JPH0826024B2 - α−オキソピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸、エステル、アミドおよび関連する類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式

【化６】 （式中Ｘは−ＮＨ、−Ｏ−、Ｎ一低級アルキル、または
Ｎ−アリール低級アルキルであり；Ｒ_１は水素、１〜２
２個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシ
クロアルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級
アルキル、ハロ低級アルキル、チエニル、フラニル、ピ
ロリルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリー
ル；ヘテロアリール低級アルキル、ピペリジニル、ピペ
ラジニルまたはピロリジニルから選択される異項環基；
または異項環低級アルキルであり；Ｒ_２は水素または低
級アルキルであり；Ｒ_３は低級アルキルまたはアリール
低級アルキルであり；Ｒ_４は水素、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、
ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリール低級アル
キルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルであ
り；Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシである）を有する化合物またはその製薬上許容し
得る酸付加塩および好適な場合その幾何および光学異性
体およびラセミ混合物に関する。

【０００２】本発明の化合物はコリン作動性欠如を特徴
とする種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー病の緩
和に有用である。

【０００３】式（Ｉ）の化合物に対する亜属の化合物は
式（ＩＩ）

【化７】 （式中Ｒ_１、ＸおよびＹは先の定義のとおりである）を
有する化合物である。

【０００４】本明細書全体にわたって、所定の化学式ま
たは化学名は、存在する場合、すべての幾何および光学
異性体およびラセミ混合物ならびにその製薬上許容し得
る酸付加塩およびその溶媒和物例えば水和物を包含して
いる。

【０００５】上述の定義において、用語「低級」は１〜
６個の炭素原子を含有する記載の基を意味する。用語
「アルキル」とは、不飽和を含有していない１〜２２個
の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状炭化水素例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ネ
オペンチル、ｎ−ヘキシル等を称し；用語「アルキレ
ン」とは、その２個の末端炭素からの原子価結合を有す
る、低級有枝鎖または有枝鎖を有しないアルキル基から
誘導される２価の基例えばメチレン（−ＣＨ₂−）、エ
チレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、プロピレン（−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂−）、イソプロピレン

【化８】 等を称し；用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の
炭素原子の少くとも１個の炭素環を有する飽和炭化水素
からなる１価の置換分例えば炭素環の炭素からのその遊
離原子価結合を有するシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル等を称する。前記シクロアルキル基は１〜
２個の低級アルキル基で置換されていてもよく、そして
これは環炭素の一つにおいてスピロ化合物を形成するよ
うに置換されていてもよく、而してその各構成環は３〜
８個の炭素原子のシクロアルキルであり；用語「アリー
ル低級アルキル」とは、式

【化９】 （式中Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノおよび置換
アミノであり、ｎは１〜３の整数である）で定義される
とおりの「アリール」基例えばフェニル、ｏ−トリル、
ｍ−メトキシフェニル等からなり、そして低級アルキレ
ン基の炭素からの遊離原子価結合を有する低級アルキレ
ン基で結合され、そして式

【化１０】 を有する一価の置換分を称し；用語「アルケニル」と
は、炭素−炭素二重結合を１個またはそれ以上有する１
〜２２個の炭素原子の炭化水素基例えばエテン、プロペ
ン、１−ブテン等を称し；用語「アルキニル」とは炭素
−炭素三重結合を１個またはそれ以上有する１〜２２個
の炭素原子の炭化水素基例えばアセチレン、プロピン、
ブチン、ペンチン等を称し；用語「ヘテロアリール」と
は、チエニル、フラニル、ピロリルおよびピリジニルか
らなる群から選択される異項環化合物を称し；そして用
語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
からなるハロゲン族の一員を称する。

【０００６】本発明に包含される化合物を説明する構造
式において、１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロピ
ロロ〔２,３−ｂ〕インドール環系の３ａ−炭素および
８ａ−炭素から出ている太い線は、２個の置換分が３環
系の平面上方にあることを意味し、一方点線は、２個の
置換分が３環系の平面下方にあることを意味し、そして
波線は、２個の置換分が共に前記平面の上方か下方の一
方にあることを意味する。配座束縛の故に、３ａ−およ
び８ａ−位の２個の置換分は共に前記平面上あるいは共
に前記平面下になければならない。すなわち、式（Ｉ）
および（II）において、３ａ−および８ａ−炭素の置換
分はこれらが３環系の同一面にある限りｃｉｓである。
前記置換分が共に３環系の平面上にある場合、配置を３
ａＳ−ｃｉｓと称し、そして両置換分が環の平面下にあ
る場合、配置を３ａＲ−ｃｉｓと称する。

【０００７】

【化１１】

【０００８】本明細書全体にわたって、発明者が化合物
が３ａＳ−ｃｉｓもしくは３ａＲ−ｃｉｓあるいは２種
のラセミもしくは他の混合物であることを単独の式で指
定することを企図している場合、該式は式（Ｉ）の如く
波線を含有する。

【０００９】各々の化学名または構造式について前記ｃ
ｉｓ異性体両者、すなわち３aＳ−ｃｉｓ異性体および
３aＲ−ｃｉｓ異性体を請求することが本発明者等の企
図するところである。本発明者等はまたラセミ混合物
（３ａＳ−ｃｉｓ：３ａＲ−ｃｉｓの１：１比）を包含
する３aＳ−ｃｉｓおよび３aＲ−ｃｉｓ異性体のすべて
の混合物を請求することも企図している。

【００１０】本発明の化合物は次のとおりの方法で製造
される。置換分Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃，Ｒ₄、ＸおよびＹは他に
指示のない限り先の定義のとおりである。

【００１１】次の式（III）の化合物、重要中間体

【化１２】 は、Julian等、J. Chem. Soc., 1935年、563〜566頁お
よび755〜757頁に開示されまた以下に示す合成式を一般
に用いて製造される。

【００１２】

【化１３】

【００１３】化合物（III）を式

【化１４】 を有するピリジニウム・ハイドロブロマイド・ペルブロ
マイドと反応させて式

【化１５】 を有する５−ブロモ前駆物質とする。

【００１４】化合物（III）とピリジニウム・ハイドロ
ブロマイド・ペルブロマイドとの反応は典型的には適当
な溶媒例えばメチレンクロライド中の化合物（III）の
溶液を調製し、塩基例えばピリジンを加え、次にピリジ
ニウム・ハイドロブロマイド・ペルブロマイドを加える
ことによって実施される。この反応は不活性雰囲気中、
すなわち窒素の存在下−２０乃至５℃の温度で１〜５時
間行われる。

【００１５】式

【化１６】 を有するＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルエチレンジア
ミン（ＴＭＥＤＡ）およびｓｅｃ−ブチルリチウムの溶
液に式（IV）の化合物を加える。この溶液を極めて低い
温度、すなわち−７８乃至−５０℃で０.５〜５時間か
くはんする。次に、この溶液を式

【化１７】 （式中Ｒはアルキル、アリールまたはアラルキルであ
る）を有するオキサレートビス−エステルの溶液に加え
て本発明の化合物（Ｉ）とする。この反応は典型的には
適当な溶媒例えばジエチルエーテルの存在下で行われ
る。

【００１６】上述の合成の代替手段として、チタネート
ー仲介エステル交換反応をこれらの化合物の合成に使用
し得る。この方法はＤ．Ｓｅｅｂａｃｈ等、Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ １３８頁（１９８２年）に記載されている。
式

【化１８】 を有する化合物をチタニウム（ＩＶ）アルコキサイド、
すなわちチタニウム（ＩＶ）エトキサイドおよび式Ｒ_５
−ＯＨ（Ｒ_５はアルキル、アリール、シクロアルキル、
アリール低級アルキル、低級アルキレン、低級アルキニ
ル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニルからな
る群から選択されるヘテロアリールまたはヘテロアリー
ル低級アルキルである）を有するアルコールと反応させ
る。このタイプの反応は典型的には室温乃至丁度還流下
に不活性雰囲気中、すなわちＮ_２下に０．５〜１２時間
行われる。

【００１７】種々のアミドを製造するには、化合物（I
V）をＴＭＥＤＡおよびｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液
に加える。溶液を−７８℃乃至−５０℃の温度で０.５
〜５時間かくはんする。次に、これを式

【化１９】 （式中Ｒ、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素、低級アルキ
ル、アリールまたはアリール低級アルキルである）を有
する混合オキサレートエステルアミドの溶液に加える。
この反応は典型的には適当な溶媒例えばジエチルエーテ
ル中で行われる。アミド合成の他の周知の方法が使用し
得る。

【００１８】化合物(Ｉ）の酸類似体を製造するため
に、化合物(Ｉ）を過剰の強塩基例えば水酸化カリウム
水溶液で０〜５℃の温度で低級アルカノール溶媒例えば
エタノール、メタノール、１−プロパノール等の中で処
理する。３０分間かくはんした後、混合物を３時間還流
させる。冷却後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和す
る。

【００１９】本発明の式（Ｉ）の化合物は、コリン作動
性作用の減退を特徴とする種々の記憶機能障害例えばア
ルツハイマー病の治療に有用である。

【００２０】この有用性は、酵素アセチルコリンエステ
ラーゼを阻害し、これによって脳中のアセチルコリンレ
ベルを増加させるこれらの化合物の効能により立証され
る。

【００２１】コリンエステラーゼ阻害検定コリンエステ
ラーゼは脳および血清両方に体内にわたって存在してい
る。しかしながら、脳アセチルコリンエステラーゼ（Ａ
ＣｈＥ）分布のみは中枢コリン作動性神経支配と相関し
ている。この同一の神経支配はアルツハイマー病患者で
は弱まっていることが示唆されている。以下に記載の方
法に従って、ラット線条体（striatum）でのアセチルコ
リンエステラーゼ活性の試験管内阻害を測定した。

【００２２】ラット線状体での試験管内アセチルコリン
エステラーゼ活性阻害アセチルコリンエステラーゼ（Ａ
ＣｈＥ）は時には真正もしくは特異コリンエステラーゼ
と称され、神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および
赤血球に存在している。ＡＣｈＥは基質および阻害剤特
異性により、また領域分布により他のコリンエステラー
ゼと区別することができる。その脳中分布はコリン作動
性神経支配と相関関係を有し、そしてサブ分画により神
経末端に最も高いレベルであることが判っている。

【００２３】ＡＣｈＥの生理学的役割はアセチルコリン
の迅速な加水分解および不活性化であることが一般に認
められている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン作動性神経支
配された作動体器管で顕著なコリン様効果を示し、緑内
障、重症筋無力症および麻痺性イレウスの治療に治療上
使用されてきた。しかしながら、近年の研究により、Ａ
ＣｈＥ阻害剤がアルツハイマー痴呆症の治療に有益であ
り得ることが示唆されてきた。

【００２４】以下に記載の方法を本発明で抗コリンエス
テラーゼ活性の検定に使用した。この方法はEllman等、
Biochem. Pharmacol., 7巻、88頁(1961年)の方法の変法
である。

【００２５】操作： Ａ． 試薬 １． ０.０５Ｍりん酸塩緩衝剤、ｐＨ７.２ (ａ) ６.８５ｇ ＮａＨ₂ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ／１００ml蒸留
Ｈ₂Ｏ (ｂ) １３.４０ｇ Ｎａ₂ＨＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ／１００ml蒸
留Ｈ₂Ｏ (ｃ) ｐＨが７.２となるまで（ａ）を（ｂ）に加え
る。 (ｄ) １：１０に希釈。

【００２６】２． 緩衝剤中の基質 (ａ) １９８mgアセチルチオコリンクロライド（１０m
M） (ｂ) ０.０５Ｍ ＮａＰＯ₄、ｐＨ７.２で適量を加え１
００mlとする(試薬１)。

【００２７】３． 緩衝剤中のＤＴＮＢ (ａ) １９.８mg５,５−ジチオビスニトロ安息香酸（Ｄ
ＴＮＢ）（０.５mM） (ｂ) ０.０５Ｍ ＮａＰＯ₄、ｐＨ７.２で適量を加えて
１００mlとする（試薬１）。

【００２８】４． 供試薬物の２mMストック溶液を適当
な溶媒で作り、０.５mM ＤＴＮＢで容量とする適量を加
える（試薬３）。薬物を段階希釈し（１：１０）、結果
として最終濃度（キュベット中）を１０^-4Ｍとし、そし
て活性のスクリーニングをする。活性であるときは、Ｉ
Ｃ₅₀価をその次の濃度の阻害活性から定める。

【００２９】Ｂ． 組織調製 雄ウィスターラットを断頭し、脳を迅速にとり出し、線
条体を切り離し、秤量し、そしてＰｏＨｅｒ−Ｅｌｖｅ
ｈｊｅｍホモジナイザーを用いて０.０５Ｍりん酸塩緩
衝剤ｐＨ７.２の１９容量（約７mg蛋白質／ml）中でホ
モジナイズする。ホモジネートの２５μlアリコートを
ビヒクルまたは種々の濃度の供試薬物１mlに加え、そし
て３７℃で１０分間前培養する。

【００３０】Ｃ． 検定 酵素活性をベックマンＤＵ−５０分光光度計で測定す
る。この方法はＩＣ₅₀測定および反応速度定数の測定に
使用し得る。装置セッティング Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔ−Ｐａｃ Ｍｏｄｕｌｅ ＃
５８９２７３（１０）プログラム ＃６ Ｋｉｎｄａｔａ 源−Ｖｉｓ 波長−４１２ｎｍ Ｓｉｐｐｅｒ−なし キュベット−自動６−サンプラーを用いる２mlキュベッ
ト ブランク−各基質濃度について１ 間隔時間−１５秒（反応速度について１５または３０
秒） 合計時間−５分（反応速度について５または１０分） プロット−有 スパン−オートスケール スロープ−上昇 結果−可（スロープを生成） ファクター−１

【００３１】試薬を次の如くブランクおよび試料キュベ
ットに加える。ブランク：０.８mlりん酸塩緩衝剤／Ｄ
ＴＮＢ ０.８ml緩衝剤／基質 コントロール：０.８mlりん酸塩緩衝剤／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlりん酸塩緩衝剤／基質 薬物：０.８mlりん酸塩緩衝剤／ＤＴＮＢ／薬物酵素 ０.８mlりん酸塩緩衝剤／基質

【００３２】各操作についてコントロール基質の非酵素
加水分解に対してブランク値を求め、そしてこれらの値
をＫｉｎｅｔｉｃｓ ｓｏｆｔ−ｐａｃ ｍｏｄｕｌｅで
得られたＫｉｎｄａｔａプログラムから控除する。この
プログラムはまた各キュベットについて吸光度変化速度
をも算出する。

【００３３】ＩＣ₅₀の決定：基質濃度は検定で１：２希
釈した１０mMであり、最終濃度５mMとする。ＤＴＮＢ濃
度は０.５mMであり、０.２５mM最終濃度とする。

【００３４】

【数１】 ＩＣ₅₀値は常用対数−プロビット解析から算出する。

【００３５】本発明の化合物の数種およびフィソスチグ
ミン（参照）の結果を表１に示す。

【表１】 この有用性は更に以下に記載の暗所回避検定（Dark Avo
idanceAssay）でのこれらの化合物のコリン作動性欠如
記憶の回復能力により実証される。

【００３６】暗所回避検定この検定では、マウスについ
て２４時間の不快刺激を想起する能力について試験す
る。マウスを暗画室を有する室に入れ、強力な百熱光で
マウスを暗画室に追いやり、そこで床上の金属プレート
を経て電気ショックを与える。動物を試験装置からとり
出し、そして２４時間後に再び電気ショック想起能力に
ついて試験する。

【００３７】記憶障害をきたすことが知られている抗コ
リン作用剤スコポラミンを動物を当初の試験室に曝す前
に投与した場合、２４時間後試験室に入れた後すぐに動
物を暗画室に再び入れる。このスコポラミンの効果は活
性供試化合物によって阻害され、結果として暗画室への
再入前より長い間隔を生じる。

【００３８】活性化合物の結果を、試験室に入れるとき
と暗画室に再入させるときとの間の間隔が増大すること
によって明らかな如く、スコポラミンの効果が阻害され
ている動物の群の％で表わす。

【００３９】本発明の化合物のいくつかについての本検
定の結果ならびにタクリンおよびピロカルピン（参照化
合物）の本検定の結果を表２に示す。

【表２】

【００４０】本発明の有効量は種々の方法のいずれか一
つにより、例えばカプセル剤または錠剤として経口で、
滅菌液剤または懸濁剤の形態で非経口で、そして場合に
よっては滅菌液剤の形態で静脈内に被験者に投与するこ
とができる。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、
安定性、結晶化の都合、溶解度の増加等のためにその製
薬上許容し得る付加塩の形態で処方し、投与することが
できる。

【００４１】好適な製薬上許容し得る付加塩には、無機
酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸および
過塩素酸；ならびに有機酸例えばリンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、シュ
ウ酸およびサリチル酸の塩が包含される。

【００４２】本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤
または攝食可能な担体と共に経口投与することができ
る。これらの化合物はゼラチンカプセル中に封入しても
よいし、また錠剤中に圧縮してもよい。経口治療投与の
ためには、化合物は添加剤と混和し、そして錠剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、エリキシール剤、懸濁剤、シロッ
プ剤、カシェ剤、チューインガム等の形態で使用するこ
とができる。これらの製剤は活性化合物を少くとも０.
５％含有していなければならないが、特別な形態によっ
て変化させることができ、そして通常単位の重量の４％
乃至約７５％であってよい。かかる組成物中に存在する
化合物の量は適当な投与量が得られるようなものであ
る。本発明の好適な組成物および製剤は経口単位服用量
形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有するように調
製される。

【００４３】錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は
また次の成分を含有していてもよい。すなわち、結合剤
例えば微細結晶セルロース、トラガントゴムまたはゼラ
チン；賦形剤例えばでんぷんまたは乳糖；崩壊剤例えば
アルギニン酸、Primogel（商標）、コーンスターチ等；
滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotex
（登録商標）、光沢剤例えばコロイド状二酸化ケイ素；
甘味剤例えばショ糖またはサッカリンあるいは着香剤例
えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ着
香剤を添加してもよい。単位服用形態がカプセル剤であ
る場合、このものは上述したタイプの材料に加えて液体
担体例えば脂肪油を含有していてもよい。その他の服用
量単位は、服用量単位の物理的形態を変形させるその他
の種々な材料例えば被覆を含有していてもよい。それ
で、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の腸
溶性被覆剤で被覆されていてもよい。シロップ剤は、活
性化合物に加えて、甘味剤としてショ糖およびある種の
保存剤、染料、および着色剤ならびに着香剤を含有して
いてもよい。これらの種々の組成物を調製するのに使用
される材料は使用した量で製薬上純粋でかつ無毒性でな
ければならない。

【００４４】非経口治療投与の目的には、本発明の活性
化合物を溶液また懸濁液中に混入することができる。こ
れらの製剤は上述の化合物を少くとも０.１％含有して
いなければならないが、その重量の０.５〜約３０％の
間で変化させることができる。かかる組成物中の活性化
合物の量は適当な投与量が得られるようなものである。
本発明の好適な組成物および製剤は非経口投与量単位が
活性化合物の０.５〜１００mgを含有するように調製さ
れる。

【００４５】溶液または懸濁液はまた次の成分を含有し
ていてもよい。すなわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、
食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセ
ロール、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナ
トリウム；キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸；
緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはりん酸塩なら
びに等張化調節剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器、ある
いはガラスもしくはプラスチック製のバイアル中に封入
することができる。

【００４６】本発明の化合物の例として、次のものが包
含される。１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α
−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,
３−ｂ〕−インドール酢酸エチルエステル；１,２,３,
３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８
−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール
酢酸ｎ−ブチルエステル；１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘ
キサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５
−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール酢酸フェニルメチ
ルエステル；１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−
α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ
〔２,３−ｂ〕−インドール酢酸フェニルエチルエステ
ル；１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−
ｂ〕−インドール酢酸イソプロピルエステル；１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３
ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インド
ール酢酸４−メトキシフェニルメチルエステル；１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３
ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インド
ール酢酸４−クロロフェニルエチルエステル；

【００４７】１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−
α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ
〔２,３−ｂ〕−インドール酢酸ｎ−ペンチルエステ
ル；１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−
ｂ〕−インドール酢酸ｎ−ヘキシルエステル；１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３
ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インド
ール酢酸ｎ−ヘプチルエステル；１,２,３,３ａ,８,８
ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチ
ル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール酢酸ｎ−オ
クチルエステル；７−ブロモ−１,２,３,３ａ,８,８ａ
−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−５−ピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル；７−ク
ロロ−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オ
キソ−１,３ａ,８−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドー
ル酢酸ブチルエステル；１−アチセル−３ａ,８−ジメ
チル−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オ
キソ−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチル
エステル；１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α
−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,
３−ｂ〕−インドール酢酸；

【００４８】１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−
α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ
〔２,３−ｂ〕−インドール酢酸ジイソプロピルアミ
ド；１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−
ｂ〕−インドール酢酸ジエチルアミド；１,２,３,３ａ,
８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−ト
リメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール酢酸
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミド；１,２,３,３
ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−
トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール酢
酸４−クロロ−１−ブチルエステル；１,２,３,３ａ,
８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−ト
リメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール酢酸
フェニルエチルアミド；１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキ
サヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−
ピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール酢酸ｎ−ブチルアミ
ド；および１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α
−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,
３−ｂ〕−インドール酢酸２,２,２−トリフルオロエチ
ルエステル。

【００４９】次に説明の目的のために実施例をあげる
が、これらの実施例は本発明を限定しているものと解す
べきではない。温度は他に指示のない限りいずれも℃で
表わされる。

【００５０】

【実施例】〔実施例１〕 ５−ブロモ−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−
１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドー
ルメチレンクロライド（２０ml）中の１,２,３,３ａ,
８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロ
ロ〔２,３−ｂ〕インドール（１.４１ｇ）の冷却（０
℃）溶液にＮ₂雰囲気下ピリジン（１.４１ml）を加え
た。混合物に固体ピリジニウム・ハイドロブロマイド・
ペルブロマイド（２.２３ｇ）をかくはんしながら加
え、そして得られた溶液を１時間０℃に維持した。混合
物を水（１００ml）に注加し、水相と有機相とを分離し
た。有機相を塩水５０mlずつで２回、飽和重炭酸ナトリ
ウム５０mlずつで２回、次に塩水で２回洗浄した。有機
相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧で除
去した。得られた油をシリカゲル上溶離液として酢酸エ
チル中１０％メタノールでカラムクロマトグラフィーを
用いて精製した。適当なフラクションを合し、蒸発さ
せ、そしてシリカゲル上溶離液として酢酸エチル中５％
メタノールでカラムクロマトグラフィーを用いて再精製
すると５−ブロモ−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール１.５ｇが油として得られた。 分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＢｒＮ₂に対する） 計算値： Ｃ ５５.５３％ Ｈ ６.０９％ Ｎ ９.９６％ 実験値： Ｃ ５５.３３％ Ｈ ６.２１％ Ｎ ９.６９％

【００５１】〔実施例２〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸エチルエステルテトラメチルエチレンジア
ミン（ＴＭＥＤＡ）(２.３ml）およびｓ−ブチルリチウ
ム（シクロヘキサン中１.３Ｍ、１１.７ml）を窒素下−
７８℃で無水エーテル（８.０ml）に加えた。無水エー
テル（１０ml）中の５−ブロモ−１,２,３,３ａ,８,８
ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール（３.５７ｇ）の溶液を得られ
た混合物にカニューレを経て−７８℃で加え、この温度
で１時間そして−２０℃で１時間かくはんした。次に、
溶液をカニューレを経て、Ｎ₂下に無水エーテル（３０m
l）中の−７８℃のジエチルオキサレートの溶液（５.２
ml）に加えた。得られた混合物を−７８℃に３０分間、
−２０℃に２時間そして室温に３０分間保持した。飽和
塩化アンモニウム溶液（１０ml）を加え、そして有機相
と水相とを分離した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮した。粗製
残渣を分離高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
（シリカゲル、試料充てんし、酢酸エチル中２％メタノ
ールで溶離した）を用いて精製した。適当なフラクショ
ンを濃縮すると１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ
−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル１.６ｇが
油として得られた。 分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃に対する） 計算値： Ｃ ６７.５３％ Ｈ ７.３３％ Ｎ ９.２６％ 実験値： Ｃ ６７.２１％ Ｈ ７.３５％ Ｎ ９.１５％

【００５２】〔実施例３〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸ｎ−ブチルエステル窒素パージした１００
ml３つ口円底フラスコに無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（７.０ml）を加えた。次に、ｓ−ブチルリチウム
（シクロヘキサン中１.３Ｍ、８.９ml）を加え、溶液を
−７８℃に冷却し、そしてＴＭＥＤＡ（１.６ml；１１.
０ミリモル）で処理した。無水ＴＨＦ（６.０ml）中の
５−ブロモ−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−
１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドー
ル（２.５０ｇ）の溶液をカニューレを経て加え、混合
物を−７８℃で１¹／₂時間、そして−２０℃で１時間か
くはんした。次に、得られた溶液をカニューレを経てＴ
ＨＦ（９.０ml）中の新たに蒸留したジブチルオキサレ
ート（５.５ml）の溶液に−７８℃で加え、この温度に
１時間かくはんしながら維持した。混合物を徐々に室温
とした後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ml）を加
え、そして溶媒を減圧で除去した。生成物を分離ＨＰＬ
Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル中１０％メタノールで溶
離）で精製した。適切なフラクションを合し、蒸発させ
ると油０.５１ｇが得られ、このものをヘキサンで摩砕
すると１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オ
キソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−
ｂ〕インドール酢酸ｎ−ブチルエステルが固体として得
られた。融点５６〜６１℃ 分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃に対する） 計算値： Ｃ ６９.０６％ Ｈ ７.９３％ Ｎ ８.４８％ 実験値： Ｃ ６８.９１％ Ｈ ８.０％ Ｎ ８.１０％

【００５３】〔実施例４〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸フェニルメチルエステル無水ベンジルアル
コール（１０ml）中の１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサ
ヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピ
ロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル（０.
５ｇ）の冷却（０℃）溶液にシリンジを経てチタニウム
（IV）エトキサイド（０.１５ml）を加えた。溶液を室
温に加温し、次にＮ₂下に２¹／₂時間還流させた。反応
は薄層クロマトグラフィー（以下ＴＬＣ）（シリカゲ
ル、酢酸エチル中１０％メタノール）により完了したも
のとみえた。ベンジルアルコールを高真空下に溜去し
た。残渣を酢酸エチル（８０ml）に溶解し、飽和ＮＨ₄
Ｃｌ水溶液５０ml部分量で２回、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶
液５０ml部分量で２回、そして塩水５０ml部分量で２回
引き続いて洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
濾過し、そして溶媒を回転蒸発器で真空下に除去した。
残渣（油）を分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん溶媒お
よび溶離剤として酢酸エチル中５％メタノール）を用い
て精製した。適切なフラクションを合し、そして溶媒を
減圧で除去すると油０.５２ｇが得られ、このものは放
置すると固化して１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒド
ロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール酢酸フェニルメチルエステル
が得られた。融点５３〜５７℃ 分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃に対する） 計算値： Ｃ ７２.５１％ Ｈ ６.６４％ Ｎ ７.６９％ 実験値： Ｃ ７２.１８％ Ｈ ６.５９％ Ｎ ７.５２％

【００５４】〔実施例５〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸フェニルエチルエステル無水フェニルエチ
ルアルコール（１８.１ml）中の１,２,３,３ａ,８,８ａ
−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル
−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチルエス
テル（０.７６ｇ）の冷却（０℃）溶液にシリンジを経
て窒素雰囲気下チタニウム（IV）エトキサイド（０.２
２ml）を加えた。溶液を室温に加温し、そして３時間正
しく還流加熱した。次に、溶液を０℃に冷却し、そして
飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を沈殿が生成するまで加えた。メチ
レンクロライド（２００ml）を加え、そして混合物を飽
和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液１００ml部分量で２回、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃水溶液１００ml部分量で２回、そして塩水１００m
lで１回抽出した。有機抽出液を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、濾過し、そして溶媒を回転蒸発器で除去した。
次に、フェニルエチルアルコールを高真空下溜去した。
得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん剤お
よび溶離剤として酢酸エチル中４％メタノール）を用い
て精製した。適切なフラクションを合し、そして溶媒を
除去すると１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α
−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,
３−ｂ〕−インドール酢酸フェニルエチルエステル０.
７２ｇが油として得られた。 分析値（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃に対する） 計算値： Ｃ ７２.９９％ Ｈ ６.９２％ Ｎ ７.４０％ 実験値： Ｃ ７２.８２％ Ｈ ６.８５％ Ｎ ７.４４％

【００５５】〔実施例６〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸イソプロピルエステル無水イソプロピルア
ルコール（１０.２ml）中の１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘ
キサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５
−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル
（０.６８ｇ）の冷却（０℃）、かくはん溶液にチタニ
ウム（IV）エトキサイド（０.１７ml）をシリンジを経
て窒素雰囲気下に加えた。溶液を室温に加温し、そして
６.５時間還流させた。イソプロピルアルコールを減圧
で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ml）に溶解した。
溶液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液５０ml部分量で２回、飽和
ＮａＨＣＯ₃水溶液５０ml部分量で２回そして塩水５０m
lで１回洗浄した。有機相と水相とを分離し、そして有
機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして油に濃縮
した。粗製混合物を分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん
剤および溶離剤としてジクロロメタン中３５％酢酸エチ
ル）を用いて精製した。適切なフラクションを合し、そ
して溶媒を減圧で除去すると１,２,３,３ａ,８,８ａ−
ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−
５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸イソプロピル
エステル０.５４ｇが油として得られた。 分析値（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃に対する） 計算値： Ｃ ６８.３３％ Ｈ ７.６５％ Ｎ ８.８５％ 実験値： Ｃ ６８.３１％ Ｈ ７.６４％ Ｎ ８.７４％

【００５６】〔実施例７〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸ジイソプロピルエステル無水エーテル
（５.０ml）中のＴＭＥＤＡ(２.８５ml）の溶液に−７
８℃でＮ₂雰囲気下ｓｅｃ−ブチルリチウム（１４.５m
l）を加えた。得られた溶液を次に無水エーテル（１０m
l）中の５−ブロモ−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール（３.８０ｇ）の溶液で処理した。混合物をこ
の温度に３時間保持し、次に無水エーテル（１５ml）中
のジイソプロピルアミノ−オキソ−酢酸エチルエステル
（７.５ｇ）の溶液に加えた。−７８℃で４時間かくは
んした後、反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ水溶液５０mlで急冷
した。有機相と水相とを分離し、有機相を飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液および塩水で順次洗浄した。有機相を乾燥し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して油とし、このものを
ＨＰＬＣ（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル中１０
％ＭｅＯＨ）で精製した。１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘ
キサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５
−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸ジイソプロピル
アミド２.８ｇがフォームとして得られた。ヘキサンと
摩砕し、減圧で乾燥すると、分析用の純粋な試料が得ら
れた。 分析値（Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂に対する） 計算値： Ｃ ７０.５５％ Ｈ ８.７４％ Ｎ １１.７５％ 実験値： Ｃ ７０.３４％ Ｈ ８.９５％ Ｎ １１.６７％

【００５７】〔実施例８〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸９５％エタノール（１.０ml）中の１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３
ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドー
ル酢酸エチルエステル（０.２５ｇ）の０℃の溶液にＫ
ＯＨの０.１４ｇの水（１.０ml）の溶液を加えた。混合
物を０℃で３０分間かくはんし、次に４時間還流させ
た。溶液を冷却し、エタノールを減圧で除去し、そして
残りの水性残渣を水（３.０ml）で希釈し、０℃に冷却
し、そして１.０ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。水を除
去し、残渣をジクロロメタンにとり、水洗して未反応の
出発物質を除去した。次に、水性洗液を濃縮すると１,
２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,
３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インド
ール酢酸が固体として得られた。

【００５８】〔実施例９〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸４−メトキシフェニルメチルエステル無水
４−メトキシフェニルメチルアルコール（４０ml）中の
１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸エチルエステル（２.０７ｇ）の冷却（０
℃）溶液にチタニウム（IV）エトキサイド（０.５４m
l）を窒素雰囲気下かくはんしながら加えた。反応混合
物を８時間還流させることなく加熱した。４−メトキシ
フェニルメチルアルコールを高真空で溜去し、そして残
渣をジクロロメタン（２００ml）に溶解した。残渣を飽
和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液１００ml部分量で２回、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃水溶液１００ml部分量で２回そして塩水で順次洗
浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させ
ると油が得られた。油を分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、充
てん溶媒および溶離剤として酢酸エチル中３％メタノー
ル）で精製した。ジクロロメタン中３％メタノールを用
いる第二の分離ＨＰＬＣ精製により、１,２,３,３ａ,
８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−ト
リメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸４
−メトキシフェニルメチルエステル（０.８４ｇ）が油
として得られた。 分析値（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄に対する） 計算値： Ｃ ７０.０３％ Ｈ ６.６４％ Ｎ ７.１０％ 実験値： Ｃ ７０.０１％ Ｈ ６.５９％ Ｎ ７.００％

【００５９】〔実施例１０〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸４−クロロフェニルエチルエステル４−ク
ロロフェニルエチルアルコール（３１ml）中の１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３
ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドー
ル酢酸エチルエステル（１.１８ｇ）の冷却（０℃）溶
液にチタニウム（IV）エトキサイド（０.３０ml）を窒
素雰囲気下かくはんしながら加えた。混合物を４時間還
流させることなくゆっくりと加熱した。４−クロロフェ
ニルエチルアルコールを高真空下に溜去し、粗製残渣を
ジクロロメタン（２０ml）に溶解し、そして飽和塩化ア
ンモニウム溶液１００ml部分量で２回、飽和重炭酸ナト
リウム溶液１００ml部分量で２回、そして塩水１００ml
で順次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過
し、そして分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん溶媒およ
び溶離剤としてジクロロメタン中３％メタノール）を用
いて精製した。適切なフラクションを合し、溶媒を真空
で除去した。適切なフラクションを濃縮すると１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３
ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドー
ル酢酸４−クロロフェニルエチルエステル０.８７ｇが
油として得られた。 分析値（Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃に対する） 計算値： Ｃ ６６.９０％ Ｈ ６.１０％ Ｎ ６.７８％ 実験値： Ｃ ６７.００％ Ｈ ６.０８％ Ｎ ６.７５％

【００６０】〔実施例１１〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸ｎ−ペンチルエステル１−ペンタノール
（６１ml）中の１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ
−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル（２.８９
ｇ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下チタニウム（IV）エト
キサイド（０.８０ml）で処理した。溶液を室温に加温
し、次いで温度を６０〜８０℃に保ちながら２.５時間
ゆっくりと加熱した。過剰の１−ペンタノールを高真空
で溜去した。残渣を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液５０ml、飽和
ＮａＨＣＯ₃水溶液１００ml部分量で２回、および塩水
５０mlで順次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、濾過し、そして濃縮すると油が得られ、このも
のを分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル中５％メタ
ノール）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。
適切なフラクションを合し、真空濃縮すると１,２,３,
３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８
−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢
酸ｎ−ペンチルエステル２.２ｇが油として得られた。 分析値（Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃に対する） 計算値： Ｃ ６９.７４％ Ｈ ８.１９％ Ｎ ８.１３％ 実験値： Ｃ ６９.４７％ Ｈ ８.１５％ Ｎ ８.０７％

【００６１】〔実施例１２〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸ｎ−ヘキシルエステルｎ−ヘキシルアルコ
ール（７３.６ml）中の１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサ
ヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピ
ロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル（３.
０ｇ）のかくはん溶液にチタニウム（IV）エトキサイド
（０.８３ml）を０℃で窒素雰囲気下加えた。混合物を
室温に加温し、温度を６０〜８０℃に保持しながら２時
間加熱した。過剰のｎ−ヘキシルアルコールを高真空下
溜去した。残渣を酢酸エチルにとり、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水
溶液１００ml部分量で２回、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１
００ml部分量で２回、そして塩水１００mlで１回洗浄し
た。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして濃
縮すると油が得られ、このものを分離ＨＰＬＣ（シリカ
ゲル、充てん溶媒および溶離剤としてジクロロメタン中
３％メタノール）を用いて精製した。適切なフラクショ
ンを合し、溶媒を減圧で除去すると、１,２,３,３ａ,
８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−ト
リメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸ｎ
−ヘキシルエステル２.９３ｇが油として得られた。 分析値（Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃に対する） 計算値： Ｃ ７０.３６％ Ｈ ８.４４％ Ｎ ７.８１％ 実験値： Ｃ ７０.２８％ Ｈ ８.４４％ Ｎ ７.８１％

【００６２】〔実施例１３〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸ジエチルアミド無水エーテル（４.０ml）
中のｓｅｃ−ブチルリチウム（１.３Ｍシクロヘキサ
ン；６.６ml）およびＴＭＥＤＡ（１.３ml）のかくはん
（−７８℃）溶液にカニューレを経てＮ₂雰囲気に無水
エーテル（４.０ml）中の５−ブロモ−１,２,３,３ａ,
８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロ
ロ〔２,３−ｂ〕インドール（１.６９ｇ）の溶液を加え
た。溶液を−７８℃で２.５時間かくはんし、次にカニ
ューレを経てＮ₂下にジエチルエーテル（８.０ml）中の
Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−オキソ−酢酸エチルエステル
（３.６ｇ）のかくはん（−７８℃）溶液に加えた。溶
液を−７８℃で３時間かくはんし、そして２時間かけて
徐々に室温に上昇させた。混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌの水
溶液を加えて急冷した。有機相を分離し、そして飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液５０ml部分量で２回、塩水で洗浄し、
乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。粗残渣を分離ＨＰＬＣ（シリ
カゲル、ジクロロメタン中３％メタノールで充てん、溶
離）で精製した。適切なフラクションを合し、濃縮して
フォームとなし、このものはヘキサンで摩砕すると固化
して１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−
ｂ〕インドール酢酸ジエチルアミドが得られた。 分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂に対する） 計算値： Ｃ ６９.２７％ Ｈ ８.２６％ Ｎ １２.７５％ 実験値： Ｃ ６９.０５％ Ｈ ８.３７％ Ｎ １２.６０％

【００６３】〔実施例１４〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸ｎ−オクチルエステルクエン酸塩無水ｎ−
オクタノール（４１ml）中の１,２,３,３ａ,８,８ａ−
ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−
５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステ
ル（１.５７ｇ）の溶液をチタニウム（IV）エトキサイ
ド（０.５８ml）で０℃で窒素雰囲気下処理した。溶液
を２.５時間還流させた。過剰のｎ−オクタノールを真
空で溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和塩
化アンモニウム水溶液５０ml、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液５０ml部分量で２回および塩水５０mlで順次洗浄し
た。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、
そして化合物を分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん溶媒
および溶離剤として酢酸エチル中３％メタノールを用い
る）により精製した。適当なフラクションを合して、濃
縮すると油となった。油（０.６５mg）を無水エーテル
（１０ml）に溶解し、そして窒素下０.１Ｍクエン酸エ
ーテル溶液の１当量で処理した。固体を濾過し、ヘキサ
ンで摩砕し、そして真空炉で１２時間乾燥すると１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３
ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕−インド
ール酢酸ｎ−オクチルエステルクエン酸塩０.４５ｇが
得られた。融点９６〜１０３℃ 分析値（Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₁₀に対する） 計算値： Ｃ ６０.１９％ Ｈ ７.３２％ Ｎ ４.８４％ 実験値： Ｃ ６０.１４％ Ｈ ７.３３％ Ｎ ７.８３％

【００６４】〔実施例１５〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸ｎ−ヘプチルエステルクエン酸塩ｎ−ヘプ
タノール（７３ml）中の１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキ
サヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−
ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル
（２.６４ｇ）のかくはん０℃溶液に窒素雰囲気下チタ
ニウム（IV）エトキサイド（１.０ml）を加えた。溶液
をＮ₂下２時間加熱（６０〜１００℃）した。反応はＴ
ＬＣにより完了したものとみえ、そして過剰のｎ−ヘプ
タノールを高真空下に溜去した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液５０mlで１回、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液５０ml部分量で２回、そして塩水５０
mlで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過
し、そして濃縮して油となし、このものを分離ＨＰＬＣ
（シリカゲル、充てん溶媒および溶離剤として酢酸エチ
ル中３％メタノールを使用）により精製した。油（２.
９８ｇ）が得られた。分析用純粋なクエン酸塩の形成
は、無水エーテル（１０ml）中の油０.６５ｇをクエン
酸の０.１Ｍエーテル溶液（１.０当量）で処理すること
によって行った。固体を窒素雰囲気下で濾過し、そして
ＮａＯＨペレットの存在下真空炉で乾燥した。次に、固
体をヘキサンで摩砕し、濾過し、そして高真空で１２時
間乾燥すると１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−
α−オキソ−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール酢酸ｎ−ヘプチルエステルク
エン酸塩０.６３ｇが得られた。融点９３〜１００℃ 分析値（Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₁₀に対する） 計算値： Ｃ ５９.５６％ Ｈ ７.１４％ Ｎ ４.９６％ 実験値： Ｃ ５９.５２％ Ｈ ７.１７％ Ｎ ４.９７％

【００６５】〔実施例１６〕 １,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール酢酸、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミ
ド、クエン酸塩−水和物無水ジエチルエーテル（５.０m
l）、ＴＭＥＤＡ（１.８ml）およびｓｅｃ−ブチルリチ
ウム（１１.８ml）のかくはん（−７８℃）溶液に、窒
素雰囲気下、無水エーテル（５.０ml）中の５−ブロモ
−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ
−１,３ａ,８−トリメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕
インドール（２.３０ｇ）の溶液を加えた。溶液を−７
８℃で２.５時間かくはんし、そしてカニューレを経て
−７８℃で窒素下無水エーテル（１０ml）中のＮ−エチ
ル−Ｎ−フェニルメチルアミノ−オキソ−酢酸エチルエ
ステル（５.８ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を
この温度で４.５時間かくはんし、次に徐々に室温に加
温した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液
（１００ml）を加えて急冷した。有機相を分離し、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ml）および塩水（５
０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そし
て濃縮して油とした。この物質を分離ＨＰＬＣ（シリカ
ゲル、充てん溶媒および溶離剤としてジクロロメタン中
の５％メタノール）で精製した。

【００６６】この物質のクエン酸塩は、油（１.１５
ｇ）をエーテル（１０ml）に溶解し、０.１Ｍのクエン
酸エーテル溶液の形態でクエン酸１.０当量を加えるこ
とによって製造した。形成した固体を濾過し、水酸化ナ
トリウムペレット存在下真空炉で２時間乾燥した。固体
をジエチルエーテルで摩砕し、そして１２時間真空下乾
燥ピストル（pistol）中で乾燥すると、１,２,３,３ａ,
８,８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１,３ａ,８−ト
リメチル−５−ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール酢酸 Ｎ
−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミド クエン酸塩−水
和物１.１ｇが固体として得られた。融点９４〜１２０
℃ 分析値（Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₁₀に対する） 計算値： Ｃ ５９.８９％ Ｈ ６.５３％ Ｎ ６.９８％ 実験値： Ｃ ５９.９９％ Ｈ ６.４７％ Ｎ ６.６１％

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｘは−ＮＨ、−Ｏ−、Ｎ−低級アルキル、または
   Ｎ−アリール低級アルキルであり；Ｒ_１は水素、１〜２
   ２個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシ
   クロアルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級
   アルキル、ハロ低級アルキル；チエニル、フラニル、ピ
   ロリルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリー
   ル；ヘテロアリール低級アルキル、ピペリジニル、ピペ
   ラジニルまたはピロリジニルから選択される異項環基；
   または異項環低級アルキルであり；Ｒ_２は水素または低
   級アルキルであり；Ｒ_３は低級アルキルまたはアリール
   低級アルキルであり；Ｒ_４は水素、低級アルキル、低級
   アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、
   ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリール低級アル
   キルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルであ
   り；Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシである）を有する化合物またはその製薬上許容し
   得る酸付加塩および好適な場合その幾何および光学異性
   体およびラセミ混合物。
2. 【請求項２】 活性成分としての請求項１の化合物およ
   びその好適な担体を包含する記憶機能障害緩和活性を有
   する製薬組成物。
3. 【請求項３】 請求項１の化合物の製法において、 ａ） 式（ＩＶ） 【化２】 を有する化合物を、式（ＶＩＩ）を有するジアルキルオ
   キサレート 【化３】 （式中Ｒはアルキル、アリールまたはアリール低級アル
   キルである）とＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチ
   レンジアミンおよびｓｅｃ−ブチルリチウムの存在下に
   反応させて式（Ｉ）（Ｒ_１は上述のＲの意義を有する）
   を有する化合物を得て、 ｂ） 場合により、式 （Ｉ）（Ｒ_１が低級アルキル）
   を有する化合物をチタニウムエトキサイドおよび式Ｒ_５
   −ＯＨ（Ｒ_５はアルキル、アリール、シクロアルキル、
   アリール低級アルキル、低級アルキレン、低級アルキニ
   ル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニルから選
   択されるヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アル
   キルである）を有するアルコールと反応させて式（Ｉ）
   （Ｒ_１が上述Ｒ_５の意義を有する）の化合物を得、 ｃ） 場合により、工程ａ）またはｂ）で得られる式
   （Ｉ）の化合物を過剰の強塩基と反応させて式（Ｉ）
   （Ｒ_１が水素である）の化合物を生成させ、または ｄ） 式 （ＩＶ） 【化４】 を有する化合物を、式（ＶＩＩＩ） 【化５】 （式中Ｒ、Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素、低級アルキ
   ル、アリールまたはアリール低級アルキルである）を有
   する混合オキサレートエステルアミドとエーテル系溶媒
   中でアルキルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
   ラメチレンジアミンの存在下に反応させて式（Ｉ）（Ｘ
   が−ＮＨ−、Ｎ−低級アルキルまたはＮ−アリール低級
   アルキルであり、そしてＲ_１が水素、低級アルキル、ア
   リールまたはアリール低級アルキルである）を有する化
   合物を得ることを特徴とする上記製法。