CS142991A3 - Alpha-oxopyrrolo/2,3-b/indolacetic acids, their esters, amides and analogs, process for their preparation and their application as medicaments - Google Patents
Alpha-oxopyrrolo/2,3-b/indolacetic acids, their esters, amides and analogs, process for their preparation and their application as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CS142991A3 CS142991A3 CS911429A CS142991A CS142991A3 CS 142991 A3 CS142991 A3 CS 142991A3 CS 911429 A CS911429 A CS 911429A CS 142991 A CS142991 A CS 142991A CS 142991 A3 CS142991 A3 CS 142991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- aryl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 claims description 33
- -1 n-pentyl ester Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 9
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DZOVKFKIEXWGBE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(C(=O)C(O)=O)C=C2C3(C)CCN(C)C3N(C)C2=C1 DZOVKFKIEXWGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O monopyridin-1-ium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C1=CC=[NH+]C=C1 NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKRZOJADNVOXPM-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid dibutyl ester Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)OCCCC JKRZOJADNVOXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WXAVSTZWKNIWCN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)OC(C)C1=CC=CC=C1 WXAVSTZWKNIWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- KNSAWRXCIVESQC-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-7-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=C1NC=C2 KNSAWRXCIVESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYLZEIUXCNKBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-heptoxy-2-oxoethyl)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound CCCCCCCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O JBYLZEIUXCNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOZQOODGKCGGV-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-indol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CC(=O)O)=NC2=C1 BZOZQOODGKCGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFRKZWBVUJYDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Cl)C=C1 HZFRKZWBVUJYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRRODAILKVHHIU-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.N1=CC=C2C1=NC1=CC=CC=C21 Chemical compound C(C)(=O)O.N1=CC=C2C1=NC1=CC=CC=C21 BRRODAILKVHHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUOMEDZCOEXBB-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C(C)C)C(=O)CC1=CC2=CC=CC=C2N1 Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(=O)CC1=CC2=CC=CC=C2N1 BZUOMEDZCOEXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNQLRFDHCMZQNI-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)CC1=CC2=CC=CC=C2N1 Chemical compound CCCCOC(=O)CC1=CC2=CC=CC=C2N1 DNQLRFDHCMZQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRARWNSUHIRPEV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)COC(=O)CC2=CC3=CC=CC=C3N2 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)COC(=O)CC2=CC3=CC=CC=C3N2 FRARWNSUHIRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- VABKVSWGYZESTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(diethylamino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(CC)CC VABKVSWGYZESTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUSFWVRWUAYRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[benzyl(ethyl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(CC)CC1=CC=CC=C1 IQUSFWVRWUAYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOGWUNFTOJCQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[di(propan-2-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(C(C)C)C(C)C YKOGWUNFTOJCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- MOYZEMOPQDTDHA-UHFFFAOYSA-N norscopolamine Natural products C1C(C2OC22)NC2CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 MOYZEMOPQDTDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UEXZYUUKJQPTCQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide;hydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=CC=NC=C1 UEXZYUUKJQPTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
JUDr WinošVŠETEČKAadvokát 1160« PRAHA 1, Žitná 25
Kyseliny alfa-oxopyrr©l©/””2,3-b_7indoloctové a jejich este-ry, amidy a analogy, způsob jejich přípravy a jejich po- užití jak© léčiva
Oblast techniky
í ΐ «·
Vynález se týká kyselin alfa-oxopyrrole/~2,3-b_7-indoloctových jejich esterů, amidů a analogů, způsobu je-jich přípravy a jejich použití jako léčiva
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I : i ξ í íí !í i « í
Ji
S i '<
/1/ 1 í :';·· K-í 'i···'
I Ϊ:·' ve kterém X znamená skupinu -NH, kyslík, N-/nižšíalkyl/ovou skupinu nebo N-aryl/nižŠíalkyl/ovou skupinu, znamená vodík, alkylovou skupinu, cyklo- - 2 - alkylovou skupinu, arylovou skupinu,aryl/nižší alkyl/ovou skupinu,/nižšíalkyl/enevou skupinu, halogen/nižšíalkyl/ovou skupinu, heteroarylevou sku-pinu zvolenou z množiny, zahrnujícíthienylovou skupinu, furanylovou sku-pinu, pyrrolylovou skupinu a pyridiny-lovou skupinu, heteroaryl/nižší alkyl/o-vou skupinu, heterocyklickou skupinuzvolenou z množiny zahrnující piperi-dinylovou skupinu, piperazinylovouskupinu a pyrrolidinylovou skupinu,nebo heterocyklickou /nižší alkyl/ovouskupinu, R2 znamená vodík nebo nižší alkylovou sku-pinu, znamená nižší alkylovou skupinu neboaryl/nižší alkyl/ovou skupinu, R4 znamená vodík, nižší alkylovou skupi-nu, nižší alkinylovou skupinu, nižšíalkenylovou skupinu, aryl/nižší alkyl/o-vou skupinu, formylovou skupinu, /niž-šíalky/karbonylovou skupinu, aryl/niž-ší alkyl/karbonylovou skupinu neb© /nižší alk/oxykarbonylovou skupinua Y znamená vodík, halogen nebo nižší alko- xylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyse-linami, jakož případně i jejich geometrických a optickyaktivních isomerů. a racemických směsí. Uvedené sloučeninypodle vynálezu jsou použitelné pro zmírnění dysfunkcí pa- ... ...·_< ,.b ... :>. ,,·...·..' ' —1-.>· .....-..-., . ·.·,,,,. ... ; .· i. t měti charakterizovaných cholinergickým defektem, mezi kterépatří například Alzheimerova nemoc.
Výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I
V jsou sloučeniny obecného vzorce II :
ve kterém Rp X a Y mají výše uvedený význam. Výše uvedený obecný vzorec sloučenin podle vynále-zu nebo jejich název zahrnuje všechny geometrické a optic-ky aktivní isomery a racemické směsi, pokud takové isome-ry a směsi existují, jakož i všechny farmaceuticky přija-telné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami a jejichsolváty, jako například hydráty.
Ve výše uvedené definici významů jednotlivých obec-ných substituentů uvedených obecných vzorců výraz "nižší”znamená, že tímto výrazem specifikovaná skupina obsahuje1 až 6 uhlíkových atomů. Obecně se výraz "alkylová skupina”vztahuje na přímou nebo rozvětvenou nasycenou uhlovodíko-vou skupinu obsahující T až 22 uhlíkových atomů, napříkladna methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou sku-pinu, iso-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, neopen- mm w
tylovou skupinu nebo n-hexylovou skupinu. Výraz "alkylenová skupina" se vztahuje na dvoufunkč-ní radikál nižší rozvětvené nebo'nerozvětvené alkylevéskupiny, ve kterém se valenční vazby nachází na obou jehokoncových uhlících; jedná se například o methylenovou sku-pinu /-CH2-/, ethylenovou skupinu /-CH2-CH2“/, propyleno-vou skupinu /-CH2-CH2-CH2-/ nebo isopropylenovou skupinu/-ch/ch3/-ch2-/. Výraz "eykloalkylová skupina" se vztahuje na mono-valenční substituent sestávající z nasyceného uhlovodíkumajícího alespoň jeden karbocyklický kruh se třemi až dva-nácti uhlíkovými atomy; jedná se například o cyklopropylo-vou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou sku-pinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklo-oktylovou skupinu. Valenční vazba této cykloalkylové sku-piny vychází z uhlíku, který je součástí karbocyklickéhokruhu. Uvedená cykloalkylové skupina může být substituo-vána jednou nebo dvěmi nižšími alkýlovými skupinami, při-čemž může být taká substituována na jednom z kruhových uhlíků tak, že tvoří spiro-sloučeninu a každý kruh tvořícítakovou sloučeninu je tvořen cykloalkylovou skupinou obsa-hující 3 až 8 uhlíkových atomů. Výraz "aryl/nižší alkyl/ová skupina" se vztahujena monovalenční substituent, který je tvořen "arylovouskupinou", například fenylovou skupinou, o-tolylovou skupi-nou nebo m-methoxyfenylovou skupinou obecného vzorce hl
SS 1
ve kterém Z znamená vodík, halogen, nižší alkylovou skupi-nu, nižší alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,nitro-skupinu, aminovou skupinu a substituovanou aminovouskupinu a n znamená celé čísl© 1 až 3> připojenou přesnižší alkylenovou skupinu; volná valenční vazba tedy vychá-zí z koncového.atomu uhlíku uvedené nižší alkylenové sku-piny a uvedená aryl/nižší alkyl/ová skupina má tedy obecnývzorec :
Výraz ”alkenylová skupina'* se vztahuje na uhlovodí- | kovou skupinu'obsahující 1 až 22‘uhlíkových atomů a mající í;
jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík; jedná se napři- J klad o ethenovou skupinu, propenovou skupinu a 1-butenovou skupinu. ·
I Výraz "alkinylová skupina" se vztahuje na uhlovodí- g kovou skupinu obsahující 1 až 22 uhlíkových atomů a mající 1 jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík; jedná se napři- | klad o acetylenovou skupinu, propinovou skupinu, butinovou f skupinu, pentinovou skupinu. Výraz "heteroarylová skupina" se vztahuje na hete-rocyklickou sloučeninu zvolenou z množiny, zahrnující ? thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu a pyridinylovou skupinu. Výraz "halogen" se vztahuje na skupinu halogenů za- honující atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Ve strukturních vzorcích zobrazujících strukturusloučenin podle vynálezu plné šipky vycházející z uhlíko-vých atomů v polohách 3a a 8a 1,2,3,3a,8,8e-hexahydropyrro-lo/~2,3-bJ7indol©véh© kruhového systému znamenají, že obaodpovídající substituenty se nachází nad střední rovinousystému tvořeného uvedenými třemi kruhy, zatímco přerušo-vané šipky znamenají, že se oba uvedené substituenty nachá-zí pod uvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systé-mu. Naproti tomu vlnovková vazba znamená, že se oba uvede-né substituenty se nachází buS nad nebo pod uvedenou střed-ní rovinou uvedeného kruhového systému.
Ze sférických důvodů se musí oba substituenty nauhlíkových atomech v polohách 3a a 8a nacházet bučí nad anebopod uvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systému. V obecných vzorcích I a II mají takto substituenty na uhlí-kových atomech v polohách 3a a 8a konfiguraci cis, poněvadžse nachází na stejné straně uvedeného kruhového systému. V případě, že se oba uvedené substituenty nachází nad uve-denou střední rovinou uvedeného kruhového systému, potom jejejich konfigurace označena jako konfigurace 3aS-cis. V pří-padě, že se oba tyto substituenty nachází pod uvedenoustřední rovinou uvedeného kruhového systému, potom je je-jich konfigurace označena jako konfigurace 3aR-cis :
3 2
H
konfigurace 3aR-cis /Ib/
V případě, že je žádot^označit jediným obecným vzor-cem jak sloučeninu s konfigurací 3aS-cis, tak i sloučeninus konfigurací 3aR-cis anebo racemickou nebo jinou směstěchto dvou sloučenin, potom se tato skutečnost v obecnémvzorci vyjádří vlnovkovou vazbou. Do rozsahu vynálezu spa-dají obě uvedené cis-isomery, t.zn. jak isomer 3aS-cis,tak i isomer 3aR-cis. Do rozsahu vynálezu rovněž spadajívšechny směsi isomerů 3sS-cis a 3aR-eis, včetně jejich ra-cemické směsi /poměr 1:1 isomerů 3aS-cis a 3aR-cis/.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví následujícímzpůsobem, kde jednotlivé obecné substituenty Rp R£, R^, R^, X a Y mají výše uvedené významy, pokud není výslovněuvedeno jinak.
Klíčovou sloučeninou pro přípravu sloučen^podle vy-nálezu je sloučenina obecného vzorce III
/111/ která se připraví podle syntézního schématu popsaného Ju-lian-fem a kol. v J. Chem. Soc., 1935, 563-566 a 755-757:
AICl^/NaCl Ψ
- 9 -
/111/ !<·.-?··«··,' í/.';,\:;-i7.i-í ίνΛΛΪ U/;.'-.'.·«ί.·..Α,..·Λ„·
- 10 - Výše uvedená sloučenina obecného vzorce III se potom uve-de v reakci s pyridiniumhydrobromid-perbromidem vzorce :
za vzniku 5-brom-prekurzoru obecného vzorce IV : f
/IV/
Reakce sloučeniny obecného vzorce III s pyridiniumhydro- bromid-perbromidem se zpravidla provádí tak, že se připra- Ί ví roztok sloučeniny obecného vzorce III ve vhodném roz- /; pouštědle, jakým je například methylenchlorid, a k tomuto . > roztoku se přidá báze, jakou je například pyridin, a potom ř ještě uvedený pyridiniumhydrobromid-perbromid. Reakce se - obvykle provádí pod inertní atmosférou, například pod du- síkovou atmosférou, při teplotě -20 až 5 °C po dobu jedné až pěti hodin. Výše uvedená sloučenina obecného vzorce IV se potompřidá k roztoku Ν,Ν,Ν' ,N*-tetraměthylethylendiaminu /MÉDA/vzorce VI : --11-
CH. Ά 'k CH. /VI/ a sek.butyllithia. Rezultující roztok se potom míchá přivelmi nízké teplotě, tj. při teplotě -78 až -50 °C, p© do-bu 0,5 až 5 hodin. Tento roztok se potom přidá k roztokubisestéru kyseliny oxalové obecného vzorce VII : i
I Λ ! í
OR /VII/ ve kterém R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinunebo aralkylovou skupinu, za vzniku sloučeniny podle vyná-lezu obecného vzorce I. Tato reakce se zpravidla provádív přítomnosti vhodného rozpouštědla, jakým'je napříkladdiethylether.
Jako alternativní postup výše uvedené syntézy můžebýt pro přípravu těchto sloučenin použita transesterifika-ce zprostředkovaná titanátem. Tato metoda je popsána D.Seebach£em a, kol. v Synthesis 138 /1982/. Sloučenina obec-ného vzorce V :
·?-·;.
/v/ se uvede v reakci s alkoxidem titaničitým , zejména etho-xidem titaničitým, a alkoholem obecného vzorce R^-OH, vekterém R^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu,cykloalkylovou skupinu, aryl/nižší alkyl/ovou skupinu, niž-ší alkylenovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, hetero-arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující thienylo-vou skupinu, furanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu,pyridinylovou skupinu nebo heteroaryl/nižší alkyl/ovou sku-pinu. Tento typ reakce se obvykle provádí při pokojové te-plotě až při teplotě, při které právě ještě nedochází kezpětnému toku, a pod inertní atmosférou, například poddusíkovou atmosférou, po dobu 0,5 až 12 hodin.
Za účelem přípravy rozličných amidů se sloučeninaobecného vzorce IV přidá k roztoku Ν,Ν,ν',N'-tetraměthyl-ethylendiaminu a sek.butyllithia. Rezultující roztok sepotom míchá při teplotě -78 °C až -50 °C po dobu 0,5 až5 hodin. Tento roztok se potom přidá k roztoku ester-amidukyseliny oxalové obecného vzorce VIII
/VIII/
- 13 - < <7 ve kterém R, R° a R nezávisle znamenají atom vodíku, niž-ší alkylovou skupinu, arylovou- skupinu nebo aryl/nižší alkyl/ovou skupinu. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodnémrozpouštědle, jakým je například diethylether.
Rovněž zde mohou být použity i jiné velmi dobře zná-mé postupy pro syntézu amidů.
Za účelem přípravy kyselinových analogů sloučeninobecného vzorce I se sloučenina obecného vzorce I uvede vreakci s přebytkem silné báze, jakou je například vodnýroztok hydroxidu draselného, v nižším alkanolovém rozpouš-tědle, jakým je například ethanol, methanol nebo 1-propa-nel , při teplotě 0 až 5 °C. Po 30-minutovém míchání se re-akční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 ho-din. Po ochlazení se reakční směs neutralizuje 1N vodnýmroztokem kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsoupoužitelné při léčení rozličných paměťových dysfunkcí cha-rakterizovaných sníženou cholinergickou funkcí; mezi tytopaměťové dysfunkce patří zejména Alzheimerova nemoc.
Použitelnost sloučenin podle vynálezu k výše uvede-nému účelu je dále demonstrována schopností těchto slou-čenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvyšovathladinu acetylcholinu v mozku. rz)i-H-;>-.'íí<7z»4«ZÍiíJii
F lř - 14 -
Stanoveni inhibice cholinesterézy
Celiněsterázy lze najít všude v těle a tedy takév mozku a krevním séru. Avšak pouze distribuce acetycho-lin esterázy /AChE/ v mozku má vztah k centrální choli-nergické inervaci. Předpokládá se, že k oslabení téže inervace dochází u pacientů trpících Alzheimerovou ne-mocí. Stanovení in vitro inhibice aktivity acetylcholin-esterázy v ^yče.-»·· aihancm' mozkuvém těxesě"/'strlalum/y-byloprovedeno dále popsanou metodou.
Stanovení in vitro inhibice aktivity acetylcholinesterá- zy v ^lecysínujaogko-vém žíhaném těle-se- torpora
Acetylcholinesteráza /AChE/, která bývá někdy na-zývána pravou nebo specifickou cholinesterázou, se na- v chází v nervových buňkách, skeletových a hladkých sva-lech, různých žlázách a v červených krvinkách. Acetyl-cholinesteráza může být od ostatních cholinesteráz odliše-na substrátovou a inhibiční specifikací a regionálnídistribucí. Její distribuce v mozku je ve vztahu k cho-linergické inervaci, přičemž subfrakcionace ukazuje, ženejvyšší hladinu acetylcholinesterázy vykazují nervovázakončení.
Obecně se předpokládá, že fyziologickou úlohouacetylcholinesterázy je rychlá hydrolýza a inaktivaceacetyleholinu. Inhibitory acetylcholinesterázy vykazujívýrazný cholinominetický účinek v cholinergicky inervo-vaných efektorových orgánech a byly použity terapeutic-ky při léčení zeleného očního zákalu /glaukomu/, těžkémyastenie a ochrnutí střeva /ileus paralyticus/. Nedáv-no publikované studie však navrhují použití inhibitorůacetylcholinesterázy také k léčení Alzheimerovy demence.
Pro stanovení anticholinesterázové účinnostisloučenin podle vynálezu byla použitá dále popsaná me-
- 15 - toda. Je to modifikace metody, kterou popsal Ellman akol. v Biochem. Pharmacol. 7, 88 /1961/. A/ použité činidla \ 1/ 0,0M fosfátový pufr, pH 7,2 a/ 6,85 g NaHpPO..H?O/100 ml destilované vody; 8/ 13>4θ g Na2HP0^.7H20/l00 ml destilova- né vody; c/ roztok a/ se přidává k roztoku b/ aždo okamžiku, kdy se dosáhne pH 7,2; d/ rezultující roztok se zředí 1:10; 2/ substrát v pufru a/ 198 mg acetylcholinchloridu /10 mM/;b/ doplnit 0,05M fosfátovým pufrem, pH 7,2 na objem 100 ml; 3/ LTNB v pufru a/ 19,8 mg kyseliny 5,5-dithiobisnitro-benzoové /DTNB/ /0,5 mM/' b/ doplnit 0,05M fosfátovým pufrem, pH 7,2na objem 100 ml; 4/ připraví se 2mM zásobní"řoztok testovanésloučeniny ve vhodném rozpouštědle; tentoroztok se potom ředí 0,5 mM roztokem LTNB/činidlo 3/, roztok testované sloučeninyse ředí sériově /1:10/, takže finální kon-centrace /v kyvetě/ je 10-^M, načež se měříaktivita získaných roztoků; v případě, žeje testovaná sloučenina aktivní, stanoví sez inhibiční aktivity následných koncentrací hodnota IC,-n. 50
ttAWraaftá ώϊό~ α i, - 16 - ’ Β/ Příprava tkáně
Krysám samečkům druhu Wistar se^odříznou hlavy,z těchto hlav se rychle oddělí moz^ky,\ze kterých seizoluje tnto se zváží a suspenduje v 19 objemech /přibližně 7 mg proteinu/ml/ 0,05M fosfátovéhopufru, pH 7,2 za použití Potter-Elvehjemova homogenizá-toru. 25/Ul získaného homogenátu se přidá k 1 ml vehikula nebo k 1 ml roztoku testované sloučeniny danékoncentrace a takto získané vzorky se potom inkubují podobu 10 minut při teplotě 37 °C. C/ Stanovení
Aktivita enzymu se měří Beckmanovým spektrofoto-metrem DU-50. Tato metoda může být použita pro stanove-ní hodnot IC50 a pro měření kinetických konstant. Přístrojové vybaveni
Kinetics Soft-Pac Module 598273 /vlnová délka 412 nm; 2 ml kyvety: í slepý pokus pro každou kon-centraci substrátu; interval: 15 sekund; celkovýčas: 5 minut/. Činidla se do kyvet slepého pokusu, kyvet s kontrolnímvzorkem a kyvet s testovanou sloučeninou přidávají po-dle následujícího schématu:
slepý pokus: 0,8 ml fosfátového pufru/DTNB 0,8 ml pufru/substrét kontrolní vzo- rek 0,8 ml fosfátového pufru/DTNB/enzym 0,8 ml fosfátového pufru/DTNB/· testo-vaná sloučenina/enzym 0,8 ml fosfátového pufru/substrét vzorek testo- vané sloučeninyO,8 ml fosfátového pufru/DTNB/testo-vaná sloučenina/enzym - 17 0,8 ml fosfátového pufru/substrát.
Hodnota slepého pokusu se stanoví pro^každou koncentra-ci testované sloučeniny za účelem vyhodnocení neenzyma- v tické hydrolýzy acetylcholinové sloučeníhy. Tato hodnotase od výsledků získaných pro kontrolní kyvety a pro ky-vety s jednotlivými koncentracemi testovaných sloučeninodečítá v rámci výpočetního programu automaticky. Pomo-cí použitého programu se rovněž stanoví rychlost změnyabsorbance pro každou kyvetu.
Stanovení koncentrace IC^-q
Koncentrace substrátu 10 mM je při testu zředěnav poměru 1:2, což dává finální koncentraci 5 mM- Kon-centrace LTNB 0,5 mM zase po uvedeném zředění poskytujefinální koncentraci 0,25 mM.
Kro směrnice směrnice
Inhibice /%/ - kontrol.vz. -test.slouč.x 100 směrnice kontrol, vzorku
Hodnoty se vypočtou Výsledky výše uvedeného testu pro některé slouče-niny podle vynálezu a pro produkt physostigmine, kterýzde byl použit jako srovnávací produkt, jsou uvedenyv následující tabulce 1 .
18 -
Tabulka 1
Inhibice aktivity mozkové acetylcholin-esterázy
Sloučenina Inhibiční koncentra-ce /ic50/ //uM mozkové AChE/ n-Butylester kyseliny 1,2,3,3a-8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/—2,3-b_7-indoloctové 5,7 i n-Pentylesyr kyseliny 1,2,3,3a- 8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a, 8-trimethyl-5-pyrrolo/ 2,3-b_7-indoloctové 8,0 Fenylmethylester kyseliny 1,2,3-3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a-8-trime thyl -5 -pyrr ol o/~~2,3 -b_7-indoloctové 4,4 Fenylethylester kyseliny 1,2,3-3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 ,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/ 2,3-b__7-indoloctové '9,1 /. Physostigmine /referenční produkt/ 0,006 - 19 -
Terapeutická upotřebitelnost sloučenin podle \vynálezu je dále demonstrována schopností sloučenin ;podle vynálezu restaurovat cholinergicky nedostatečnou Iparně t při testu s temnou komůrkou. \ |Test s temnou komůrkou j Při tomto testu se vyhodnocuje schopnost myšízapamatovat si nepříjemnou zkušenost po do^bu 24 hodin.Myš se umístí do ohrádky, ve které se nachází pro myšpřístupná temná komůrka. Silným/teplo vyzařujícím stoět-lem^je myš zahnána do uvedené temné komůrky, kde doty-kem s kovovou podlahou komůrky dostane elektrický šok.Pokusné zvíře se potom z ohrádky vyjme a pokus se s nímopakuje po 24 hodinách, přičemž se vyhodnotí, zda jepokusné zvíře schopné zapamatovat si učiněnou nepříjem-nou zkušenost po dobu 24 hodin.
Jestliže se ještě před tím, než se myš tomutotestu podrobí, podá myši scopolamin, což je známé anti-cholinergikum způsobující zhoršení paměti, potom myšnepříjemnou zkušenost z elektrického šoku po 24 hodi-nách zapomene a při opakování pokusu do temné komůrkyznovu vstoupí. Tento účinek scopolaminu může být bloko-ván testovanou sloučeninou podle vynálezu, což má zanásledek, že si myš tuto nepříjemnou zkušenost pamatu-je déle a znovu vstoupí do temné komůrky až po uplynutídelšího časového intervalu. Výsledky pro každou testovanou sloučeninu jsouvyjádřeny v procentickém počtu pokusných zvířat, ukterých došlo k blokování účinku scopolaminu, což seu těchto, pokusných zvířat projevilo prodloužením inter-valu mezi jejich opětovným zavedením do ohrádky a je-jich opětovným vstoupením do temné komůrky. Výsledkytohoto testu pro jednu sloučeninu podle vynálezu a dva v);
- 20 srovnávací produkty /tacrine a pilocarpine/ jsou uvede-ny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina Dávka /mg/kgtělesné hmot-nosti, s.c./ Počet zvířat /%s eliminovanoupamětovou nedostečností indukovanou scopola-minem Fenylethylester ky-seliny 1 ,2,3,3a, a, 8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/7"2,3-b_7indol-octové 0,1 29 0,3 36 1,0 20 Referenční sloučeniny: Tacrine 0,63 13 Pilocarpine 5,0 13 - 21 z Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohoubýt podávána pacientovi některým z četných způsobů apli-kace, například perorálně formou kapslí nebo tablet,parenterálně formou sterilních roztoků nebo suspenzía v některých případech i intravenózně formou sterilníchroztoků. I když jsou sloučeniny podle vynálezu jako ta-kové terapeuticky účinné, mohou být formulovány a podá-vány ve formě jejich farmaceuticky účinných adičníchsolí a to zejména z důvodů lepší stability, lepší schop-nosti krystalizovat a lepší rozpustnosti. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli za-hrnují soli s anorganickými kyselinami, jakými jsounapříklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíko-vá, kyselina sirové, kyselina dusičná, kyselina fosfo-rečná a kyselina chloristá, nebo soli s organickými ky-selinami, jakými jsou například kyselina jablečná, ky-selina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, ky-selina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová,kyselina oxalová a kyselina salicylová. Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podá-vány perorálně, například společně s vhodným ředidlemnebo jedlým nosičem. Mohou být také uzavřeny v želati-nových tobolkách nebo slisovány do tablet. Pro účelyperorální terapeutické aplikace mohou být sloučeninypodle vynálezu sloučeny s vhodným excipientem a použityve formě tablet, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, vaflí,žvýkací gumy a podobně.
Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 %účinné sloučeniny, i když se obsah účinné látky můžeměnit v závislosti na aplikační formě v rozmezí od 4do asi 75 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost jednot-kové dávky. Množství účinné sloučeniny v takové kom-pozici je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování.Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu jsou připra- i.·
- 22 vény tak, že orální dávkovači jednotková forma obsahuje1 až 300 mg účinné sloučeniny. » "\
Tablety, pilulky, kapsle a další aplikační formymohou rovněž obsahovat následující přísady : pojivo,například mikrokrystalickou celulózu, traga^ántovou gu-mu nebo želatinu, excipient, například škrob nebo lak-tózu, dezintegrační činidlo, například kyselinu algino-vou, Primogel nebo kukuřičný škrob, mazivo, napříkladstearát hořečnatý nebo Sterotex, kluzný prostředek, na-příklad koloidní oxid křemičitý, a sladidlo, napříkladsacharózu nebo sacharin a parfumaóní činidlo, napříkladsilici mátovou, methylsalicylát nebo pomerančovou par-fumační přísadu.
Jestliže je dávkovači jednotkovou formou kapsle,potom tako kapsle může navíc ještě obsahovat kapalnýnosič nebo mastný olej. Ostatní dávkovači jednotkovéformy mohou obsahovat ještě další přísady modifikujícífyzikální formu dávkovači jednotky, například povlaky.Tablety nebo pilulky mohou být ovrstveny cukrem, šelakemnebo jiným vhodný ovrstvovacím činidlem. Sirup může z kromě toho obsahovat vedle účinné látky také sacharózujako sladidlo a některé konzervační prostředky, barvivaa parfumační prostředky. Materiály, které se používajípři přípravě uvedených farmaceutických kompozic, by mělybýt farmaceuticky čisté a v použitém množství i neje-dovaté.
Pro účely parenterální terapeutické aplikace můžebýt účinná látka podle vynálezu inkorporována do rozte-ku nebo suspenze, lýto přípravky by měly obsahovat ales-poň 0,1 % výše uvedené účinné sloučeniny, i když se množst-ví účinné látky v takových přípravcích obvykle pohybujemezi 0,5 .a asi 30 % hmotnostními. Množství účinné slou-čeniny v uvedených přípravcích je vždy voleno tak, abyse dosáhlo vhodného dávkování. Výhodnými kompozicemi a
V v A/ f v
- 23 - přípravky podle vynálezu jsou kompozice a přípravky, kte-ré jsou formulovány tak, že parenterální dávkovači jed-notka obsahuje 0,5 až 100 mg účinné sloučeniny.
Roztoky anebo suspenze mohou rovriěž obsahovat ná-sledující složky: sterilní ředidlo, jakým je napříkladvoda pro injekce, fyziologický roztok, netuhnoucí olej,polyethylenglykol, glycerin, propylenglykol nebo jinésyntetické rozpouštědlo; antibakteriální činidlo, jakýmje například benzylalkohol nebo methylparaben; antioxi-dační Činidlo, jakým je například kyselina askorbová ne-bo hydrogensiřičitan sodný; chelatizační činidlo, jakýmje například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufr,například acetát, citran nebo fosforečnan; a Činidlo pronastavení tonícity, jakým je například chlorid sodný ne-bo dextróza. Parenterální přípravek může být uložen vampulích, injekčních stříkačkách pro jedno použití- neb©ve větším množství v lékovkách zhotovených ze skla neboplastické hmoty.
Jako příklady sloučenin podle vynálezu lze uvést: kyselinu 1,2,3,3a,8,$a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/^2,3-b_7indoloctovou ve forměethylesteru, n-butylester kyseliny 1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-ox©-1 , 3a ,8-trimethyl-5-pyrrolo/~"2,3-b_7indol-octové, fenelmethylester kyseliny 1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrol©/~2,3-b_7indol-octové, fenylethylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a ,8-trimethyl-5-pyrrolo/~~2,3-b_7indol-octové, - 24 - isopropylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-ox©-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/~’ 2,3-b_7indolocto- vé, \ 4-methoxyfenylmethylester kyseliny 1,2,3>3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8^trimethyl-5-pyrrolo-/“2,3-b_7indoloctové, 4-chlorfenylethylester kyseliny 1 ,2,3,3a,8,8a-he-xahydro-alfa-oxo-1 ,3a , 8-trime thyl-5-pyrrolo7~"2,3-b7indoloctové, n-pentylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 ,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/— 2,3-b_7indol-OCtOvá, n-hexylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-slfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/”2,3-d_7indolocto-vé, n-heptylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-a1fa-oxo-1,3a,8-trimethy1- 5 - py r ro 1 o / 2,3-b_7indol-octové, n-oktylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/“2,3-b_7-indoloctové, ethylester kyseliny 7-brom-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 , 3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/"’2,3-b_J7in.dol-octové, butylester kyseliny 7-chlor-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hydro-alfa-oxo-1 , 3a ,8-trimethyl-5-pyrrolo/~2,3-b_J7-indoloctové, τττ
ethylester kyseliny 1-acetyl-3a,8-dimethyl-1,2,3-3a ,8,8a-hexahy dro-alfa-oxo-5-pyrrolo/"“2,3-b__7-indoloctové, diisopropylamid kyseliny 1,2,3»3a,8,8a-hexahydro- diethylamid kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/~2,3-b__7indolocto- N7ethyl-N-fenylmethylamid kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo-/—2,3-b__7indoloctové , hydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrol©/ 2,3-b_7-indoloctové, fenylethylamid kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 , 3a ,8-trimethyl-5-pyr±olo/—2,3-b__7indol-octové, n-butylamid kyseliny 1,2,3,3a,8^8a-hexahydro-alfa-oxo-1 , 3a ,8-trimethyl-5-pyrroloJ/—2»3- b_7indol octo-vé a 2,2,2-trifluorethylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a- hexahydro-alfa-oxo-1 , 3a ,8-trime.tbyl-5-pyrrolo- / 2,3-b_7indoloctové.
to příklady mají však pouze ilustrativní charakter avlastní rozsah vynálezu,vymezený formulací patentovýchnároků, nikterak neomezují. Všechny teploty jsou v pří-kladech uvedeny ve stupních Celsia, pokud není výslov-ně uvedeno jinak. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 5-Brom-1,2,3,3a»8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo-/—2,3-b_7indol K ochlazenému /0 °C/ roztoku 1,2,3»3a,8,8a-hexa-hydro-1 , 3a ,8-trimethylpyrrolo/”2,3-b__7indolu /1,41 gramu/v methylenchloridu /20 mililitrů/ se pod atmosférou du-síku přidá pyridin /1,41 mililitru/. Potom se k této smě-si za míchání přidá pevný pyridiniumhydrobromid-perbro-mid /2,23 gramu/ a rezultující roztok se potom udržujepo dobu jedné hodiny na teplotě O °C. Reakcní směs se po-tom nalije do vody /100 mililitrů/ a vodná a organickáfáze se rozdělí. Organická fáze se dvakrát promyje 5θml solanky, dvakrát 5θ ml nasyceného vodného roztoku hy-drogenuhličitanu sodného a potom ještě jednou 50 ml so-lanky. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným azfiltrování se rozpouštědlo odeženo z filtrátu za sníže-ného tlaku.
Rezultující olej se chromatograficky přečistí nasloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava po-užije 10% roztok meth^nolu v octanu ethylnatém. Přísluš-
-.- < r - 27 - né frakce se sloučí, odpaří a znovu čistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se tentokrát jako eluční soustava použije 5% roztok methanolu v octanu ethylnatém, čímž se získá požadovaný 5~broni-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo/—2,3~b_7ihdol ve formě olejovitého produktu. Výtěžek produktu: 1,5 gramu.
Elementární analýza: C1 3H17BrN2 c/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 55,53 6,09 9,96 nalezeno 55,33 6,21 9,69 Příklad 2
Ethylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-ox©-1 ,3a ,8-trimethyl-5-pyrroloJ/”2,3-be_7ind©loctové
Te traměthylethylendiamin /2,3 mililitru/ a s-bu-tyllithium /1,3M roztok v cyklohexanu; 11,7 mililitru/se přidají k bezvodému etheru /8 mililitrů/ pod atmosfé-rou dusíku a při teplotě -78 °C. K rezultující reakčnísměsi se potom kan^lou při teplotě -78 GC přidá roztok5-brom-1,2,3,3a>8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol©-/~2,3~b_7indolu /3,57 gramu/ v bezvodém etheru /10 mili-litrů/ a rezultující směs se při uvedené teplotě míchápo dobu jedné hodiny a potom ještě jednu hodinu při te-plotě -20 °C. Tento roztok se potom kara^lou zavede podatmosférou dusíku do roztoku diethyloxalátu /5,2 mili-litru/ v bezvodém etheru /30 mililitrů/ udržovaném na'teplotě -78 °C. Eezultující směs se potom udržuje nateplotě -78 °C po dobu 30 minut, na teplotě -20 °C po do
- 28 - bu dvou hodin a na pokojové teplotě po dobu 3θ minut.
Ke směsi se potom přidá nasycený vodný roztok chloriduamonného /10 mililitrů/ a organická a vodná fáze .se oddě-lí. Organická fáze se potom dvakrát promyje solankou, vy-suší nad síranem sodným a zfiltruje a filtrát se zahustíza sníženého tlaku.
Surový zbytek se potom vyčistí za použití prepa-raticní mžikové chromatografie /přetlaková kapalinováchromatografie HPLC/ na silikagélu, přičemž se jako eluč-ní soustava použije 2% roztok methanolu v octanu ethyl-natém. Po zahuštění příslušných elučních frakcí se získápožadovaný ethylester kyseliny 1 ,2,3,3a ,8,8a-hexahydrc·-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/~2,3-b_7indoloctovéve formě olejovitého produktu. Výtěžek produktu: 1,6 gramu; elementární analýza: C17H22N2°3 c/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 67,53 7,33 9,26 nalezeno. 67,21 7,35 9,15 Příklad 3 n-Butylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 ,3a ,8-trimethyl-5-pyrrolo/“~2,3-b_7indoloctové
Do tříhrdlé baňky o obsahu 100 ml, která byla pro-pláchnuta dusíkem, se předloží bezvodý tetrahydrofuran/7 mililitrů/. K obsahu baňky se potom přidá sek.butyl-lithium /1,3M roztok v cykíohexanu; 8,9 ml/, roztok seochladí na teplotu -78 °C a k takto ochlazenému roztokuse potom přidá tetramethylethylendiamin /1,6 mililitru, - 29 - j ίΐ 11 milimolů/. Kanulou/ se potom přidá roztok 5-brom-1,2- í; 3,3a,8,8a-hexahydro-1 ,3a,8-trimethylpyrrolo/"’"2,3-b_7- » indol /2,50 gramu/ v bezvódém tetrahydpof uranu /6 mili- λ. . >ΐ litrů/ a rezultující směs se potom míchá při teplotě β -78 C po dobu jedné hodiny a 30 minut a''potom ještě při |
O teplotě -20 C po dobu jedné hodiny. Rezultující roztok ř
se potom kanulou přidá k roztoku čerstvě destilovaného I dibutyloxalátu /5,5 mililitru/ v tetrahydrofuranu /9 mi- lilitrů/ při teplotě -78 GC a udržuje se při této teplo- tě oo dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nechá no- málu ohřát na pokojovou teplotu, načež se k ní přidá na- ř? sycený roztok chloridu amonného /10 mililitrů/ a roz- 7,7. pouštědlo se potom odežene za sníženého tlaku. £ Získaný produkt se potom přečistí preparativnímžikovou chromátografií na sloupci silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije 10% roztok methanolu voctanu ethylnatém. Příslušné eluční frakce se sloučía odpaří za vzniku olejovítého produktů. Výtěžek produktu: 0,51 gramu.
Po rozetření s hexanem se získá požadovaný n-bu-tylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-ox©-1 ,3a,8-trimethyl-5“Pyrrolo/"2,3-b_7indoloctové ve forměpevné látky·
Teplota tání: 56-61 ®C.
Elementární analýza: c/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 69,06 7,93 8,48 nalezeno 68,91 8,0 8,10 - 30 - Příklad 4
Fenylmethylester kyseliny 1,2,3j3θ,8,8a-hexahydro-alfa-ex©-1 , 3a ,8-trimethyl-5-pyrrolo/~"2,3-b__7indoloctové K ochlazenému /0 °C/ míchanému roztoku ethyíeste-ru kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexehydro-alfa-oxo-1 ,3a,8-trimethyl-5-pynrolo/"”2,3“b_7indoloctové /0,5 gramu/ vbezvodém benzylalkoholu /10 mililitrů/ se injekční stří-kačkou přidá ethoxid titaničitý /0,15 mililitru/. Roz-tok se potom zahřeje na pokojovou teplotu a potom se za-hřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku podobu dvou hodin a 3θ minut. Konec reakce se sleduje ana-lyzováním vžorku reakční směsi pomocí chromátografie natenké vrstvě /silikagel; eluční soustava: 10% roztok me-thanolu v octanu ethylnatém/. Po ukončení reakce se ben-zylalkohol z reakční směsi odstraní destilací za sníže-ného tlaku. Zbytek se rozpustí v octanu ethylnatém /80mililitrů/ a takto získaný roztok se postupně promyjedvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amon-ného, dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného a dvakrát 50 ml solanky. Organickáfáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltruje, načež sez filtrátu odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku vrotační odparce.
Olejovitý zbytek se potom čistí preparativní mži-kovou chromátografií na sloupci silikagelu, přičemž sejako eluční soustava použije 5% roztok methanolu v octa-nu ethylnatém. Příslušné eluční frakce se sloučí a roz-pouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku olejo-ví tého produktu. Výtěžek produktu: 0,52 gramu.
Po určité době tento olej ztuhne za vzniku požadovanéhofenylmethylesteru kyseliny 1 ,2,3,3a ,8,8a-/iexahydro-alfa-
- 31 - οχο-1 , 3a,8-trimetlTyl-5-pyrřolo/ 2,3-hJ7indoloctové.Teplota tání: 53-57 °C; elementární analýza: c/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 72,51 6,64 7,69 nalezeno 72,18 6,59 7,52 Příklad 5
Fenylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/ 2,3-b_7indoloctové K ochlazenému /0 °C/ roztoku ethylesteru kyseliny1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyr-rolo/-2,3-t>_7indoloctové /0,76 gramu/ v bezvodém feňyl-ethylalkoholu /18,1 ml/ se injekční stříkačkou podatmosférou dusíku přidá ethoxid titaničitý /0,22 ml/.Roztok se potom nechá ohřát na pokojovou teplotu, načežse zahřívá na teplotu, při které právě ještě nedocházíke zpětnému toku, po dobu 3 hodin. Roztok se potom ochla-dí na teplotu 0 °C, načež se k němu pomalu při teplotěO GC přidává nasycený vodný roztok chloridu amonného aždo okamžiku, kdy se vyloučí sraženina. Potom se přidámethylenchlorid /200 mililitrů/ a směs se dvakrát extra-huje nasyceným vodným roztokem NH^CÉ /vždy 100 ml/ a po-tom se ještě dvakrát extrahuje 100 ml nasyceného vodnéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se extrahu-je 100 ml solanky. Organické extrakty se vysuší nadsíranem sodným a zfiltrují; z filtrátu se potom odeženerozpouštědlo za sníženého tlaku v rotační odparce. Fe-nylethylalkohol se potom odstraní destilací za sníženéhotlaku.
Mi «γλ-
íS
i'/
I •tAk fh·· 6'h· - 32 -
Rezultující zbytek se potom přečistí za použitípreparativní mžikové chromátografie na sloupci silika-gelu, přičemž se jako zakotvená fáze a'\eluční soustavapoužije 4% roztok methanolu v octanu ethylnatém. Přísluš-né frakce se sloučí, načež se z nich odežene rozpouštěd-lo, čímž se získá požadovaný fenylethylester kyseliny1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 ,3a,8-trimethyl-5-pyr-rolo/”2,3-b_7indoloctové ve formě olejovitého produktu.Výtěžek produktu: 0,72 gramu; elementární analýza: C23H26N2°3 c/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 72,99 6,92 7,40 nalezeno 72,82 6,85 7,44 Příklad 7
Diisopropylamid kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 , 3a ,8-trinethyl-5-pynrolo/_ 2,3-b__7indoloctcvé X ochlazenému /0 °C/ míchanému roztoku ethyleste-ru kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 ,3a,8-tri-methyl-5-pyrrolo/7"2,3-b__7indoloctové /0,68 gramu/ vbezvodém isopropylalkoholu /10,2 mililitru/ se injekčnístříkačkou přidá pod atmosférou dusíku ethóxid titaničitý/0,17 mililitru/. Roztok se nechá ohřát na teplotu okolí,načež se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6,5hodiny. Isopropylalkohol se potom odstraní za sníženéhotlaku a zbytek se rozpustí v octanu ..ethylnatém 100 mili-litr!/. Získaný roztok se potom promyje dvakrát 50 mlnasyceného vodného roztoku chloridu amonného, dvakrát .λ','· i1.· Λ-.·'· v*, .i-',·. · ι<ι t - 33 - 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sod-ného a jednou 50 ml solanky. Organická a vodná fáze sěpotom rozdělí a organická fáze se vysuší nad síranem sod-ným a zfiltruje, načež se filtrát zahustí-k získání ole-jového zbytku. Tento surový zbytek se potom přečistí pre-parativní mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu,přičemž se jako zakotvená fáze i eluční soustava použije35% roztok cctanu ethylnatého v dichlormethanu. Přísluš-né frakce se potom sloučí a rozpouštědla se odstraní zasníženého tlaku, čímž se získá požadovaný isopropvlesterkyseliny 1 , 2,3,3a ,8,3a-h.exahydro-alfa-oxo-1 ,3a,8-trime-thyl-5-pyrrolo/ 2,3-b_7indoloctové ve formě oleje. Výtěžek produktu: 0,54 gramu; 7
I 7 i':·· elementární analýza: C18H24N2°3 c/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 68,33 7,65 8,85 nalezeno 68,31 7,64 8,74
•,h-· Příklad 7
Diisopropylamid kyseliny 1 ,2,3,3a,8,8s-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/ 2,3-b_7indoloctové K roztoku tetramethylethylendiaminu /2,85 v bez-vodém etheru /5 mililitrů/ se při teplotě -78 °C a podatmosférou dusíku přidá sek.butyllithium /14,5 mililitru/Rezultující roztok se potom uvede do styku s roztokem5-brom-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo- 'Γ 2,3-bJ/i ndolu /3,80 gramu/ v bezvodém etheru /10 mili-litrů/. Eeakční směs se potom udržuje při uvedené teplo-tě po dobu 3 hodin, načež se přidá k roztoku ethylesterukyseliny diisopropylaminooxooctové /7,5 gramu/ v bezvo- •7 X'Zixi'h— ίν^ύ1'’ζ^\<;ϊ4\ν'.>^ΓΛί<^/ίίζ?κ^?^γ;£ίΛ>ίί^-/λϊ:'χ·· íňutá&iž\;M>š fth'lir?.A? Ί J ÍA^ijiwuiS^riž:-''-· - 34 - dém etheru /15 mililitrů/. Po čtyřhodinovém míchání přiteplotě -78 °C se reakční směs přelije 5θ ml vodného roz-toku chloridu amonného. Organická a vodná fáze se oddě-lí a organická fáze se postupně premyje nasyceným vodnýmroztokem hydregenuhličitanu sodného a solankou. Organic-ká fáze se potom vysuší nad síranem sodným a zfiltruje,načež se filtrát zahustí k získání oleje, který se pře-čistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu,přičemž se jako eluční soustava použije 10% roztok metha-nolu v octanu ethylnatém. Z příslučných elučních frakcíse potom izoluje požadovaný diisopropylamid kyseliny 1 ,2-3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo-/”2,3-b_7indoloctové ve formě pěnového produktu. Po ro-zetření s hexanem a vyrušení za sníženého tlaku se získáanalyticky Čistý vzorek. Výtěžek produktu: 2,8 gramu; elementární analýza: C22H33N3°2 c/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 70,55 8,74 11 ,75 nalezen© 70,34 8,95 11 ,67 Přiklad 8
Kyselina 1,2,3>3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 ,3a,8-trime-tyl-5-pyrrol©/~2,3-h_7indoloct©vá K ochlazenému /0 °C/ roztoku ethylesteru kyseliny1,2,3,3a,8,8a-hexahydre-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyr-rolo/”2,3-b_7indoloctové /0,25 gramu/ v 99% ethanelu/1 mililitr/ se přidá roztok 0,14 g hydroxidu draselné-ho ve vodě /1 ml/. Tato směsx se potom míchá při teplotě - 35 - jš 8 .¾ ί. ;/ Ο GC po dobu 30 minut a potom ještě při teplotě zpět-ného toku p® dobu 4 hodin. Roztok se ochladí, ethanolse odežene za sníženého tlaku a zbývající vodný zbytekse zředí vodou /3 mililitry/, ochladí na<teplotu 0 °Ca neutralizuje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíko-vé. Voda se potom odstraní a zbytek se vyjme dichlorme-tanem a premyje vodou za účelem odstranění nezreagova-ného výchozího materiálu. Promývací vody se potom zahus-tí, čímž se získá požadovaná kyselina 1,2,3,3a,8,8a-he-xahydro-alfa-exo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/““2,3-b_7-indolectevá ve formě pevného produktu. Příklad 9 4-Methoxyfenylmethylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexa- hydro-alfa-ox©-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrol©/ 2,3-bJ7indol- octové K ochlazenému roztoku /0 °C/ ethylesteru kyseli-ny 1,2,3,3s>8,8a-hexahydro-alfa-ex©-1, 3a ,8-trimethyl-5-.pyrrolo/ 2,3“b_7indoloctevé /2,07 gramu/ v bezvodém 4-methoxyfenylmethylalkohelu /40 mililitrů/ se za míchánía pod atmosférou dusíku přidá ethoxid titanicitý /0,54mililitru/. Reakční směs se potem zahřívá na teplotunižžší než je refluxní teplota po dobu 8 hodin. 4-me-thoxyfenylmethylalkohol se potom odstraní destilací zasníženého tlaku a rezultující zbytek se rozpustí v di-chlormethanu /200 mililitrů/. Zbytek se promyje postupnědvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amon-néh©, dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodného a solankou, načež se vysuší nadsíranem sodným a zfiltruje. Filtrát se potom odpaří kzískání olejovitého zbytku.
I Kí b i i® ijffi - 36 -
Uvedený ©lejovitý zbytek se p©tom přečistí přepa-rativní mžikeveu chromategrafií na sloupci silikagelu,přičemž se jak© zakotvená fáze a eluční soustava použi-je 3% roztek methanelu v octanu ethylnatém. P© druhémpřečištění preparativní mžikeveu chromategrafií za po-užití eluční soustavy tvořené 3% roztokem methanolu vdichlormethanu se získá požadovaný 4-methoxyfenylmethyl-ester kyseliny 1,2,3j3θ,8,8a-hexahydro-alfa-oxe-1,3a,8-trimethyl-5-pyrr©lo/~2,3-b_7indoloctové ve formě oleje. Výtěžek produktu: 0,84 gramu; elementární analýza: C23H26N2°4 c/%/ H/%/ N/%/ vypočten© 70,03 6,64 7,10 nalezen© 70,01 6,59 7,00 Příklad 10 4-Chlorfenylethylester kyseliny 1,2,3,3θ,8,8a-hexahydre- alfa-ex©-1,3θ,S-trimethyl-J-pyrr©!©/-2,3-b_7ind©lectové K ©chlazenému rozteku /0 °C/ ethylesteru kyseliny1 ,2,3,3θ ,8,8a-hexahydro-alfa-oxe-1 ,3a ,8-trimethyl-5-pyr-rolo/—2,3-b_7ind©l©etevé /1,18 gramu/ ve 4-chlorfenyl-ethylalkoholu /31 mililitrů/ se přidá ethoxid titaničitý/0,30 mililitru/ p©d atmosférou dusíku a za použitíinjekční stříkačky. Reakční směs se potom mírně zahřívána teplotu, při které nedochází ke zpětnému toku. 4-chl©r-fenylethylalkoh©l se potom odstraní destilací za sníže-ného tlaku a zbylý surový produkt se rozpustí v dichlor-methanu /20 mililitrů/, načež se získaný roztok postupněpromyje dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chlo- ridu amennéhe, dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztokuhydregenuhličitanu sodného a potem ještě 100 ml selanky.Organická fáze se potom vysuší nad síranem sodným a zfiltruje. Získaný zbytek se přečistí preparativní mžikovouchromátogra^ií na sloupci silikagelu, přičemž se jakozakotvená fáze a eluční soustava použije 3$ roztok metnanolu v dichlormethanu. Zahuštěním příslušných frakcí sezíská požadovaný 4-chlorfenylethylester kyseliny 1,2,3-3a,8,8a-hexahydr©-alfa-ox©-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo-/ 2,3-b_/ind©loct©vé ve formě ©leje. Výtěžek preduktu: 0,87 gramu; elementární analýza: v23 25 2"3 c/%/ H/%/ N/%/ vypočten© 66,90 6,10 6,78 nalezen© 67,00 6,08 6,75 Příklad 11 n-Pentylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydr©-alfa-©xo-1 , 3a ,8-trimethyl-5-pynrol©z/ 2,3-t>_7ind©l©etové K roztoku ethylesteru kyseliny 1 ,2,3> 3a ,8,8a-hexahydre-alfa-©xe-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrol©/~2,3-b_7ind©l-octové /2,89 gramu/ v 1-pentanelu /61 mililitru/ se přiteplotě 0 Ca pod atmosférou dusíku přidá ethexid tita-ničitý /0,80 mililitru/. Roztok se potom nechá ohřát napokojovou teplotu, načež se pomalu zahřívá na teplotuv rozmezí 60-80 ®C po dobu 2,5hodiny. Přebytek 1-penta-nolu se potom oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek sepostupně promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku chlo-ridu amonného, dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku - 38 - hydregenuhličitanu sodného a 50 ml solanky. Organickáfáze se vysuší nad síranem sodným, načež se zfiltruje afiltrát se zahustí k získání ©lejovitéh® zbytku, kterýse přečistí preparativní mžikovou chromátbgrafií na sloup-ci silikagelu, přičemž se jako elučnu soustava použije5% roztok methanelu v octanu ethylnatém. Příslušné eluč-ní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku, Čímžse získá požadovaný n-pentylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydr©-alfa-©x©-1 , 3a ,8-trimethyl-5-pyrrol©/~2,3-b_7·»·indolectové ve formě oleje. Výtěžek produktu: 2,2 gramu; elementární analýza: C21H30N2°3 c/%/ H/%/ N/%/ vypočten© 69,74 8,19 8,13 nalezen® 69,47 8,15 8,07 Příklad 12 n-Hexylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydre-alfa-©x©-1 , 3 a ,8-trimethyl-5“Pyrrolo/~ 2,3-b_7indolcct©vé Z míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 1,2,3-3a,8,8a-hexahydr®-alfa-bx©~1,3®,8-trimethyl-5-pyΓrθlΘ-^“2 ,3-D__7ind©loct©vé /3,0 gramy/ v n-hexylalkoholu /73,6mililitru/ se za teploty 0 Ca pod atmosférou dusíkupřidá ethexid titanicitý /0,83 mililitru/. Směs se nechá©hřát na pokojovou teplotu, načež se směs udržuje podobu dvou hedin na teplotě v teplotním rozmezí 60-80 °C.Přebytek h-hexylalkoholu se odstraní destilací za sníže-ného tlaku. Zbytek se vyjme octanem ethylnatým, promyjedvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amon- - 39 - néh©, dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodnéhe a jednou 100 ml solanky. Organickáfáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltruje, načež sefiltrát zahustí k získání olejovítéh© zbytku, který sepřečistí preparativní mžikovou chromát©grafií na silika-gelu, přičemž se jak© zakotvená fáze a eluční soustava i· použije 3% roztok methanolu v dichlermethanu. Příslušnéfrakce se sloučí a rozpouštědla se z nich odpaří za sní-ženého tlaku k získání požadovaného n-hexylesteru kyse-liny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydr©-alfa-ox©-1,3a,8-trimethyl-5- pyrr©l©/~2,3~b_7in.d©loctové ve formě ®leje.Výtěžek produktu: 2,93 gramu; elementární analýza: C2,h30K2O3 C/%/ H/%/ N/%/ vypočten© 70,36 8,44 7,81 nalezen© 70,28 8,44 7,81 Příklad 13 K míchanému a ochlazenému /-78 °C/ roztoku sek.bu- í tyllithia /1,3M roztok v cyklohexanu; 6,6 mililitru/ atetramethylethylendiami /1,3 mililitru/ v bezvodém ethe- * ru /4 mililitry/ se pod atmosférou dusíku kanylou při- dá roztok 5“brom-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-tri-methylpyrrolo/~2,3-b_7indolu /1,69 gramu/ v bezvodémetheru /4 mililitry/. Rezultující roztok se potom mí-chá při teplotě -78 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se kněmu pod atmosférou dusíku za míchání přidá ochlazený/-76 °C/ roztok ethylesteru kyseliny N,N-diethylamino-oxooctové /3,6 gramu/ v diethyletheru /8 mililitrů/.Roztok se potom míchá při teplotě -78 °C po dobu tří - 40 - J·'. '-.·«'-................. '---· i·- '· -'·- ' · ·· - -·- - -- hodin, načež se postupně v průběhu dvou hodin necháohřát na pokojovou teplotu. K reakční směsi se potompřidá vodný roztok /nasycený/ chloridu\amonného. Orga-nická fáze se potom promyje dvakrát 50 ml vodného nasy-ceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ješ-tě solankou; 'táto fáze se dále vysuší nad síranem sod-ným a odpaří. Surový zbytek se přečistí použitím prepa- rativní mžikové chromatografie na sloupci silikagelu,přičemž se jako zakotvená fáze a eluční soustava použi-je 3% roztok methanolu v dichlormethanu. Příslušné eluč-ní frakce se sloučí a zahustí k získání pěnového zbytku,který po rozetřením z hexanem ztuhne a který je tvořenpožadovaným diethylamidem kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/ 2,3-b_7indol-octové.
Elementární analýza: θ1 9^27^3^2 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 69,27 8,26 12,75 nalezeno 69,05 8,37 12,60 Přiklad 14 n-Oktylester kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 ,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/“”2,3-b_7indoloctové ve forměcitrátu K roztoku ethylesteru kyseliny 1 ,2,3,3a,8,8a-he-xahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/ 2,3-b_7in-doloctové /1,57 gramu/ v bezvodém n-oktanolu /41 mili-litrů/ se při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku při-dá ethoxid titaničitý /0,58 mililitru/. Rezultujíci roz- - 41 tok se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodiny. Přebytek n-oktanolu se odstraní destilacíza sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v octanu ethyl-natém. Získaný roztok se promyje postupně 50 ml nasyce-ného vodného roztoku chloridu sodného, dvakrát 50 ml na-syceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a50 ml solanky. Organická fáze se vysuší nad síranemsodným a zfiltruje. Filtrát se zahustí a rezultujícízbytek se přečistí preparativní mžikovou chromatografiína sloupci silikagelu, přičemž se jako zakotvená fázea eluční soustava použije 3% roztok methanolu v octanuethylnatém. Příslušné frakce se sloučí a zahustí k zís-kání olejového zbytku.
Tento zbytek /0,65 miligramu/ se potom rozpustív bezvodém etheru a k rezultujíčímu roztoku se pod atmo-sférou dusíku přidá jeden ekvivalent 0,1M roztoku kyse-liny citrónové v etheru. Získaný pevný podíl se odfiltru-je, rozetře s hexanem a suší za sníženého tlaku v sušár-ně po dobu 12 hodin, čímž se získá citrát n-oktylesterukyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trime-thyl-.5-pyrrolo/-2,3~b_7indoloctové. Výtěžek produktu: 0,45 gramu; teplota tání: 96-103 °C; elementární analýza: C29H42N2°10 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 60,19 7,32 4,84 5 nalezeno 60,14 7,33 4,83 Příklad 15
Citrát n-heptylesteru kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- - 42 alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/ 2,3-bJ/indoloctové K míchanému ochlazenému /0 °C/ foztoku ethyleste- < ru kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-tri-methyl-5-pyrrolo/~"2,3-b_7indoloctové 2,64 gramu/ v n-heptanolu /73 mililitrů/ se pod atmosférou dusíku přidáethoxid titaničitý /1 mililitr/. Rezultující roztok sepotom zahřívá na teplotu v teplotním rozmezí 60 až 1 00 °Gpod atmosférou dusíku po dobu dvou hodin. Ukončení re-akce se sleduje pomocí analýzy odebíraných vzorků re-akční směsi chromatografií na tenké vrstvě. Po ukončeníreakce se přebytek n-heptanolu odstraní destilací zasníženého tlaku. Zbytek se potom rozpustí v oetanu ethyl-natém a získaný roztok se promyje jednou 50 ml nasycené-ho vodného roztoku chloridu amonného, dvakrát 50 ml na-syceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ajednou 50 ml solanky. Organická fáze se potom vysušínad síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se zahusti k zís-kání olejového zbytku, který se přečistí preparativnímžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemžse jako zakotvená fáze a eluční soustava použije 3% roz-tok methanolu v o etanu ethylnatém. Z odpovídajícíchelučních frakcí se izoluje olej /2,98 gramu/. Získání analyticky čistého citrátu se provede tak,že se 0,65 g uvedeného oleje smísí v bezvodém etheru/10 mililitrů/ s 0,1M roztokem kyseliny citrónové v ethe-ru /1 ekvivalent/. Vyloučený pevný podíl se odfiltrujepod atmosférou dusíku a vysuší v sušárně za sníženéhotlaku a v přítomnosti peciček hydroxidu sodného. P^vnýpodíl se potom rozetře s hexanem, zfiltruje a vysušív sušárně /12 hodin/ za sníženého tlaku, čímž se získápožadovaný citrát n-heptylesteru kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 ,3a,S-trimethyl-5-pyrrolo/ 2,3-b__7-indoloctové. - 43 - Výtěžek produktu: 0,63 gramu;teplota tání: 93-100 °C; \\
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
H/%/ 7,14 7,17 N/%/ 4.96 4.97 Příklad 16
Monohydrát-citrát ásáť N-ethyl-N-fenylmethylamidu kyseli-ny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/ 2.,3-b_7indoloctové methylethylendiaminu /1,8 mililitru/ a sek.butyllithia/11,8 mililitru/ v bezvodém diethyletheru /5 mililitrů/se pod atmosférou dusíku přidá roztok 5-brom-l,2,3,3a-8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo- ' / 2,3~b_7indolu /2,30 gramu/ v bezvodém etheru /5 mili-litrů/. Rezultující roztok se potom míchá při teplotě-78 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se kanylou zavede doroztoku ethylesteru kyseliny N-ethyl-N-fenylmethylamino-oxo-octové /5,8 gramu/ v bezvodém etheru /10 mililitrů/ochlazeného na teplotu -78 °C. Rezultující směs se potommíchá při uvedené teplotě po dobu 4,5 hodiny, načež sepostupně nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směsse potom přelije nasyceným vodným roztokem chloriduamonného /100 mililitrů/. Organická fáze se oddělí, pro-myje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného /2x50 ml/ a solankou /50 ml/, vysuší nad síranemsodný a zfiltruje. Filtrát se zahustí k získání olejové-ho zbytku. Tento zbytek se přečistí preparativní mžikovou - 44 chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jakozakotvená fáze a eluční soustava použije 5% roztok me- thanolu v dichlormethanu. \ \\
Citrát tohoto produktu se připrav^ rozpuštěnímuvedeného oleje /1,45 gramu/ v· etheru /10 mililitrů/ apřidáním jednoho ekvivalentu kyseliny citrónové ve for-mě 0,1M roztoku kyseliny citrónové v etheru. Vyloučenýpevný podíl se odfiltruje a vysuší po dobu dvou hodinv sušárně za sníženého tlaku a v přítomnosti pecičekhydroxidu sodného. Pevný podíl se potom rozetře s diethyl-etherem a vysuší v sušárně /12 hodin/ za sníženého tlaku,čímž se získá požadovaný monohydrátf-citráty N-ethyl-N-fenylmethylamidu kyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-oxo-1 ,3a, 8-trimethyl-5-pyrrolo/"~2,3-b__7indoloctové. Výtěžek produktu: 1,1 gramu;teplota tání: 94-120 °C;elementární analýza: C30H39N3°10 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 59,89 6,53 6,98 nalezeno 59,99 6,47 .6,61 .
Claims (9)
- Ote.MoSVŠETEČKM advokát _ 45 11504 PRAHA 1, Žitná 25 W 4W- f/yve kterém X. znamená skupinu -NH, skupinu -0-,N-nižŠí alkylevou skupinu neb©N-aryl/nižěí alkyl/©vou skupinu, B,j znamená atom vsdíku, alkyl©v©u skupinu, cykloalkyloveu skupinu,aryleveu skupinu, aryl/nižší alkyl/o-vou skupinu, nižší alkyleneveuskupinu, halogen/nižsí alkyl/©v©uskupinu, heter©arylev©u skupinuzvolenou z množiny zahrnujícíthienylovou skupinu, íuranylovouskupinu, pyrrolylovou skupinu apyridinylovou skupinu, heterearyl-/nižsí alkyl/ovou skupinu, hetere-- 46 - cyklickou skupinu zvolenou z mno-žiny zahrnující piperidinyleveuskupinu, piperazinyleveu skupinuneb© pyrrolidinylovou skupinu neboheter©cyklickou nižší allsyloveuskupinu, Rg znamená atom vodíku nebo nižšíalkyloveu skupinu, R^ znamená nižší alkyl©vou skupinu neb© aryl/nižší alkyl/evou skupi-nu, R^ znamená atom vodíku, nižší alkylo-vou skupinu, nižší alkenylovouskupinu, nižší alkinylovou skupinu,aryl/nižší alkyl/ovou skupinu,formylovou skupinu,/nižší alkyl/-karbenylovou skupinu, aryl/nižšíalkyl/karbonylovou skupinu neb©/nižší alk/©xykarbonylpveu skupinu,a Y znamená atom vodíku, atom haloge-nu, nižší alkylovou skupinu nebonižší alkexylovou skupinu, neb© její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyseli-nami, geometrické a ©ptické isomery a racemická směsi.
- 2. Sloučenina podle bodu 1 obecného vzorce I, ve kte-rém R2, R3 a znamenají nižší alkylovou skupinu a. Yznamená atom vodíku. ,ίϋώΖ.ι v> ;<ÍÍ'X'l·. -Λ·_: . 47 - 3· Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I,ve kterém X znamená skupinu -0- a R^ znamená alkylovouskupinu neb© aryl/nižší alkyl/ovou skupinu. λχ
- 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I , ve kterém každý R^, R^ a R4 znamená methylovou skupinu.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je n-butylesterkyseliny 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-alfa-ox®-1,3a,8-tri-methyl-5-pyrrolo/ 2,3-b_7ind©loctové. n-pentylester kyseliny
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou oe/1,2,3,3a,8-8a-hexahydr©-alfa-oxo-1 , 3a ,8-trimethyl-5-pyrr©l©J/“’2,3-b_7-indoloctové.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je fenylmethyl-ester kyseliny 1,2,3>3a,8,8a-hexahydro-alfa-©x©-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrolo/—2,3-b_7indoloctové.
- 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je fenylethyl-ester kyseliny 1,2,3a,8,8a-hexahydre-alfa-ox©-1,3a,8-trimethyl-5-pyrrQlo/~" 2,3-b_7ind©l©ct©vé. 9· Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že jak©účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombi-naci s vhodným nosičem této sloučeniny.
- 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravuléčiva mírnícího paměíevcu dysfunkci. - 48 - Γ' Sft'
- 11- Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I po-dle nároku. 1, vyznačený tím, že zahrnuje '\\ a/ reakci sloučeniny ©becnéh© vzorce IV\ -fcs dialkylexalátem obecného vzorce VII ’ i i \OR /VII/ ve kterém R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinunebo aryl/nišší alkyl/ovou skupinu, v přítomnosti Ν,Ν,ν',Ν*tetramethylethylendiaminu a sek.butyllithia za vznikusloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ má.výše uve-dený význam pro R,- 49 - b/ případně reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-rém Rj znamená nižší alkylovou skupinu, s eth©xidem ti-taničitým a alkoholem obecného vzorce E^-OH, ve kterémR^ znamená alkylovou skupinu, aryl®v©u\skupinu, cyklo-alkylovou skupinu, aryl/nižší alky1/oveiNskupinu, nižšíalkylenovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, hetere-arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující thienylo-vou skupinu, řuranylevou skupinu, pyrrolylovou skupinu,pyridinylovou skupinu nebo heteroarylevou skupinu,/nižšíalkyl/ovou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R^ má výše uvedený význam pr© R^, c/ případně reakci sloučeniny obecného vz©rce I, získanéve stupni a/ nebo Q/, s přebytkem silné báze za vznikusloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, znamená atom vodíku, neb© d/ reakci sloučeniny obecného vzorce IV/IV/ s ester-amidem kyseliny oxalové obecného vzorce O O-R VIII0 r7 /VIII/ IR lU ,X«-K - 50 - fi 7 ve kterém R, R a R nezávisle znamenají atom vodíku,nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu neb© aryl/niž-šíalkyl/evou skupinu, v přítomnosti alkyllithia a Ν,Ν,Ν',Ν -tetrametbylethylendiaminu v etherovém rozpouštědle zavzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X zname-ná skupinu -NH-, N-nižŠí alkyleveu skupinu nebo N-aryl-/nižší alkyl/ovou skupinu a R^ znamená atom vodíku,nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu neb© aryl/niž-ší alkyl/ovou skupinu. ti ' ΐ''Ο BUJ* Zastupuje :
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52462790A | 1990-05-17 | 1990-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS142991A3 true CS142991A3 (en) | 1992-01-15 |
| CZ280922B6 CZ280922B6 (cs) | 1996-05-15 |
Family
ID=24090019
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0457318B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0826024B2 (cs) |
| KR (2) | KR100215615B1 (cs) |
| AR (1) | AR247888A1 (cs) |
| AT (1) | ATE141273T1 (cs) |
| AU (1) | AU634380B2 (cs) |
| CA (1) | CA2042737A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280922B6 (cs) |
| DE (1) | DE69121299T2 (cs) |
| DK (1) | DK0457318T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094768T3 (cs) |
| FI (1) | FI96689C (cs) |
| GR (1) | GR3021043T3 (cs) |
| HU (1) | HU210179B (cs) |
| IE (1) | IE76318B1 (cs) |
| IL (1) | IL98162A (cs) |
| MX (2) | MX25777A (cs) |
| NO (1) | NO177710C (cs) |
| NZ (2) | NZ260210A (cs) |
| PL (1) | PL290273A1 (cs) |
| PT (1) | PT97688B (cs) |
| ZA (1) | ZA913711B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983616A (en) * | 1990-02-01 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| SG70968A1 (en) * | 1990-06-27 | 2000-03-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Tetrahydroisquinolinylcarbamates of 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-1,3A-8-trimethylpyrrolo(2,3-b) indole |
| CA2408913A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| WO2010027334A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Nanyang Technological University | Novel tricyclic chiral compounds and their use in asymmetric catalysis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
-
1991
- 1991-04-29 AU AU76182/91A patent/AU634380B2/en not_active Ceased
- 1991-05-14 AR AR91319694A patent/AR247888A1/es active
- 1991-05-14 MX MX2577791A patent/MX25777A/es unknown
- 1991-05-15 FI FI912363A patent/FI96689C/fi active
- 1991-05-15 NZ NZ260210A patent/NZ260210A/en unknown
- 1991-05-15 NZ NZ238151A patent/NZ238151A/en unknown
- 1991-05-15 CZ CS911429A patent/CZ280922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 NO NO911892A patent/NO177710C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 DE DE69121299T patent/DE69121299T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 EP EP91107942A patent/EP0457318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 KR KR1019910007922A patent/KR100215615B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 MX MX2581691A patent/MX25816A/es unknown
- 1991-05-16 AT AT91107942T patent/ATE141273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 PT PT97688A patent/PT97688B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 DK DK91107942.4T patent/DK0457318T3/da active
- 1991-05-16 JP JP3139418A patent/JPH0826024B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 CA CA002042737A patent/CA2042737A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-16 ES ES91107942T patent/ES2094768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 IL IL9816291A patent/IL98162A/en unknown
- 1991-05-16 PL PL29027391A patent/PL290273A1/xx unknown
- 1991-05-16 ZA ZA913711A patent/ZA913711B/xx unknown
- 1991-05-16 IE IE167891A patent/IE76318B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 HU HU911658A patent/HU210179B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-13 GR GR960402402T patent/GR3021043T3/el unknown
-
1999
- 1999-02-03 KR KR1019990003497A patent/KR100227715B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4342532B1 (en) | Antiplatelet drugs and uses thereof | |
| EP2976338B1 (en) | N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
| CZ199795A3 (en) | Novel pyrrolocarbazoles | |
| EP3418282A1 (en) | Tricyclic compound serving as immunomodulator | |
| KR100276143B1 (ko) | 4-아미노-3-이속사졸리디논, 3-아미노-1-하이드록시피롤리딘-2-온및1-아미노-1-사이클로프로판카복실산동족체의카바메이트유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| RU2043989C1 (ru) | [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| CS142991A3 (en) | Alpha-oxopyrrolo/2,3-b/indolacetic acids, their esters, amides and analogs, process for their preparation and their application as medicaments | |
| US5173497A (en) | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs | |
| US5264587A (en) | Method of preparing α-oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids and derivatives | |
| RU2841656C1 (ru) | Антитромбоцитарные лекарственные средства и их применение | |
| US11834413B2 (en) | Antiplatelet drugs and uses thereof | |
| JPH05132481A (ja) | １−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体 | |
| CZ286092B6 (cs) | Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva | |
| JP2000517314A (ja) | 置換されたアミン誘導体 | |
| EP0413433A1 (en) | Isoindolyl-imidazole-derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CS249091A3 (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1h-indoles, indolines and related analogs, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000515 |