,96 % H 8,57 % Nnalezeno: 61,22 % C 5,98 % H 8,54 % N Příklad 2 N-/“2-/1-/6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3“yl/-4-piperidinyl/ethyl>_7-1 ,2-benzisothiazol-3-karboxamid
Směs 2,9 g N-/2-chlorethyl/-1,2-benzisothiazol-3-karbox*-amidu a 3,48 g 1-/6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl/piperidinuve 125 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se zahřívalo na 180 °Cza míchání pod dusíkem. Po 5 hodinách se reakční směs nechalaochladit na teplotu místnosti, zředila se vodou, zalkalizova- 22 la pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a ex-trahovala se ethylacetátem. Organická fáze se promyla vodou,sušila nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovala se a fil-trát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na sili-kagelu za použití etheru jako elučního činidla. Příslušnéfrakce se spojily a odpařily. Zbytek se rozetřel s dichlormet-hanem a etherem za vzniku 2,38 g /44,6 %/ produktu, t.t. 132 -134 °C.
Analýza
vypočteno pro C22H21C1N4°2S: 59,93 % C 4,80 %H 12,71 %Nnalezeno: 59,98 % G 4,91 %H 12,65 %N Příklad 3
Hydrochlorid N-/“3-/1-/6-Chlor-1 ,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pipe-ridinyl/propyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 5,0 g N-/3-chlorpropyl/-1,2-benzisothiazol-3-kar-boxamidu, 5,40 g hydrochloridu 1-/6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl/piperidinu, 5,40 g uhličitanu draselného, 100 mg jodidusodného ve 100 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se zahřívalana 180 °C za míchání pod dusíkem. Po 36 hodinách se reakčnísměs nechala ochladit na teplotu místnosti a rozdělila se meziethylácetát a vodu. Organická fáze se promyla vodou, vysuši-la nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a filtrát sezahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemi-čitém s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Přísluš-né frakce se spojily a zahustily. Filtrát s.e rozetřel s chlo-rovodíkem v etheru. Sůl se překrystalovala z methanolu, di-chlormethanu a etheru za vzniku 2,87 g /29,4 %/ produktu ot.t. 221 - 223 °C.
Analýza - 23 -
vypočteno pro C^H^Cl^C^S: 56,21 % C 4,92 % H 11,40 % Nnalezeno: 55,85 % C 4,95 % H 11 ,1 9 % N Příklad 4
Hydrochlorid N-methyl-N-/”4-/1-/6-fluor-l ,2-benzisoxazol~3-yl/~4-piperidinyl/butyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamídu
Směs 4,84 g N-methyl-N-/4-brombutyl/-1,2-benzisothiazol-3-karboxami-du, 3,15 g 1-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/piperidinu, 4,50 guhličitanu draselného, 0,560 g jodidu sodného a 200 ml aceto-nitrilu se zahřívalo na 75 °C po 21 hodin pod dusíkem. Potomse reakční směs zfiltrovala, filtrační koláč se promyl dichlor-methanem a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek sevyjmul do dichlormethanu, promyl 5 &ním roztokem hydroxidu sod-ného a vodou, vysušil nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovalse a filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Zbytek se čistilchromatograficky ha silikagelu s použitím 5 - 10 % methanoluv dichlormethanu jako elučního činidla. Příslušné frakce sespojily a zahustily. Zbytek se nechal reagovat s ethanolic-kým chlorovodíkem. Rekrystalizace z dichlormethanu a éthylace-tétu poskytla 2,60 g /39,7 %/ produktu o t.t. 204 - 205 °C roz.
Analýza
vypočteno pro C25H28G1FN4°2S: 59,69 % C 5,61 % H 11,14 % Nnalezeno: 59,37 % C 5,57 % H 11,06 % N Příklad 5 N-/“2-/1 -/4-/2-0xo-1-benzimidazolinyl/piperidinyl/ethyl 7-1 ,2-benzisothiazol-3-karboxamid
Směs 5,0 g 1,2-benzisothiazol-3“/*~N-/2-chlorethyl/karbox- 24 amidu a 5,87 g 4-/2-oxo-1-benzimidazolinyl/piperidinu ve 150ml 1 -methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchá-ní pod dusíkem. Po 18 hodinách se ..reakční směs ochladila nateplotu místnosti a vlila do vody. Vodná fáze se extrahovalaethylacetétem. Spojené organické extrakty se promyly vodou,vysušily*nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovaly a fil-trát se zahustil ve vakuu. Zbytek se překrystaloval z ethyl-acetátu, čímž se získalo 4,03 g /46,0 %/ produktu, t.t. 174 -177 °C.
Analýza
vypočteno pro C., γΗ.| : 62,69 % C 5,50 % H 16,61 % N
nalezeno: 62,54 % C 5,43 % H 16,39 % N Příklad 6
Dihydrochlorid N-/“2-/1-methyl/-4-piperazinyl/ethyl_/-1,2benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 3,9 g N-/2-chlorethyl/-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu a 3,6 ml 1-methylpiperazinu ve 150 ml suchého N-methyl-pyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchání pod dusíkem.Po 18 hodinách se reakční směs nechala zchladit na teplotu,místnosti, zředila se vodou a extrahovala ethylacetátem. Or-ganická fáze se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranemhořečnatým, zfiltrovala a filtrát se shromáždil a zahustilve vakuu. Zbytek se chromátografoval na oxidu křemičitém zapoužití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jakoelučního činidla. Příslušné frakce se shromáždily a zahusti-ly. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal se etherický chloro-vodík. Překrystálování sraženiny ze směsi methanolu, dichlor-methanu a ethylacetátu poskytlo 2,33 g /37,9 %/ soli, t.t. 227 - 230 °C. - 25 -
Analýza
vypočteno pro C.] ^H^Cl^^OS: 47,75 $C 5,88 % H 14,85 % Nnalezeno: 47,86 %C 5,95 % H 14,80 % N Příklad 7
Hemihydrát dihydrochloriau N-/“2-/1-benzyl/-4-piperazinyl/-ethyl-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 3,0 g N-/2-chlorethyl/-1,2-benzisothiazol-3-kar-boxamidu a 2,6 ml 1-benzylpiperazinu ve 100 ml suchého N-met-hylpyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchání pod dusí-kem. Po 5 hodinách se reakční směs nechala zchladit na tep-lotu místnosti, zředila se vodou, zalkalizovala nasycenýmvodným roztokem uhličitanu sodného a extrahovala se ethylace-tátem. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad bezvodýmsíranem horečnatým, zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu.Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém, s použitímethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jíma-ly a odpařily. Zbytek se rozpustil v etheru a přidal se chlo-rovodík v etheru. Sraženina se překrystalovala ze směsi metha-nolu, dichlormethanu a-etheru a získalo se 2,36 g /40,9 %/produktu, t.t. 207 - 210 °C.
Analýza
vypočteno pro C21H27C12N4°1 ^S: 54,53 % C 5,88 % H 12,11 % N
nalezeno: ’ 54,86 % C 5,69 % H 12,36 % N Příklad 8
Dihydrochlorid N-/”2-/1-/2-methoxyfenyl/-4-piperazinyl/ethyl_7- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu 26
Směs 2,24 g 1 ,2-benzisothiazol-3-/""N-/2-chlorethyl/-karboxamidu a 1 ,8 g 1-/2-methoxyfenyl/piperazinu ve 100 mlsuchého 1-methyl-2-pyrrolidinonu se za míchání zahřívalana 120 °C pod dusíkem. Po 24 hodinách se reakční směs necha-la ochladit na teplotu místnosti, vlila se do nasyceného vod-ného roztoku uhličitanu sodného a extrahovala se etherem.Organické extrakty se spojily, vysušily nad bezvodým síra-nem horečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu.Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitímetheru jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojilya zahustily. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal se cnloro-vodík v etheru. Sraženina se překrystalovala ze směsi ethe-ru a dicnlormethanu za vzniku 1,34 g /30,6 %/ produktu, t.t.205 - 208 °C.
Analýza
vypočteno pro Cg-jH^^C^SxZ HC1: 53,73 % Cnalezeno: 53,52 % C 5,58 % H 11,935,35 % H 11,73 Přiklad 9 N-/“2-/l-/3~Chlorfenyl/-4-piperazinyl/ethyl_7-1,2-benziso-thiazol-3-karboxamid
Směs 4,23 g 1 ,2-benzisothiazol-3-/”N-/2-chlorethyl/__7-karboxamidu a 4,15 g 1-/3-chlorfenyl/piperazinu ve 125 mlsuchého 1-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C zamícháni pod dusíkem. Po 18 hodinách se reakční směs nechalaochladit na teplotu místnosti a vlila se do nasyceného vodné-ho roztoku uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahovala ethe-rem a spojené organické extrakty se promyly vodou, vysušilynad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly a filtrát sezahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemi-čitém s použitím etheru jako elučního činidla. Příslušné - 27 - frakce se jímaly a zahustily. Zbytek ztuhnul, Aekrystalizaceze směsi etheru a dichlormethanu poskytla 2,62 g /37,2 %/produktu, t.t. 115 -117 °C.
Analýza vypočteno pro CIN^OS: nalezeno:
59,92 % C 5,28 % H 13,97 % N59,84 % C 5,15 % H 13,93 % N Příklad 10
Dihydrochlorid N-/”3-/1-/'2-methoxyf enyl/-4-piperazinyl/pro-pyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 4,2 g N-/3-chlorpropyl/-1,2-benzisothiazol-3-kar-boxamidu, 3,3 g 1-/2-methoxyfenyl/piperazinu, 4,55 g uhliči-tanu draselného a 100 mg jodidu sodného ve 150 ml suchéhoN-methylpyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchání poddusíkem. Po 24 hodinách se reakční směs nechala zchladit nateplotu místnosti a rozdělila se mezi ether a vodu. Organic-ká fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltro-vala se a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromato-grafoval na oxidu křemičitém s použitím etheru jako eluční-ho činidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Zbytekse vyjmul do etheru a přidal se chlorovodík v etheru, fíekrys-talizace sraženiny ze směsi methanolu, dichlormethanu a ethe-ru poskytla 2,12 g /26,6 %/ produktu, t.t. 191 -194 °C.
Analýza vypočteno pro C22H28C12N4°2S:nalezeno:
54,66 % C 5,84 % H 11,59 % N54,60 % C 5,75 % H 11,51 % N Příklad 11
Dihydrochlorid N-methyl-N-/”3-/1-/2-methoxyfenyl/-4-pipera- 28 - zinyl/propyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 3,4 g N-methyl-N-/3-brompropyl/-1,2-benzisothiazol- 3- karboxamidu, 2,09 g 1-/2-methoxyfenyl/piperazinu, 3,0 g uhli-čitanu draselného a 100 mg jodidu sodného ve 125 ml suchéhoacetonitrilu se zahřívala na 80 °C za míchání pod dusíkem.
Po 24 hodinách se reakční směs nechala ochladit na teplotumístnosti a odpařila se ve vakuu. Zbytek se rozdělil'mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síra-nem hořečnatým, zfiltrovala a filtrát se zanustil ve vakuu. Zby-tek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím ethyl-acetátu jako eluČního činidla. Příslušné frakce se jímaly a za-hustily. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal se chlorovodíkv etheru. Sraženina se překrystalovala z aichlormethanu, ethyl- -acetátu a etheru a poskytla 1,62 g /30,0 %/ produktu, t.t. 166 -169 °C.
Analýza
vypočteno pro C^H^N^SxHCl: 55,53 % C 6,08 % H 11,26 % Nnalezeno: 55,21 % C 5,90 % H 11,16 % N Přiklad 12
Dihydrochlorid N-/“4-/1-/2-methoxyfenyl/-4-piperazinyl/butyl_7- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 2,44 g . chloridu kyseli- ny 1 ,2-benzisothiazol-3-karboxylové, 3,26 g 1-/2-methoxyfenyl/- 4- /4-aminobutyl/piperazinu a 6 ml triethylaminu ve 100 ml na sítěsušenéhotoluenu se zahřívala na 80 °C za míchání přes noc. Po 24 hodinách se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a vlila se do vody. Organické fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala etherem. Etherové extrakty a toluenová fáze se spo- jily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly a fil - 29 - trát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxi-du křemičitém s použitím ethylacetátu jako elučníhího činid-la. Příslušné frakce se jímaly a zahustily. Zbytek se vyjmuldo etheru a přidal se etherický chlorovodík. Sraženina sepřekrystalovala ze směsi ethanolu a ethylacetátu a vysušila/0,1 mm rtuti, teplota zpětného toku toluenu/, poskytla 2,13 g/34,6 %/ produktu, t.t. 175 - 178 °C.
Analýza
vypočteno pro C^H^gN^O^SxHCl: 55,53 % C 6,08 % H 1 1 ,26 % N
nalezeno: 55,49 % C 5,80 % Η 11,19 % N Příklad 13
Dinydrochlorid :N-methyl-N-/“4-/1-/2-methoxyfenyl/-4-pipera-zinyl/butyl_/-l, 2-benzisothiazol-3-karboxa^jaid hemihydrát
Směs 3,42 g K-methyl-N-/4-brombutyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 2,01 g 1-/2-metnoxyfenyl/piperazinu, 2,9 guhličitanu draselného a 20 mg jooidu sodného ve 100 ml suché-ho acetonitrilu se zahřívalo na 80 °C za míchání pod dusí-kem. Po 18 hodinách se reakční směs nechala zchladit na te-plotu místnosti a odpařila se ve vakuu. Zbytek se rozdělilmezi ethylacetát a vodu a organická fáze se vysušila nadbezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a filtrát se za-hustil ve vakuu. Zbytek se vyjmul do etheru. Přidal se chlorovovodík v etheru. Sraženina se překrystalovala ze směsi dichlor-methanu a etheru a poskytla 1,87 g /34,3 %/ produktu, t.t. 169 - 171 °C.
Analýza
vypočteno pro Cg^H^QN^C^SxZ HClxO,55,37 % G 6,38 %H 10,76 % N
nalezeno: 55,64 % C 6,42 % H 10,75 % N - 30 - Příklad 14 N-/~2-/1-/1,2-Benzisothiazol-3-yl/-4-piperazinylethyl_7-1, 2-benzisothiazol-3-karboxamid
Směs 1 ,2 g 1 ,2-benzisothiazol-3-/”N-/2-chlorethyl/__7-karboxamidu a 1,3 g 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazinu ve25 ml 1-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 190. °C zamícháni pod dusíkem. Po 2 hodinách se reakční směs nechalazchladit na teplotu místnosti a vlila se do nasyceného vod-ného roztoku uhličitanu sodného. Vodné fáze se extrahovalaetherem a organické extrakty se spojily, vysušily nad bezvo- -dým síranem horečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustilve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém,s použitím etheru jako elučního činidla. Příslušné frakcese jímaly a zahustily. Pevný zbytek se překrystaloval z ethe-ru a získalo se 1,33 g /62,8 %/ produktu, t.t. 160 - 163 °C.
Analýza
vypočteno pro 59,55 % C 5,00 % H 16,53 % N
nalezeno: 59,20 % C 4,99 % H 16,31 % N Příklad 15 -
Hydrochlorid N-/”4-/1-/l,2-benzisothiazol-3-yl/-4-pipera-zinyl/butyl_7-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 2,6 g , chloridu kyseliny 1 ,2-benzisothiazol-3-karboxylové, 3,45 g 1-/1,2-benzisothia-zol-3-yl/-4-/4-aminobutyl/piperazinu a 5 ml triethylaminuve 100 ml na sítě sušeného toluenu se zahřívala na 80 °Cza míchání přes noc. Po 24 hodinách se reakční směs ochladi-la na teplotu místnosti a přidala se do vody. Organická fá-ze se oddělila a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem.Ethylacetétové extrakty a toluenová fáze se spojily a vysu- - 31 šily nad bezvodým síranem horečnatým. Organická fáze se zfil-trovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromato-grafoval na oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu. Pří-slušné frakce se jímaly a zahustily ve vakuu. Zbytek se vyj-mul do etheru a přidal se chlorovodík v etheru. Sraženina seprekryštelovala ze směsi dichlormethanu a etheru//0,1 mm rtuti,teplota zpětného toku isopropylalkoholu/ za vzniku 1,60 g/27,1 %/ produktu, t.t. 203 - 205 °C.
Analýza
vypočteno pro C 23H23N50S2xHC^x0’H20: nalezeno:
55,57 % C55,32 % C
5,47 % H5,20 % H
14,09 % N13,86 % N Příklad 16
Hydrochlorid N-methyl-N-/~4-/1-/6-fluorbenzo/ b_7thiofen-3-yl/-4-piperazinyl/butyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxami-du
Směs 4,0 g N-methyl-N-/4-brombutyl/-1, 2-benzisothia-zol-3-karboxamidu, 4,0 g 6-fluor-3-piperazinylbenzo/’’b_7-thiofenu, 5,0 g uhličitanu draselného, 350 mg jodidu sodné-ho a 200 ml acetonitrilu se zahřívala k varu pod zpětnýmchladičem, pod dusíkem. Po 16 hodinách se reakční směs zfil-trovala, filtrační koláč se promyl dichlormethanem a fil-trát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul doz b' dichlormethanu, promyl se 5 %ním roztokem hydroxidu sodného,vodou a vysušil se nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovalse a filtrát se zahustil. Zbytek se chromatografoval na oxi-du křemičitém, eluoval 7,5 % methanolu v dichlormethanu.Příslušné frakce se jímaly a zahustily. Ke zbytku se přidaletherický chlorovodík. Překrystalováním sraženiny z dichlor-methanu a ethylacetátu se získalo 2,80 g /44,2 %/ produktu,t.t. 183 - 185 °C. - 32 -
Analýza
vypočteno pro C25H28C1FN40S2: 57, S5 % C 5,44 % H 10,79 % Nnalezeno: 57,66 % C 5,21 % H 10,61 % N Příklad 17
Hydrochlorid N-methyl-N-/“4-/1-/1, 2-benzisothiazol-'3-yl/-4-piperazinyl/butyl 7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 4,0 g N-methyl-N-/4-brombutyl/-1,2-benzisothiazol-3karboxamidu, 3,13 g hydrochloridu 1-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-piperazinu, 5,10 g uhličitanu draselného a 20 mg jodidu sod-ného ve 100 ml suchého acetonitrilu se zahřívala na 80 °Cza míchání pod dusíkem. Po 18 hodinách se reakční směs necha-la zchladit na teplotu místnosti a zahustila se ve vakuu.Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu a organická fázese vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala sea filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografovalna oxidu křemičitém s použitím směsi 10 % methanolu a 90 % ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakcese jímaly a odpařily. Zbytek se vyjmul do etheru. Přidal seetherický chlorovodík. Pekrystalizace z dichlormethanu aetheru poskytla 3,36 g /55,7 %/ produktu, t.t. 210 - 211 °C. analýza
vypočteno pro C2^H2^C1 N^0,3^ 57,41 % c 5,62 % H 13,95 % Nnalezeno: 57 ,22 % c 5,49 % H 13 ,83 % N Příklad 18
Dihydrochlorid N-/"4-/1-/2-methoxyfenyl/-4-piperazinyl/-2butinyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu - 33 -
Směs 2,0 g chloridu kyseliny 1,2-benzisothiazol-3-karboxylové a 2,63 g 1-/2-methoxyfenyl/-4-/4-amino-2-buti-nyl/piperazinu ve 100 ml dichlormethanu se míchala a běhemmíchání se přidalo po kapkách 2,83 ml triethylaminu. Míchá-ni pokračovalo přes noc. Po 24 hodinách se reakční směs zře-dila vodou a extrahovala dichlormethanem. Organická fázese vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala sea filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografovalna oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu Jako elučníhočinidla. Příslušné frakce se Jímaly a zahustily. Zbytek sevyjmul do směsi etheru a dichlormethanu. Přidal se etheric-ký chlorovodík. Sraženina se překrystalovala ze směsi metha-nolu, dichlormethanu a etheru, čímž se získalo 2,27 g /45,7 %/produktu, t.t. 162 - 164 °C.
Analýza
vypočteno pro C23H26C12N4°2S: 55,98 % C 5,31 % H 11,35 % Nnalezeno: 55,84 % C 5,06 % H 11,25 % N Příklad 19
Dihydrochlorid Z-N-/“4-/1-/2-methoxyfenyl/-4-piperazinyl/- 2-butenyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 1,77 g chloridu kyseliny 1,2-benzisothiazol-3-karboxylové a 2,34 g Z-1-/2-methoxyfenyl/-4-/4-amino-2-butenyl/piperazinu ve 100 ml dichlormethanu se míchala aběhem míchání se po kapkách přidalo 2,51 ml triethylaminu.Míchání pokračovalo přes noc. Po 24 hodinách se reakčnísměs zředila vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanusodného a extrahovala se dichlormethanem. Organická fáze sepromyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým,zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek sevyjmul do dichlormethanu a etheru a přidal se chlorovodíkv etheru. Sraženina se překrystalovala ze směsi methanolu, - 34 - dichlormethanu a etheru a získalo se 2,31 g /51,7 %/ produk'tu, t.t. 184 - 187 °C.
Analýza
vypočteno pro ^23^26^^2Ν4θ2^: 55,76 % C 5,70 % H 11,31 %> Nnalezeno: 55,52%C5,65%H11,21%N Příklad 20 N-/”4-/1-/2-Pyrimidyl/-4-piperazinyl/-2-butinyl_7-1 ,2-benz-isothiazol-3-karboxamid
Směs 2,55 g chloridu kyseliny 1,2-benzisothiazol-3-karboxylové a 3,0 g 1-/2-pyrimidyl/-4-/4-amino-2-butinyl/-piperazinu ve 100 ml dichlormethanu se míchala a během mí-chání se po kapkách přidalo 3,62 ml triethylaminu. Míchánípokračovalo přes noc. Po 24. hodinách se reakční směs zředi-la vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltro·vala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se překrystalo-val ze směsi dichlormethanu, etheru a hexanu a získalo se3,67 g /72,3 %/ produktu, t.t. 102 - 104 °C.
Analýza
vypočteno pro ΰ20^20Ν6°$: 61,21 % C 5,14 % H 21,41 % Nnalezeno: 61,10 % C 4,92 % H 21 ,25 % N Příklad 21
Hydrochlorid N-methyl-N-/“4-/1-/ó-fluorbenzo/^b^/thiofen- 3-yl/-4-piperazinyl/butyl_7-1,2-benzisoxazol-3-karboxamidu
Směs 4,22 g N-methyl-N-/4-brombutyl/-1,2-benzisoxazol 3-karboxamiau, 3,89 g 1-/6-fluorbenzo/“b_7thiofen-3-yl/pipe - 35 - zinu, 4,22 g unličitanu draselného, 0,80 g jodidu sodného a200 ml acetonitrilu se zahřívalo na 75 °C 17 hodin pod dusí-kem. Reakční směs se zfiltrovala, filtrační koláč se pro-myl dichlormethanem a filtrát se odpařil. Zbytek se vyjmuldo dichlormethanu, promyl 5 % roztokem hydroxidu sodného,vodou a vysušil se nad bezvodým síranem sodným, zflitrovala filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Zbytek se přečis-til chromatografií na silikagelu, s použitím 7,5 %‘met hano -lu. v ethylacetátu jako eluóního činidla. Příslušné frakcese jímaly a odpařily. Přidal se ethanolický chlorovodík.Překrystalováním sraženiny z ethanolu a ethylacetátu se zí-skalo 2,11 g /30,8 %/ produktu, t.t. 145 - 147 °C.
Analýza
vypočteno pro C25H28C1FN4°2S: 59,69 % C 5,61 % H 11,14 % Nnalezeno: 59,72 % C 5,72 % H 11,15 %N Příklad 22 N-/~2-/1-/2-Methoxyfenyl/-4-piperazinyl/ethyl_7-1,2-benz-isothiazol-3-karboxamid
Směs 4,00 g N-/2-chlorethyl/-1,2-benzisoxazol-3-karbox-amidu, 4,15 g N-/2-methoxyfenyl/piperazinu a 100 ml N-methyl-pyrrolidinonu se zahřívala na 170 °C po dobu 4,5 hodiny. Re-akční směs se nechala zchladit, zředila se 400 ml 5 % rozto-ku hydroxidu sodného a vodná směs se extrahovala etnylacetá-tem. Spojené extrakty se promyly vodou, solankou, vysušilynad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovaly. Filtrát se za-hustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu spoužitím 5 % methanolu v dichlormethanu. Příslušné frakcese jímaly a zahustily. Rekrystalizace zbytku z etheru a hexa-nů poskytla 2,22 g /32,8 %/ produktu, t,t. 107 - 110 °C. - 36 -
Analýza
vypočteno pro ^21^24^4^3* 6b,30 % C 6,36 % H 14,73 % Nnalezeno: 66,38 % C 6,22% H 14,72 % N Příklad 23
Hydrochlorid N-/”2-/1 -/'6-fluorbenzo/”b_7thiofen-3-yl/-4-piperazinyl/ethyl_7-i,2-benzisoxazol-3-karboxamidu
Směs 4,40 g N-/2-chlorethyl/-1,2-benzisoxazol-3-karbox·amidu, 5,90 g 6-fluor-3-/1-piperazinyl/benzo/"’b_7thiofenua 100 ml N-methylpyrrolidinonu se zahřívala na 160 °C po do-bu 3,0 hodin, xíeakční směs se nechala zchladit, zředila se350 ml vody, zalkalizovala pomocí 25 %ního hydroxidu sodné-ho na pH 8 a extrahovala etherem. Spojené extrakty se pro-myly vodou, solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořeč-natým a zfiltrovaly. Filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek sechromatografoval na silikagelu s použitím 75 % ethylacetótuv hexanech jako eluČního činidla. Příslušné frakce se jíma-ly a zahustily. Ke zbytku se přidal ethanolický chlorovodík.Rekrystalizace sraženiny z methanolu a ethanolu poskytla2,13 g /23,6 %/ produktu, t.t. 225 - 228 °C, rozkl.
Analýza
vypočteno pro C^H^ClFN^OgS: 57,32 % C 4,81 % H 12,15 % Nnalezeno: 57,24 % C 4,45 % H 12,07 % N Příklad 24
Hemihydrót hydrochloridu N-/”2-/1-/4-fluorbenzoyl/-4-piperi-dinyl/ethyl__7l , 2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 3,5 g N-/2-chlorethyl/-1,2-benzisothiazol-3-karbox- - 37 - amidu a 3,63 g 1-/4-fluorbenzoyl/piperidinu ve 125 ml suché-ho 1-methyl-2-pyrrolidinonu se za míchání zahřívala na 180 °Cpod dusíkem. Po 3 hodinách, se reakční směs ochladila na te-plotu místnosti a vlila do nasyceného vodného roztoku uhli-čitanu sodného. Vodné fáze se extrahovala ethylacetátem aspojené organické extrakty se promyly vodou, vysušily nad bezvodým síranem nořečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustil,ve vakuu. Zbytek se rozetřel s etherem a filtrát se zahustil.Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitímethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spo-jily a zahustily. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal sechlorovodík v etheru. Sraženina se překrystalovala z metha-nolu, dichlormethanu a etheru, čímž se získalo 1,21 g /18,1%/ produktu, t.t. 188 - 190 °C.
Analýza vypočteno pro ^S: -
57,82 % C 5,29 % H 9,19 % Nnalezeno: 57,73 % C 5,06 % H 9,09 % N Příklad 25 N-Methyl-N-/4-brombutyl/-1,2-benzisoxazol-3-karboxamid K suspenzi 1,09 g /60 %ní disperse v oleji/ hydridusodného a 10 ml dimethylformamidu, chlazené v ledové lázni,se přidal roztok 4,38 g N-methyl-1,2-benzisothiazol-3-kar-boxamidu a 10 ml dimethylformamidu za míchání takovou rych-lostí, aby se udržoval mírný vývoj vodíku. Po skončení při-dávání se reakční směs míchala při teplotě ledové lázně10 minut. Ledová lázeň se odstranila a směs se po kapkáchpřidávala k roztoku 7,8 ml 1 ,4-dibrombutanu a 10 ml dimet-hylformamidu za míchání. Směs se míchala při okolní teplotě - 38 - přes noc a přidalo se 250 ml vody. Směs se extrahovala ethe-rem a spojené extrakty se promyly vodou, nasyceným rozto-kem chloridu sodného, vysušily se nad bezvodým síranem sod-ným a zfiltrovaly se. Filtrát se zahustil a zbytek se chro-matografoval na silikagelu /500 g/. Sloupec se promyl 5 %ethylacetátu s dichlormethanem. Příslušné frakce se spojilya odpařily, čímž se získalo 4,28 g /55 %/ produktu ve forměoleje. Příklad 26
Maleinan 6-fluor-3-/1 -piperazinyl/benzo^b^/thiofenu
Směs 20,1 g methyl-6-fluor-3-aminobenzo/'"b_7thiofen-2-karboxylátu, 13,1 g 1-methylpiperazinu a 100 ml 1-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 176 °C po dobu 2 hodin pod du-síkem. Roztok se zředil 400 ml vody a extrahoval se etherem.Spojené extrakty se promyly vodou, solankou, vysušily se nadbezvodým síranem sodným, zfiltrovaly a filtrát se zahustilza sníženého tlaku, čímž se získalo 9,32 g 3-amino-6-fluor-benzo/~b_7thiofenu.
Směs 9,32 g 3“amino-6-fluorbenzo/”b_7thiofenu, 15,0 gpiperazinu a 100 ml 1-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívalana 186 až 1 92 °C 14 hodin pod dusíkem. Směs se ochladila,zředila 500 ml vody a extrahovala etherem. Spojené extrak-ty se promyly vodou, solankou, vysušily se nad bezvodýmuhličitanem draselným, zfiltrovaly a filtrát se zahustil zasníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu/eluce pomocí 30 % methanolu v dichlormethanu/, získalo se3,03 g volné báze ve formě oleje.
Roztok 1,49 g kyseliny maleinové ve 20 ml 2-propanoluse přidal k roztoku 3,03 g volné báze a 20 ml 2-propanolu.Směs se zahustila za sníženého tlaku a zbytek se překrysta-loval ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získalo se 2,72 g ΐ;·ΖΚΐί;·Κ\« fe :V; iL >·<όύώ;,,;;; - 39 - /8,80 %/ produktu, t.t. 173 - 175 °C.
54,54 % C 4,86 % H 7,95 % N54,53 % C 4,69 % H 8,01 % N
Analýza vypočteno pro C^H^FN^O^S:nalezeno: Příklad 27 Ν-/Ί -Methylethyl/-N-/2-hydroxyethyl/-1 ,2-benzisoxazol-J-kar- boxamid
Směs 10,0 g ethyl-1,2-benzisoxazol-3-karboxylátu, 16,1 g 2-/1-methylethylamino/ethanolu a 80 ml toluenu se zahřívalona 140 °C v tlakové nádobě 4 hodiny. Roztok se zředil 50 mletheru, prorayl 5 %ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného,vodou, solankou, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahus-til za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silika-gelu, eluce 60 % ethylacetátu v hexanech poskytla 10,6 g/81,4 %/' produktu. Rekrystalizací z dichlormethanu a hexanůse získal analytický vzorek o t.t. 92 - 94 °C.
Analýza
vypočteno pro 62,89 % C 6,50 % H 11,28 % N
nalezeno: 63,00 % C 6,51 % H 11,24 % N Příklad 28 N-Methyl-N-/~2-/l-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-piperi-dinyl/ethyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamid hydrochloridhemihydrát
Ke směsi 4,00 g N-methyl-N-/2-hydroxyethyl/-1,2-benz-isothiazol-3-karboxamidu a 2,48 ml triethylaminu ve 100 ml snes - 40 - v sítě sušeného toluenu, míchané při 0 °C pod dusíkem se pokapkách přidalo 1,34 ml methansulfonylchloridu. Směs se mí-chala a zahřála na okolní teplotu. Po 45 minutách se přida-lo 3,72 g 4-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/piperidinu a směsse zahřívala 18 hodin k varu pod zpětným chladičem za míchá-ní. Potom se směs nechala zchladit na teplotu místnosti a při-dala se k 2 %nímu roztoku hydroxidu sodného. Organická vrst-va se oddělila a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem.Spojené extrakty se promyly vodou, vysušily nad bezvodým sí-ranem hořečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu.Zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím ethyl-acetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly aodpařily. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a přidal sechlorovodík v ethanolu a dále ether. Sůl se překrystalovalaze směsi dichlormethanu a etheru, získalo se 1,45 g /14,0 %/produktu, t.t. 211 - 214 °C /rozkl./.
Analýza vypočteno pro C23H23N4O2SXHCIXO,5 H^O:
57,07 % C 5,21 % H 11,58 % N
nalezeno: 57,04 % C 5,08 % H 11,52 % N Příklad 29 N-Methyl-N-/“2-/1-/4-fluorbenzoyl/-4-piperidinyl/ethyl_7-1 ,2-benzisothiazol-3-karboxamid hydrochlorid hemihydrét
Ke směsi 3,43 g N-methyl-N-/2-hydroxyethyl/-1 ,2-benz-isothiazol-3~karboxamidu a 2,13 ml trietnylaminu ve 100 mlv sítě sušeného toluenu se po kapkách přidalo 1,15 ml methan-sulfonylchloridu při 0 °C pod dusíkem a směs se nechala ohřátna teplotu místnosti za míchání. Po 45 minutách se přidalo3,01 g 1-/4-fluorbenzoyl/piperidinu a směs'zahřívala k varupod zpětným chladičem 18 hodin za míchání. Směs se nechala 41 ochladit na teplotu místnosti a přidala se k 5 %nímu vodné-mu roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva seoddělila a vodná vrstva se extrahovala -ethylacetátem. Spoje-né organické frakce se promyly vodou, vysušily nad síranemhorečnatým a zfiltrovaly. Filtrát se zahustil ve vakuu a zby-tek se chromatografoval na silikagelu s použitím ethylacetá-tu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a za-hustily. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a přidal sechlorovodík v ethanolu a dále ether. Sůl se překrystalovalaz dichlormethanu a ethylacetátu, čímž se získalo 1,54 g /22,6 %/produktu, t.t. 214 - 217 °C /rozkl./. analýza vypočteno pro ^FN^O^SxHClxO,5 Η^Οϊ
. 58,65 % 0 5,56 % H 8,92 % N
nalezeno: 58,28 % C 5,68 % H 8,78 % N Příklad 30
Hydrochlorid N-methyl-N-/_2-/1-/4-fluorbenzoyl/-4-piperidi-nyl/ethyl_7-1,2-benzisoxazol-3-karboxamidu K roztoku 4,98 g N-methyl-N-/2-hydroxyethyl/-1,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 2,36 g triethylaminu a 55 mltoluenu se při 0 °C přidalo 2,60 g methansulfonylchloridu.Směs se při 0 °C míchala 25 minut. Ke směsi se přidalo 6,48 g4-/4-fluorbenzoyl/piperidinhydrochloridu a 6,46 g triethyl-aminu a reakční směs se zahřívala k varu pod zpětným chla-dičem 13 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát se zahustilza sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve 225 ml dichlor-methanu, promyl 10 %ním roztokem hydroxidu sodného, vodou,vysušil nad bezvodým síranem sodným a zfiltroval. Filtrátse zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografovalna silikagelu, eluce se prováděla 0 - 10 % ethanolu v ethyl- - 41 - acetátu. Příslušné frakce se jímaly a zahustily, čímž se zí-skalo 3,74 g produktu ve formě volné báze. Volná báze se pře-vedla na hydrochlorid pomocí ethanolického chlorovodíku. Pře-krystalování z methanolu a ethylacetátu poskytlo 2,24 g /22,2 %/produktu, t.t. 218 - 221 °C /rozkl./.
Analýza
vypočteno pro C23H25C1FN3°3: 61,95 % C 5,65 % H 9,42 % Nnalezeno: * 61,82 % C 5,57 % H 9,37 % N Přiklad 31 N-/1 -Methylethyl/-N-/“2-/1-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-piperidinyl/ethyl_7-1,2-benzisoxazol-3-karboxamid
Pod atmosférou dusíku se 3,70 g methansulfonylchloridu.rychle přidali'roztoku 8,00 g N-/1-methylethyl/-N-/2-hydroxy-ethyl/-1,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 3,27 g triethylaminua 150 ml tetrahydrofuranu při 0 °C a směs se míchala při 0 °C30 minut. Ke směsi se rychle přidala suspenze 7,S0 g 4-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/piperidinu, 6,53 g triethylaminua 60 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívala k varu pod zpět-ným chladičem 12 hodin. Přidala se voda a roztok se zahustilza sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve 150 ml dichlor-methanu, promyl se 10 %ním roztokem hydroxidu sodného, vo-dou, vysušil se nad bezvodým síranem sodným a zfiltroval.Filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se chromato-grafoval na silikagelu, eluce se prováděla pomocí 80 % ethylacetátu v hexanech. Příslušné frakce se jímaly a odpa-řily a zbytek se překrystaloval z etheru, čímž se získalo2,33 g /16,0 %/ produktu, t.t. 118 - 120 °C.
Analýza
vypočteno pro ^25F27F^4^3: 66,65 % C 6,04 % H 12,44 % Nnalezeno: 66,63 % C 6,04 % H 12,41 % N - 43 - Příklad 32 * N-Methyl-K-/~2-/1-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pipe- ridinyl/ethyl_7-1,2-benzisoxazol-3-karboxamia
Pod atmosférou dusíku se 3,70 g methansulfonylchloridurychle přidalo k roztoku 7,10 g N-methyl-N-/2-hydroxyethyl/- 1,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 3,27 g triethylaminu a 100 mltetrahydrofuranu při 0 °C a směs se při 0 °C míchala 60 mi-nut. Ke směsi se rychle přidala suspenze 8,10 g 4-/6-fluor-1 ,2-benzisoxazol-3-yl/piperidinu, 7,26 g triethylaminu a80 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívala k varu pod zpět-ným chladičem 16 hodin. Přidala se voda a roztok se zahustilza sníženého tlaku. Zbytek se zředil 10 %ním roztokem hyd-roxidu sodného a extrahoval směsí 50 % etheru a toluenu.Spojené extrakty se promyly vodou a solankou, vysušily nadbezvodým uhličitanem draselným, zfiltrovaly a filtrát se za-hustil za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na si-likagelu, eluce se prováděla ethylacetátem. Příslušné frak-ce se jímaly a odpařily. Zbytek se překrystaloval z etheru,čímž se získalo 3,01 g /22,1 %/ produktu, t.t. 94 - 97 °C.
Analýza
vypočteno pro : 65,39 % C 5,49 % H 13,26 % N
nalezeno: 65,30 % C 5,51 % H 13,18 % N Příklad 33 N-/1-Methylethy1/-Ν-/~3-/1-/4-fluorbenzoyl/-4-piperidinyl/-propyl_7-1,2-benzisoxazol-3-karboxamid-hydrochlorid hemihyd*-rát
K roztoku 7,80 g N-/1-methylethyl/-N-/3-hydroxypropylA 1·,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 3,05 g triethylaminu a 200 ml - 44 - toluenu se pod atmosférou dusíku při 0 °C rychle přidalo 3,40g methansulfonylchloridu a směs se míchala při 0 °C. Po 35minutách se přidalo 7,95 g hydrochloridu 4-/4-fluorbenzoyl/-piperidinu a 8,71 g triethylaminu a směs se zahřívala k va-ru pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se promyla10 %ním hydroxidem sodným, vodou a solankou, vysušila nad bez-vodým síranem sodným, zfiltrovala a filtrát se zahustil.
Zbytek se chromatografoval na silikagelu, eluce se provádělasměsí 5 až 10 % methanolu v ethylacetátu. Příslušné frakcese jímaly a odpařily. Roztok zbytku v methanolu se okyselilroztokem chlorovodíku v.ethanolu a zředil se etherem. Směs sezchladila a jímala se pevná látka. Rekrystalizací pevné lát-ky ze směsi ethanolu a ethylacetátu se získalo 1,50 g /10,2 %/produktu, t.t. 177 - 179 °C.
Analýza vypočteno pro CIFN3O3XO,5 E^O:
62,83 % C 6,49 % H 8,45 % N
nalezeno: 62,86 % C 6,28 % H 8,30 % N Příklad 34
Dihydrochlorid N-methyl-N-/~3-/1-/4-fluorbenzoyl/piperidinyl/-propyl_7-1,2-benzisothiazol-3-karboxamidu
Směs 7,13 g N-methyl-N-/3-chlorpropyl/-1,2-benzisothia-zol-3-karboxamidu, 6,44 g 1-/4-fluorbenzoyl/piperidinu, 7,33 guhličitanu draselného a 300 mg jodidu sodného ve 150 ml suché- 1-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 120 °C za míchánípod dusíkem. Po 24 hodinách se směs nechala zchladit na teplo-tu místnosti a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu.Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síra-nem hořečnatým, zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu.Surový zbytek se chromatografoval dvakrát na silikagelu s pou- - 45 - žitím směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 0 : 90 jakoelučního Činidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily.Zbytek se rozpustil v etheru a přidal se chlorovodík v etha-nolu. Překrystalováním sraženiny z dichlormethanu a etheruse získalo 0,642 g /5,09 %/ produktu, t.t. 189 - 191 °C.
Analýza
vypočteno pro C24H27C^FN3^2^: 60,56 % C 5,72 % H 8,83 % Nnalezeno: 60,32 % C 5,75 % H 8,70 % N Příklad 35 h-Methyl-K-/“3“/1-/4-fluorbenzoyl/-4-piperidinyl/propyl_7-1 ,2-benzisoxazol-3-karboxamid
Směs 4,42 g N-methyl-N-/3-chlorpropyl/-1,2-benzisoxa-zol-3-karboxamidu, 4,40 g hydrochloridu 4-fluorbenzoylpipe-ridinu, 8,12 g uhličitanu draselného, 0,400 g jodidu sod-ného a 250 ml acetonitrilu se zahřívalo na 100 °C 27,5 ho-diny pod dusíkem. Reakční směs se zfiltrovala a filtračníkoláč se promyl dichlormethanem. Filtrát se zahustil za sní-ženého tlaku. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu, promylse 10 %ním hydroxidem sodným, vodou, vysušil se nad bezvo-dým síranem sodným, zfiltroval se a filtrát se zahustil zasníženého tlaku. Zbytek se chromátografoval na silikagelu,s použitím 5 % methanolu v dichlormethanu jako elučního či-nidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Zbytek se pře-krystaloval z ethanolu a hexanu, čímž se získalo 1,55 g /16,2 %/produktu, t.t. 85 - 87 °C rozkl.
Analýza
vypočteno pro C2^H2gFN^Oj: 68,07 % C 6,19 % H 9,92 % Nnalezeno: 68,02 % C 6,14 % H 9,89 % N
Claims (3)
1. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 , v y z na ču jící se tím, že a/' se nechá reagovat sloučenina obecněno vzorce 1 0 R
,1
/i / 1 * kde R , A, X, Y a n. mají již uvedený význam a R je chlor,brom nebo jod, nebo znamená skupinu OSC^R^, kde R^ je al-kyl, fenyl nebo tolyl, se sloučeninou obecného, vzorce
2 HN W - R1 /2/ kde R^ a Ví mají již uvedený význam, ne bo b/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
3 , COHal /Ύ/ /3/ X 50 kde X, Y a n mají již uvedený význam a Hal je chlor nebobrom, se sloučeninou obecného vzorce 2a I ΑΛ 2 HN - A - N W - ÍT v_y 12 . kde A, R , H a Ví mají jiz uvedeny význam. /2a/
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90/002891A US5143923B1 (en) | 1991-04-29 | 1991-04-29 | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS129892A3 true CS129892A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ282764B6 CZ282764B6 (cs) | 1997-10-15 |
Family
ID=24783602
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5143923B1 (cs) |
| EP (1) | EP0511610B1 (cs) |
| JP (1) | JP2656189B2 (cs) |
| KR (1) | KR100215345B1 (cs) |
| AT (1) | ATE142628T1 (cs) |
| AU (1) | AU644054B2 (cs) |
| CA (1) | CA2067404C (cs) |
| CZ (1) | CZ282764B6 (cs) |
| DE (1) | DE69213544T2 (cs) |
| DK (1) | DK0511610T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094843T3 (cs) |
| FI (1) | FI921875A7 (cs) |
| GR (1) | GR3021211T3 (cs) |
| HU (1) | HU214032B (cs) |
| IE (1) | IE77036B1 (cs) |
| IL (1) | IL101700A (cs) |
| MX (1) | MX9201963A (cs) |
| NO (1) | NO180488C (cs) |
| NZ (1) | NZ242479A (cs) |
| PL (2) | PL168870B1 (cs) |
| RU (1) | RU2039057C1 (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378714A (en) * | 1991-11-27 | 1995-01-03 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic piperidine derivatives |
| SE9201138D0 (sv) * | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Astra Ab | Novel phthalimidoalkylpiperazines |
| US5240927A (en) * | 1992-05-19 | 1993-08-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents |
| US5272148A (en) * | 1992-09-09 | 1993-12-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarenylpiperazines |
| GB9302622D0 (en) * | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Wellcome Found | Heteroaromatic compounds |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9603457D0 (cs) * | 1996-02-19 | 1996-04-17 | Merck & Co Inc | |
| US6096763A (en) * | 1995-02-23 | 2000-08-01 | Merck & Co., Inc. | α1a adrenergic receptor antagonists |
| US5952351A (en) * | 1995-02-23 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
| UA43396C2 (uk) | 1995-02-28 | 2001-12-17 | Х. Луннбек, А/С | Похідні 4-амінотетрагідробензізоксазолу та ізотіазолу та фармацевтична композиція на їх основі |
| EP0732332B1 (en) * | 1995-03-17 | 2001-12-19 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted benzothienylpiperazines, their use as medicaments, and processes for their preparation |
| GB9716101D0 (en) * | 1997-07-30 | 1997-10-01 | Pharmacia & Upjohn Spa | Fused heterocyclic compounds |
| IL125658A0 (en) * | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| US6339087B1 (en) * | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| ATE280157T1 (de) * | 1998-11-17 | 2004-11-15 | Hoffmann La Roche | 4-aroyl-piperidin-ccr-3 rezeptor antagonisten iii |
| WO2000031033A1 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine ccr-3 receptor antagonists |
| KR20010108394A (ko) | 1999-03-26 | 2001-12-07 | 다비드 에 질레스 | 신규 화합물 |
| US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
| US7253165B2 (en) | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
| US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
| AU5919001A (en) | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Acadia Pharm Inc | Muscarinic agonists |
| EP1535912A1 (en) * | 2000-04-28 | 2005-06-01 | Arcadia Pharmaceuticals Inc. | Muscarinic agonists |
| GB0013060D0 (en) * | 2000-05-31 | 2000-07-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0021670D0 (en) * | 2000-09-04 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ES2317116T3 (es) | 2001-02-16 | 2009-04-16 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Derivados de carbonilos sustituidos heterociclicos y su uso como ligandos del receptor de dopamina d3. |
| GB0117899D0 (en) * | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0102809D0 (sv) * | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US6770659B2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-08-03 | Sk Corporation | Benzoyl piperidine compounds |
| WO2004024878A2 (en) * | 2002-09-14 | 2004-03-25 | Gov't Of The U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them |
| OA12923A (en) * | 2002-09-17 | 2006-10-13 | Warner Lambert Co | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia. |
| US20040127501A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-07-01 | Zhengming Chen | Therapeutic agents useful for treating pain |
| SG131946A1 (en) * | 2003-10-24 | 2007-05-28 | Hoffmann La Roche | Ccr3 receptor antagonists |
| TWI374137B (en) * | 2004-09-28 | 2012-10-11 | Huntsman Adv Mat Switzerland | Organic compounds |
| US20160296146A9 (en) * | 2006-06-29 | 2016-10-13 | Fred Wood | Apparatus-Mounted Vein Contrast Enchancer |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2626260A (en) * | 1951-09-05 | 1953-01-20 | Sterling Drug Inc | Nitrobenzisoxazoles |
| US3145215A (en) * | 1961-12-19 | 1964-08-18 | Sterling Drug Inc | Indazole derivatives |
| US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
| US4021552A (en) * | 1975-06-27 | 1977-05-03 | A. H. Robins Company, Incorporated | 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES |
| US4327103A (en) * | 1980-07-07 | 1982-04-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-{3-[4-(4-Fluorobenzoyl)piperidyl]propyl}-2-methyl indole |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| IL66866A (en) * | 1982-04-09 | 1987-08-31 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ209876A (en) * | 1983-10-17 | 1988-03-30 | Duphar Int Res | Piperazines and pharmaceutical compositions |
| CH667657A5 (de) * | 1985-01-07 | 1988-10-31 | Sandoz Ag | Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine. |
| JPS61219950A (ja) * | 1985-03-26 | 1986-09-30 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像感光材料 |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| DE3687080T2 (de) * | 1985-04-27 | 1993-03-25 | Beecham Group Plc | Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung. |
| GB8623142D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| FR2616149B1 (fr) * | 1987-06-04 | 1990-10-19 | Adir | Nouveau derive de l'acide benzo (b) thiophene - 7 carboxylique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| DE3827253A1 (de) * | 1987-08-20 | 1989-03-02 | Sandoz Ag | Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| CA1340113C (en) * | 1988-05-24 | 1998-11-03 | Magid A. Abou-Gharbia | Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
| GB8900382D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| US5114936A (en) * | 1990-08-23 | 1992-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use |
-
1991
- 1991-04-29 US US90/002891A patent/US5143923B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-08 CA CA002067404A patent/CA2067404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-24 NZ NZ242479A patent/NZ242479A/en unknown
- 1992-04-27 AT AT92107138T patent/ATE142628T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 IL IL10170092A patent/IL101700A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 ES ES92107138T patent/ES2094843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 FI FI921875A patent/FI921875A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 PL PL92309056A patent/PL168870B1/pl unknown
- 1992-04-27 DE DE69213544T patent/DE69213544T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 DK DK92107138.7T patent/DK0511610T3/da active
- 1992-04-27 EP EP92107138A patent/EP0511610B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 PL PL92294358A patent/PL168090B1/pl unknown
- 1992-04-28 MX MX9201963A patent/MX9201963A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 JP JP4108229A patent/JP2656189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-28 CZ CS921298A patent/CZ282764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 AU AU15187/92A patent/AU644054B2/en not_active Ceased
- 1992-04-28 KR KR1019920007140A patent/KR100215345B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-28 RU SU925011480A patent/RU2039057C1/ru active
- 1992-04-28 NO NO921654A patent/NO180488C/no unknown
- 1992-04-29 HU HU9201414A patent/HU214032B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE921379A patent/IE77036B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-30 GR GR960402568T patent/GR3021211T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS129892A3 (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides, process of theirpreparation and their use as medicaments | |
| AU2002321669B8 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| SK96494A3 (en) | Piperazine and piperidine derivatives, and their use as antipsychotic | |
| US5225412A (en) | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides | |
| US5440048A (en) | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes | |
| EP0458234B1 (en) | 3-[1,Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU191076B (en) | Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them | |
| US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| US5643903A (en) | 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds | |
| NZ202044A (en) | Substituted benzisoxazol-3-yl propyl-piperazines and-piperidines and pharmaceutical compositions | |
| KR19990022265A (ko) | 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸 | |
| AU639195B2 (en) | 8-azabicyclo(3.2.1)octylalkylthiazolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0587048B1 (en) | Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5194436A (en) | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes | |
| US20060122206A1 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| AU2005313387A1 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000428 |