CS147591A3 - Di(2-propyl)esters of1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluenesulfonyloxypropane, process of theirpreparation and use - Google Patents
Di(2-propyl)esters of1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluenesulfonyloxypropane, process of theirpreparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CS147591A3 CS147591A3 CS911475A CS147591A CS147591A3 CS 147591 A3 CS147591 A3 CS 147591A3 CS 911475 A CS911475 A CS 911475A CS 147591 A CS147591 A CS 147591A CS 147591 A3 CS147591 A3 CS 147591A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- fluoro
- formula
- mixture
- absolute configuration
- carbon atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- MHKHILORXQPUEL-UHFFFAOYSA-N [1-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(CF)OCP(O)(O)=O)C=C1 MHKHILORXQPUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 acetoxymethoxy-1-fluoro-3-p-toluene-sulfonyloxypropanes Chemical class 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 3
- PQDNJBQKAXAXBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropropane-1,2-diol Chemical class OCC(O)CF PQDNJBQKAXAXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004543 purin-7-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CN(C2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims description 2
- XZIFMNAUDJYCEX-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-hydroxypropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical class CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(O)CF)C=C1 XZIFMNAUDJYCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXDHFHKNWZEFGF-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-2-(methoxymethoxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCOC(CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXDHFHKNWZEFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000477 aza group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 5
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- PQDNJBQKAXAXBQ-GSVOUGTGSA-N (2s)-3-fluoropropane-1,2-diol Chemical compound OC[C@H](O)CF PQDNJBQKAXAXBQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCP(O)(O)=O)C=C1 LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 2
- SAZNRXNIZCTZBO-UHFFFAOYSA-N phosphonomethoxymethylphosphonic acid Chemical group OP(O)(=O)COCP(O)(O)=O SAZNRXNIZCTZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGFDJKHFDAAHME-UHFFFAOYSA-N (1-fluoro-3-purin-1-ylpropan-2-yl)oxymethylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)COC(CF)CN1C=NC2=NC=NC2=C1 FGFDJKHFDAAHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKCKZYFAIFJPV-UHFFFAOYSA-N (6-amino-7h-purin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound N=1C=2N=CNC=2C(N)=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SBKCKZYFAIFJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZGLXOADHKTDN-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyrimidin-1-ium Chemical class [O-][N+]1=CC=CN=C1 OQZGLXOADHKTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-amine Chemical group NC1=CC=NC2=C1N=CN2 WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLDVMGSMOLUOJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(O)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZRLDVMGSMOLUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAODLAHPGXQIE-UHFFFAOYSA-N 6-azido-7h-purin-2-amine Chemical class NC1=NC(N=[N+]=[N-])=C2NC=NC2=N1 OCAODLAHPGXQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJIQXGRFSPYQW-UHFFFAOYSA-N 6-methylthiopurine Chemical compound CSC1=NC=NC2=C1N=CN2 UIJIQXGRFSPYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZVCGJBESNRLEQ-UHFFFAOYSA-N 7h-purine;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.C1=NC=C2NC=NC2=N1 CZVCGJBESNRLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N D-ribono-1,4-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1O CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GFVHBMMZFJJYDN-YFKPBYRVSA-N [(2r)-1-(2,6-diaminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(C[C@H](CF)OCP(O)(O)=O)C2=N1 GFVHBMMZFJJYDN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BFZJTDBFUROXJA-LURJTMIESA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](CF)OCP(O)(O)=O BFZJTDBFUROXJA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GFPPYWMEIWZWEX-LBPRGKRZSA-N [(2r)-1-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropan-2-yl]oxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCO[C@@H](CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GFPPYWMEIWZWEX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GXDHFHKNWZEFGF-NSHDSACASA-N [(2r)-3-fluoro-2-(methoxymethoxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCO[C@@H](CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXDHFHKNWZEFGF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XZIFMNAUDJYCEX-VIFPVBQESA-N [(2r)-3-fluoro-2-hydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC[C@@H](O)CF)C=C1 XZIFMNAUDJYCEX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BFZJTDBFUROXJA-ZCFIWIBFSA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CF)OCP(O)(O)=O BFZJTDBFUROXJA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GXDHFHKNWZEFGF-LLVKDONJSA-N [(2s)-3-fluoro-2-(methoxymethoxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCO[C@H](CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXDHFHKNWZEFGF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XZIFMNAUDJYCEX-SECBINFHSA-N [(2s)-3-fluoro-2-hydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC[C@H](O)CF)C=C1 XZIFMNAUDJYCEX-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GFPPYWMEIWZWEX-UHFFFAOYSA-N [1-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropan-2-yl]oxymethyl acetate Chemical class CC(=O)OCOC(CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GFPPYWMEIWZWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethoxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOCOC(C)=O FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N adefovir Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCP(O)(O)=O SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- BLKXLEPPVDUHBY-UHFFFAOYSA-N bis(propan-2-yl) phosphonate Chemical compound CC(C)OP(=O)OC(C)C BLKXLEPPVDUHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003738 guanin-9-yl group Chemical group O=C1N([H])C(N([H])[H])=NC2=C1N=C([H])N2[*] 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical class NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- RFMPNFHLFCIGJT-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OCP(O)(O)=O RFMPNFHLFCIGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical class CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Di(.2-propyl) estery l-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p-toluensulfonyl-oxypropanolů, způsob jejich přípravy a použití.
Vynález se tyká di < 2-propyl )esterů 1 -f luor-2-fosfonomethoxy-3-p-toluensulfonyloxypropanů, způsobů jejich přípravy a použití k vy-·robě virostatik N-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)derivátů hetaro-cyklickych purinovych a pyrimidinovych baží.
Mezi látkami s významným účinkem proti retrovirům, působícímvážná onemocnění člověka i zvířat, zaujímá významné místo skupina N-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropy1)derivátů heterocyklickych purinovycha pyrimidinovych baží (FPPIP-derivátů). Tyto látky mají za podmínekin vitro výhodnější biologické parametry (selektivitu účinku) nežnapř. 9-(2-fosfonomethoxyethy1)adenin (R.Pauwels, J.Balzarini,D.Schols, M-Baba, J.Desmyter, I.Rosenberg, A.Holý,. EDe Clercq: An-timicrob.Ag.Chemother. 32. 1025 (1988)). Byly dosud připravovány zN-(3-fluor-2-hydroxypropyl)derivátů purinovych a pyrimidinovych baží(získaných např. podle PV 2048-90), a to reakcí s dialkylesterykyseliny p-toluensulfonyloxymethanfosfonové nebo methansulfonyloxy-methanfosfonové v přítomnosti hydridu sodného následovanou odstra-něním chránících skupin postupně kyselou nebo alkalickou hydrolysoua nakonec bromtrimethylsilanem. Nevýhodou tohoto postupu (podle PV2047-90) je nutnost předem připravit opticky aktivní N-<3-fluor-2-hydroxypropyl)deriváty a provést jejich vícestupňové chránění- Jinýmmožným řešením by byla kondensace heterocyklické báze (jejího silyl-derivátu nebo alkalické soli) s vhodným opticky aktivním organofos-forečnym synthonem, který má přeformovanou strukturu postranního ře-tězce FPMP-derivátů. Taková reakce vhodně chráněných derivátů glyce-rolu s dialkylestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethanfosfonové,parciálního deblokování a zavedení reaktivní tosyl resp. mesylskupi-ny byla využita např- u vyroby analogických N-(3-hydroxy-2-fosfono-methoxypropyl)derivátů (J.J.Bronson,I-Ghazzouli, M-J-M. Hitchcock,R.R.Webb, J.C.Martin: J.Med.Chem. 32., 1457(1989)). Jiný přístup vy-užil zavedení esterifikované fosfonomethyletherové funkce na hydro-xylovou komponentu přes acetoxymethylether působením bromtrimethyl-silanu a trialky1fosfitu (PV 3871-90).
Zmíněné nevýhody dosavadní přípravy N-(3-fluor-2-fosfonometh-oxypropyl)derivátů purinovyoh a pyrimidinovych baží odstraňuje před-mětný vynález di<2-propy1íesterů 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p-tolu-ensulfonyloxypropanů obecného vzorce I ch3cóh4so2och2chch2f 0CH2p<0H0ÍC3H7)2 kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R,
a způsobu jejich přípravy vyznačujícího se tím, že sepropandioly obecného vzorce XI fch2chch2oh
OH (I)
S nebo RS 1-fluor-2,3- (II)
kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS
uvedou do reakce s p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti terciár-ního aminu, s výhodou triethylaminu nebo pyridinu, v inertním orga-nickém aprotickém rozpouštědle, s výhodou v benzenu nebo dichlormet-hanu, nebo v pyridinu samotném a získané 1-fluor-3-p-toluensulfonyl-oxy-2-propanoly obecného vzorce III FCH2CHCH20S02C6H4CH3 (III)
OH
kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS
se uvedou do reakce s dimethoxymethanem v přítomnosti oxidu fosfo-rečného v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v dichlormetyhanu a získané 1-fluor-2-methoxymethoxy-3-p-toluensulfonyloxypropanyobecného vzorce IV
CH3CóH43020CH2CHCH2F och2och3 kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, (IV)
S nebo RS
Zmíněné nevýhody dosavadní přípravy N-(3-fluor-2-fosfonometh-oxypropy1)derivátú purinových a pyrimidinových baží odstraňuje před-mětný vynález di<2-propy1)esterú 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p-tolu-ensulfonyloxypropanů obecného vzorce I
CH 3CóH4S020CH2CHCH2 F OCH2P(O)(0íC3H7)2 (I)
kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS
a způsobu jejich přípravy vyznačujícího se tím, že se 1-fluor-2,3-propandioly obecného vzorce II
FCH2CHCH20H
OH (II)
kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS
uvedou do reakce s p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti terciár-ního aminu, s výhodou triethylaminu nebo pyridinu, v inertním orga-nickém aprotickém rozpouštědle, s výhodou v benzenu nebo dichlormet-hanu, nebo v pyridinu samotném a získané 1-fiuor-3-p-toluensulfonyl-oxy-2-propanoLy obecného vzorce III FCH2CHCH20S02C6H4CH3 (III)
OH
kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS
se uvedou do reakce s dimethoxymethanem v přítomnosti oxidu fosfo-rečného v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v dichlormet-hanu a získané 1 -fluor-2-methoxymethoxy-3-p-toluensulfonyloxypropanyobecného vzorce IV
CH3CóH4S020CH2CHCH2F (IV) och2och3
kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS 4
se uvedou do reakce s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti Lewi-sovy kyseliny, s výhodou etherátu fluoridu boritého při teplotě -5°Caž +5°C, získané 2-acetoxymethoxy-1 -fluor-3-p-to 1uensulfonyloxypro-pany vzorce V CH3CóH4S020CH2CHCH2F <V > 0CH20C0CH3
kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS se zahřívají s bromtrimethylsilanem na teplotu 100°C až 120°C s vý-hodou v toluenu, po odpaření těkavých složek ve vakuu se zbytek za-hřívá s tri(2-propy1)fosfi tem na teplotu 100°C až 120°C a látkyvzorce I se isolují s výhodou chromatografií.
Dále je předmětem vynálezu způsob použití látek vzorce I podlebodu 1 k přípravě N-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)derivátů hetero-cyklickych purinovych a pyrimidinovych baží obecného vzorce VI b-ch2ch-och2pío)(oh)2 ch2f ' (VI) kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RSa B je substituovány purin-9-ylovy, purin-7-ylovy, pyrimidin-1 -ylovy, pyrimidin-3-ylovy zbytek a jejich aza i deazaanalogy vyznačující se tím, že se látky vzorce I uvedou do reakce se sodnousolí substituované purinové nebo pyrimidinové heterocyklické báze,jejího aza či deazaanalogu, nebo jejich N-acyl, s výhodou N-benzoyl-derivátů, nebo se směsí těchto baží a uhličitanu alkalického kovu, svýhodou uhličitanu česného,a to v dimethy1formamidu při teplotách60°C až 140°C, směs se po odpaření rozpouštědla ve vakuu zpracujenejprve methoxidem sodným v methanolu a poté bromtrimethylsilanem vinertním organickém rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, a získa-né látky obecného vzorce VI se isolují chromatografií, s výhodou naionexech. 5
Problémem při návrhu organofosforečného synthonu vhodného propřípravu FPMP-derivátů obecného vzorce VI je (a) volba vhodné reak-tivní skupiny schopné substituovat aktivovanou formu heterocyklickébáze, (b) volba vhodných esterových chránících skupin na zbytku fos-.fonové kyseliny a (c) provedení celé sekvence synthesy chirálníhosynthonu ze snadno dostupné chirální sloučeniny a se zachováním op- .tické čistoty synthonu i konečného produktu. Výchozí fluorderiváty vzorce II se připraví např. reakcí 1-0-p-toluensulfonylglycerolú s fluoridy alkalických kovů; tuto reakci lzeuskutečnit jak s racemickou sloučeninou (PV 2048-90), tak i s oběmaenantiomerními deriváty. V takovém případě se využije p-toluensulfo-nylesterů 4-hydroxymethy1-2,2-dimethyl-1,3-dioxolanů (VII) CH3C6H4S020CH2CH'“-"(?H2 0 0 X /c H3CZ \h3 (VII ) z nichž (R)-enantiomer je snadno dostupný z D-mannitolu (A.Hoiy:Collect- Czech·Chem.Cornmun· 40. 187 (1975)), kdežto (S)-derivát lzezískat např. z D-ribonolaktonu. Tak např. se k roztoku 50 g 2,3-0-isopropyliden-5-0-(p-toluensulfonyl)-D-ribonolaktonu (Hough L.,
Jones J.K.N., Mitchel D-L·: Can.J.Chem. 36. 1720 (1958)) v 500 mldioxanu přidá při laboratorní teplotě 50 ml koncentrované kyselinychlorovodíkové a směs se míchá 12 h. Pak se přidá 130 ml vody a směsse neutralizuje přidáním tuhého hydrogenuhličitanu sodného. Vylouče-ná spodní vodná vrstva se oddělí, protřepe s 500 ml ethylacetátu,ethylacetátovy a dioxanovy roztok se spojí a vysuěí síranem hořečna-tym. Po filtraci se roztok odpaří dosucha a odparek se překrystaLujeze směsi ethylacetátu (130 ml) a toluenu (500 ml) (toluen se přidává'k vroucímu roztoku odparku v ethylacetátu). Výtěžek 31.6 g (71%) 5-0-(p-toluensulfonyl)-D-ribonolaktonu. Roztok 30-7 g této látky vesměsi vody (75 ml) a dioxanu (75 ml) se ochladí na 0°C a přidá seroztok 22-8 g jodistanu sodného ve 165 ml vody. Směs se míchá 20 minpři laboratorní teplotě, pak se ochladí na 0°C a po 20 min se přidá 6 150 ml dioxanu. Po filtraci se k získanému roztoku přidá po částech4.73 g tetrahydridoboritanu sodného, přičemž se teplota reakční smě-si udržuje pod 20°C. Po 0.5 h při laboratorní teplotě se reakčnísměs vlije do ethylacetátu (1.3 1), protřepe 1M HC1 (nasycenou chlo-ridem sodným) (2 x 150 ml), a směsí nasycených roztoků NaCl a NaHCO^1:1 (2 x 150 ml). Pak se ethylacetátovy roztok vysuší síranem hořeč-natym, zfiltruje a odpaří do sucha- Získá se 20 g (80%) (S)-1,2-0-isopropyl idenglycerolu. K roztoku 27 g této látky v acetonu (150 ml)se přidá při laboratorní teplotě 2,2-dimethoxypropan (20-2 ml) a ky-selina trifluormethansu1fonová (10 ul) a směs se míchá 1 h při labo-ratorní teplotě. Pak se přidá 0.5 ml triethylaminu a reakční směs seodpaří na minimální objem. Odparek se rozpustí v toluenu (500 ml),vytřepe vodou (3 x 250 ml) a vysuší síranem hořečnatym. Po filtracisušidla se odpařením filtrátu ve vakuu získá 28.3 g (S)-1,2-0-iso-propyliden-3-0-(p-toluensulfonyl)glycerolu.
Reakcí 1,2-0-isopropyliden-3-0-(p-toluensulfonyl)glycerolů s fluori-dem draselným v diethylenglykolu se získají fluormethylderiváty,kte-ré lze působením kyseliny převést na výchozí látky vzorce II (LloydW-J-, Harrison R·: Carbohyd.Res. 20, 133 (1971)). Tak např. se směs100.0 g (S)-1,2-0-isopropyliden-3-0-(p-toluensulfonyl)glycerolu a 30g fluoridu draselného v 100 ml diethylenglykolu za zavádění dusíku aintenzivního míchání zahřívá na 160-170°C 2 h a destilující produktse jímá v předloze chlazené suchým ledem. Výtěžek 21 g (45%) (S)-1-deoxy-1-fluor-2,3-0-isopropylidenglycerolu- Přidá se 1M HC1 (50 ml)a směs se míchá 10 hod při laboratorní teplotě. Pak se neutralizujeanexem v HCO^- cyklu, zfiltruje, anex se promyje methanolem (50 ml),ke spojeným filtrátům se přidá aktivní uhlí. Po filtraci se odpařírozpouštědla a produkt předestiluje ve vakuu olejové vyvěvy (teplotalázně max- 140°C). Výtěžek 12-4 g (84%) (S)-3-fluor-1,2-propandiolu.
Pro požadovanou N-substituci heterocyklickych baží je z výs-ledků dřívějších prací zřejmá výhoda přítomnosti reaktivní chlor-,p-toluensulfonyloxy nebo methansulfonyloxyskupiny v synthonu I. p-Toluensulfonyloxyderiváty jsou snadno dostupné z alkoholů a dobře sečistí. Proto se pro přípravu synthonu I s výhodou použije 1-fluor-3- 7 p-toluensulfonyloxy-2-propanol vzorce III, který lze snadno připra-vit z látek II tosylací v pyridinu nebo v inertních organických roz-pouštědlech (benzenu, chlorovaných uhlovodících) v přítomnosti malé-ho přebytku terciární báze (např. pyridinu, triethylaminu, di(2-pro-pyl)ethylaminu). Tosylderiváty III se čistí chromatografií na sili-kage1u.
Zavedení fosfonomethyletherové funkce na uhlíkový atom v poloze2 látky III se provede nepřímou cestou, vycházející z klíčového me-ziproduktu, 2-methoxymethyletheru vzorce IV. Ten se z látky III sna-dno připraví kysele katalysovanou transacetalisací dimethoxymethanemv přítomnosti oxidu fosforečného. Reakce je heterogenní, ale produktIV se získá ve vysokém výtěžku chromatografií organické fáze. ' Methoxymethylskupina v látce IV se nechá reakcí s anhydridemkyseliny octové v přítomnosti Lewisovy kyseliny, např. etherátemfluoridu boritého, transformovat na acetoxymethylderivát V, který seihned dále převede působením bromtrimethylsilanu na reaktivní 2-brommethylether.Tato reakce probíhá i při poměrně vysoké teplotě pomalu,její průběh je nutné sledovat tenkovrstvou chromatografií. Rozpouš-tědlo a acetoxytrimethylsilan se odpaří ve vakuu a surový produkt sebezprostředně nechá reagovat s trialkylfosfitem. Jako nejvýhodnějSíse jeví použití tri(2-propyl)fosfitu, který je dostatečně reaktivní,2-brompropan vznikající při reakci je snadno těkavý a lze ho odstra-ňovat, a vzniklý di(2-propyl)ester fosfonové kyseliny v synthonu Inení schopen alkylovat heterocyklickou bázi,na rozdíl od např- ethylnebo zvláště methylesteru. Synthony analogické látce I s jinými es-terovými funkcemi, např. dimethyl, diethyl, di(2,2-dimethylpropyl)-estery a pod. mohou vSak obdobnou reakcí s přísluSným trialkylfosfi -tem být připraveny. Tato reakce probíhá hladce a po jejím ukončení aodpaření těkavých složek se konečný produkt, synthon I, získá chro-matograf i í na silikagelu. Všechny stupně této reakční sekvence probíhají s vysokými vý-těžky, takže konečný výtěžek vztažený na výchozí látku II přesahuje40$. Reakční stupně nevyžadují zvláštních surovin ani zařízení, op-tická čistota konečného produktu I je určena optickou čistotou látkyII. Dokladem je optická čistota známých látek vzorce VI, které se ze 8 synthonu I připraví kondenzací se sodnou solí heterocyklické báze
Tato reakce probíhá v dimethy1formamidu se suspensí sole získa-né in sítu reakci báze s ekvimolárním množstvím hydridu sodného-Použije se ekvimolárního množství látky I a reakce se provede při80°C až 100°C za vyloučení přístupu vlhkosti. Mimořádně výhodnou va-riantou provedení této reakce 'je zahřívání látky I s heterocykl ickoubaží v přítomnosti poloviny molárního ekvivalentu uhličitanu česné-ho, která probíhá podstatně rychleji a se vznikem menšího množstvívedlejších produktů- U purinových derivátů, které jsou vzhledem k svému vysokémuprotiretrovirovému účinku zvlášť významné, probíhá taková alkylacese sodnými solemi některých baží (např- adenin, 2,ó-diaminopurin, 6-methylthiopurin, 3-deazaadenin) jednotně do polohy N9, u jiných (hy-poxanthin) do polohy N7, v ostatních případech (např- guanin, 2-ami-nopurin, 1-deazaadenin) vzniká směs N9- a N7-isomerú.V takových pří-padech je nutno volit nepřímé způsoby, založené na dodatečné konver-zi heterocyklické báze u látek obecného vzorce VI nebo jejich na bá-zi modifikovaných prekursorů- Tak je tomu např- při přípravě hypo-xanthinového nebo xanthinového derivátu deaminací sloučeniny, obsa-hující kruh adeninový nebo guaninový působením kyseliny dusité nebojejích esterů, nebo při syntéze 2-hydroxyadeninového derivátu speci-fickou deaminací látky odvozené od 2,ó-diaminopurinu. Guanin-9-ylovýderivát i jeho N7-isomer se připraví hydrolýzou sloučeniny, získanéz 2-amino-ó-chlorpurinu- 2 téhož meziproduktu lze připravit 2-amino-ó-substituovaná deriváty: např- přes 2-amino-ó-azidopurinový derivátse získá hydrogenací derivát 2,ó-diaminopurinu.
Reakci lze provést i u pyrimidinových derivátů; u takových al-kylací je nejdůležitější zabezpečit průběh reakce v poloze N1, čehožse nejsnáze dosáhne užitím 04-alky1-2-pyrimidonů- Vzniklé N1-substi-tuované deriváty mohou pak být využity dvojím způsobem; kyselou hyd-rolýzou vodnou minerální kyselinou nebo např. zředěnou kyselinou oc-tovou vznikají deriváty uracilu nebo thyminu, kdežto amonolýzou, např- alkoholickými roztoky amoniaku (nebo primárních Či sekundárníchaminů) za zvýšené teploty v tlakové nádobě se převedou na derivátycytosinu, 5-methylcytosinu a jejich N-substituovaných analogů- y
Intermediát získaný kondensací látky I s baží se bučí isolujechromatografií a dále zpracuje podle níže uvedeného způsobu, nebo sereakční směs zpracuje přímo methanolyzou (odštěpí se N-acylskupina zheterocyklické báze). V druhém případě se vzniklá směs deionisuje,např na sloupci katexu (např. Dowexu 50) v H+-cyklu a isoluje sedi(2-propy1)ester látky VI, dostatečně stabilní, aby snesl bez roz-kladu např-eluci zředěným (1:10) vodným amoniakem z ionexu. Esterovéskupiny se z tohoto meziproduktu po vysušení odštěpí reakcí s brom-trimethylsilanem např. v acetonitrilu a po odpaření, hydrolýze zbyt-ku a deionisaci se čistý produkt vzorce VI isoluje ionexovou chroma-tograf i í nebo preparát ivní chromatografií na hydrofobisovanám sili-kagelu.
Optická čistota takto připravených látek vzorce VI se prokáženapř. pomocí HPLC v 4 mM síranu měSnatém a 4 mM L-fenylalaninu připH 3.1. Výše uvedený postup poskytuje látky VI s optickou čistotou>95$. V dalším je předmět vynálezu doložen příklady provedení, anižse tím jakkoli omezuje. Příklad 1. K roztoku (S)-1-fluor-2,3-propandiolu (12.4 g, 132 mmol) v py-ridinu (30 ml) se při -30°C přidá roztok p-toluensulfonylchloridu(26.4 g, 138 mmol) v pyridinu (30 ml). Po 48 h při -30°C se reakčnísměs vlije do ethylacetátu (1300 ml) a za chlazení ledem vytřepe 1MHC1 do kyselé reakce vodné vrstvy, vodou, roztokem hydrogenuhličita-nu sodného, vodou. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se od-paří rozpouštědlo ve vakuu a odparek chromatografuje na silikagelu(500 g) toluenem, pak směsí toluen-ethylacetát 50:1. Výtěžek 21 g(04$) (S)-1-fluor-3-(p-toluensulfonyloxy)-2-propanolu. ProF04S(248-3) teor·: 48-37$C, 5-27$H, 7-ó5$F, 12-91$Sí exp·: 48-54$C,5-31$H, 7.43$F, 12-80$S.
Ke směsi této látky (11 g, 44-3 mmol), dimethoxymethanu (11 ml)'a dichlormethanu (11 ml) se při laboratorní teplotě za míchání při-dává oxid fosforečný tak dlouho, až zmizí výchozí látka ve prospěchžádaného produktu (sledováno TLC, soustava toluen-ethylacetát 5:1). 10
Pak se k reakční směsi přidá, křemelina (10 g), směs se odfiltruje,protnyje chloroformem a rozpouštědla se odpaří ve vakuu- Výtěžek 11-9g (93¾) (S)- 1 -fluor-2-methoxymethoxy-3-(p-toluensulfonyloxy)propanu.
Pro Ci2H15F05S(290-3) teor-: 49-ó5$C, 5-20$H, 6-54SSF, 11-04»íS; exp·:49-85%C, 5-34&H, ó-40&F, 10-91SS5S-
Směs této látky (2-45 g), acetanhydridu (5 ml) a etherátu fluo-ridu boritého (1 ml) se míchá 2 h při 0°C. Pak se reakční směs nali-je do směsi NaHC03 <10 g) , vody (100 ml) a toluenu (100 ml)- Po pro-třepání se oddělí vodná vrstva a toluenová vrstva se protřepe vodou(2 x 50) ml a vysuší síranem hořečnatym- Odpařením toluenu se získá( S ) - 2-acetoxymet hoxy-1-fluor-3- (p-.t o luensul fony loxy) propan prakt ickyv kvantitativním výtěžku- Pro C13h17POÓS(320 - 1 ) teor- :48 -73%C, 5-35¾H, 5 - 93%F , 10.00S5S; exp - : 48 - 82*>C, 5-51SSH, 5-80% F, 9-95SSS-
Tato látka (11.0 g) se kodestiluje s toluenem (3 x 10 ml), pakse přidá toluen (20 ml), bromtrimethylsilan (6-82 ml) a směs se za-hřívá na 80°C 1ó h- Pak se toluen oddestiluje, reakční směs se kode-stiluje s toluenem (3 x 10 ml), přidá triisopropy1fosfit (10 ml) asměs zahřívá na 50°C 2 h- Potom se směs znovu kodestiluje s toluenema zbyly olej ohromatografuje na silikagelu (100 g) (eluce postupnětoluenem, směsí toluen-ethylacetát 5:1 a toluen-ethylacetát 1:1- Vý-těžek 11 g (S)-1-fluor-2-diisopropylfosfonylmethoxy-3-(p-toluensul-fonyloxy)propanu- Ca.+12-5Ů (c 0-8, CHC13). Pro C17H2QF07PS<426-4)teor-: 47.87S55C, Ó-61SSH, 4.45&F, 7-268SP, 7-51SSS; exp.; 48-04SSC, 6-97$H, 4.56SSF, 7-45SSP- MS(m/e): 427<M+H, 55) , 385(M-iPr,17), 342<M-2iPr,100), 259(9), 171(TsO,36). 1H-NMR:(DMSO) 1-20 d, 6H (CH3,ÍPr); 1-26 d, 6 H (CH3,iPr)· 2-43 s, 3 H (CH3, Ts); 3-8-4-8 m, 9 H (HCO,H_CF),7-3-7-8 m, 4 H (arom-prot- Ts) Příklad 2-
Ke směsi (R)-1-fluor-3-(p-toluensulfonyloxy)-2-propanolu (11 g, 44-3mmol), dimethoxymethanu (11 ml) a diohlormethanu (11 ml) se při la-boratorní teplotě za míchání přidává oxid fosforečný tak dlouho, ažzmizí výchozí látka ve prospěch Žádaného produktu (sledováno TLC,soustava toluen-ethylacetát 5:1). Pak se k reakční směsi přidá kře-melina (10 g), odfiltruje se, promyje chloroformem a odpaří ve va-
1 I kuu. Výtěžek 11 · 9 g (93¾) (R)-l-'fluor-2-methoxymethoxy-3-(p-toluen-sulfonyloxy)propanu· Další zpracování se provede podle Příkladu 1.Získá se (R)-2-acatoxymethoxy-3-fluor-1-p-toluensulfonyloxypropan vkvantitativním výtěžku. Pro C13H17F06S (320-1 ) teor·: 48-73(<sC, 5.35¾ -H, 5.93SF, 10 · 00¾S; exp·: 48.82SSC, 5.51SH, 5.80$F, 9.95&S . 2 něj se dalším zpracováním podle Příkladu 1 získá (R)-1-fluor-2-(diisopro-pyl fosfonylmethoxy )-3-(p-toluensulfonyloxy)propan ve výtěžku 75¾.CcUD: -12.8 (c 0-8, CHC13). Pro 0ή7H2QF07PS (426.4) teor·! 47-87^3,Ó.61SH, 4.45¾F, 7.26¾P, 7.5^S; exp.; 48-13 *C, 6-91¾^ 4.52¾ F, 7.35¾p. MS(rn/e): 427(M+H,55), 385<M-iPr,17), 342(M-2iPr,100), 259,171(TsO,36)· 1NHR: (DMSO) 1-20 d, 6 H (iPr); 1-26 d, 6 H (iPr); 2-43s, 3 H (CH3, Ts); 3-8-4.8 m, 9 H (HCO,H2CF), 7-3-7-8 m, 4 H (arom.prot. Ts). Příklad 3- K suspenzi N*-benzoyladeninu (6.5 g, 26-9 mmol) v dimethyl formámidu(100 ml) se přidá hydrid sodný (60¾ suspense v oleji, 1.125 g, 28.1mmol) a směs za míchání zahřívá 15 min na 60°C. Pak se přidá (S)-1-fluor-2-(dii sopropy1fos fony1met hoxy)-3-(p-toluensu1fony1oxy)propan(10 g, 23.6 mmol) a směs se dále míchá a zahřívá 6 h na 80°C. Pak sereakční směs zneutrali zuje kyselinou octovou a dimethyl formámid seodpaří (40°C, 100 Pa). Odparek se extrahuje chloroformem, chlorofor-mové extrakty zfiltrují přes křemelinu a odpaří se ve vakuu. Sirupo-vitý zbytek se zchromatografuje na sloupci silikagelu (500 g) sou-stavou chloroform-methanol 50:1. Výtěžek 3.7 g (32¾) (S)-9-(3-fluor-2-(diisopropylfosfonylmethoxypropyl))-Nó-benzoyladěninu. Pro ^22^29'fN505P(493.5) teor-: 53-54*C, 5-92$H( 3-85&F, 14.19¾^ 6.27¾P; exp·:53.71 , 5-83^, 3.71%F, 13-97¾^ K roztoku 2.1 g (4.25 mmol) této látky v methanolu (20 ml) sepřidá hydrid sodný (50 mg, 2 mmol). Po 16 h při laboratorní teplotěse přidá kyselina octová (250 ul), směs se odpaří na malý objem aodparek chromatografuje na sloupci silikagelu soustavou chloroform-methanol 30:1. Výtěžek 1.11 g (67¾) (S)-9-C3-fluor-2-(diisopropyl
I 12 n5o4pexp - : fosfonylmethoxy )propyl Jadeninu, b-t- 72-?4°C (toluen). Pro C _hO(-F- I o £ o (389-4) tgor-í 46-26¾ C, 6-47¾ H, 4-87¾ F, 17-98¾ N, 7-95¾ P·47-26&C, 7-31SSH, 4.90$F , 17. 13&N,7-2ó$P. WS(m/e): 389 (M,10), 374 <M-CH3iS) , 288(20) , 209 (M-CH2P (0 ) (0 iPr) 2,48) , 195(0CH2P(0)(OiPr)2,100), 174 (12), 149 (AdeCH 40), 135(Ada,60). 1H-NMR:(DMSO) 1.08--1-20 m, 12 H (CH3, iPr); 3-7-4-7 m, 9 H (HCO, HgCF); 7-19 bs, 2 H(NH2); 8.09 s, 1 Η (H-8, Ada); 8-15 s, 1 Η (H-2, Ada). K roztoku této látky (1-6 g, 4.1 mmol) v acetonitrilu (8 ml) sepři laboratorní teplotě přidá bromtrimethylsilan (2-17 ml,16-4 mmol)a směs míchá při laboratorní teplotě 24 h. Pak se reakční směs odpa-ří na minimální objem, kodestiluje s toluenem (2 x 10 ml) a s metha-nolem (10 ml) a přidá se 2¾ roztok amoniaku ve vodě (10 ml). Po 1 hpři laboratorní teplotě se roztok odpaří do sucha, odparek se roz-pustí v minimálním množství vody a roztok nanese na sloupec katexuDowex 50 v H^-cyklu (50 ml). Sloupec se promyje vodou do negativníreakce na bromidy a produkt vymyje ze sloupce 2¾ roztokem amoniaku.Získaný eluát se odpaří na minimální objem a nanese na sloupec anexuDowex 1 v acetátovém cyklu (50 ml). Sloupec se vymyje vodou do nega-tivní reakce na amoniak a produkt eluuje 1M kyselinou octovou. Odpa-řením rozpouštědel a kodestilací s vodou se získá (S)-9-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)adenin ve výtěžku 1.140 g (91¾). B-t. 194-7°C,C«3d -16-84 (c 0-38, H20). Pro £φΗ13ΡΝ504Ρ (305-2) teor-: 35.41&C,4.29¾^ 6.22¾F, 22-94¾^ 10.14SP; exp.: 35.20%C, 4-43%H, 5-85&F, 22 -73¾N, 10-44¾P. Příklad 4. K suspenzi N^-benzoyladeninu (6.5 g, 26.9 mmol) v dimethylformamidu(100 ml) se přidá hydrid sodný (60¾ suspenze v oleji, 1.125 g, 28.1mmol) a směs se za míchání zahřívá 15 min na 60°C. Pak se přidá (R)-1-fluor-2-(di isopropylfosfonylmethoxy)-3-(p-toluensulfonyloxy)propan(10 g, 23.6 mmol) a směs se dále míchá a zahřívá 6 h na 80°C. Pak sereakční směs zneutralizuje kyselinou octovou a dimethylformamid seodpaří ve vakuu (40°C, 100 Pa). Odparek se extrahuje chloroformem,chloroformové extrakty se zfiltrují přes křemelinu a odpaří se vevakuu. Sirupovitý zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu 13 (500 g) soustavou chloroform-methanol 50:1. Výtěžek 3-7 g (32%)(R)-9- ( 3-fluor-2- (di isopropy 1 fosfony1methoxypropyl) ) -N6-ben2oy laděn i nu.Pro C22H29FN505P<493.5) teor.; 53-54% C, 5-92% H, 3-85% P, 14-19% N,6-27% P; exp-: 53-67% C, 5-99% H, 3.70%F, 13.95%N- K roztoku této látky (2-1 g, 4-25 mmol) v methanolu (20 ml) sepřidá hydrid sodný (50 mg, 2 mmol)- Po 16 h při laboratorní teplotěse přidá kyselina octová (250 ul), směs se odpaří na minimální objemve vakuu a chromatografuje na sloupci silikagelu soustavou chloro-form-methanol 30 : 1 - Výtěžek 1.11 g (67%) (R)-9-(3-fluor-2-(diisopro-pylfosfonylmethoxypropyl))adeninu- B.t. 72-74°C(toluen)- Pro C15H25F- N504P(389.4) teor-: 46-26%C, 6-47%H, 4-87%F, 17-98%N,7.95%P; exp-·. 47.16%C, 7.12%H, 4-81%F, 1 7 - 23%N, 7 - 46%P - MS(m/e): 389(M,10), 374(M-CH3,8),288(20), 209(M-CH2P(0)(0iPr)2,48), l95(0CH2P(0)(0iPr>2, 100), 174(12), 149(AdeCH2,40), 135(Ade,60) H- NPIR:(DWS0) 1-08-1-20 m, 12 H (CH3, iPr) ; 3-7-4-7 m, 9 H (HCO, H2CF);7.19 bs, 2 H (NH2). 3-09 s, 1 Η (H-8, Ade); 8-15 s, 1 Η (H-2, Ade)- K roztoku této látky (1.6 g, 4.1 mmol) v acetonitrilu (8 ml) sepři laboratorní teplotě přidá bromtrimethylsilan (2-17 ml,16.4 mmol)a směs se míchá při laboratorní teplotě 24 h. Pak se reakční směsodpaří na minimální objem ve vakuu, kodestiluje s toluenem (2 x 10ml) a s methanolem (10 ml) a přidá se 2% roztok amoniaku ve vodě (10ml). Po 1 h při laboratorní teplotě se roztok odpaří do sucha, odpa-rek se rozpustí v minimálním množství vody a roztok nanese na slou-pec katexu Dowex 50 v H cyklu (50 ml). Sloupec se prómyje vodou donegativní reakce na bromidy a produkt se vymyje ze sloupce 2 % vod-ným roztokem amoniaku. Získaný roztok se odpaří na minimální objemve vakuu a nanese na sloupec anexu Dowex 1 v acetátovém cyklu (50ml). Sloupec se vymyje vodou a produkt eluuje 1W kyselinou octovou.Odpařením ve vakuu a kodestilací s vodou se získá (R)-9-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropy1)adenin- Výtěžek 1.14 g (91%). B.t. 194-7°C,
Ca3D +18.68 (c 0.4, H20). Pro C9H13FN504P (305-2) teor-: 35-41%C,4.29%H, 6-22%F, 22-94%N, 10.14%P; exp . : 36-65%C, 5.34%H, 5.77%F, 20.14%N, 9.79%P. 14 Příklad 5.
Směs 2-amino-ó-chloropurinu (1.75 g, 10-3 mmol) a hydridu sodného(60% suspenze v oleji, 376 mg, 9.4 mmol) v dimethylformamidu (25 ml)se zahřívá 5 min na 90°C, pak se přidá (R)-1-fluor-2-diisopropylfos-fonylmethoxy-3-(p-toluensulfonyloxy)propan (4.0 g, 9.4 mmol) a směsse za míchání zahřívá na 90°C '2 h (sledováno TLC, soustava CHCl^-PleOH 5:1). Pak se odpaří DMF (40°C, 100 Pa), přidá se křemelina (25ml), chloroform (150 ml) a vzniklá suspenze se zfiltruje přes křeme-linu. Filtrát se odpaří na minimální objem a zchromatografuje nasloupci silikagelu (150 g) soustavou chloroform-methanol 50:1. Výtě-žek 2-8 g (68%) (R)-2-amino-9-(2-diisopropy1fosfonylmethoxy-3-fluor-propyl)-6-chlorpurinu, b.t.133-134°C (toluen). Pro C15h24C1PN505P(439.8) teor.:4096%C, 5.50%H, 8.06%Cl, 4.32%F, 15.92%N, 7.04%P; exp - :41.05%C, 5.53%H, 8.48%C1, 4.40S8F, 15·96%Ν, 7.20%P. MS(m/e): 424(M, 75), 390(26), 340(100), 306(25), 258(10), 228(19), 170(34), 134(17), 113(12)·
Směs 1 g (2.27 mmol) této látky a azidu sodného (2.0 g) v di-.methyl formámidu (15 ml) se zahřívá 5 h na 110°C. Pak se odpaří DMFve vakuu, zbytek se suspenduje v chloroformu, přidá se silikagel (4g) a směs se odpaří dosucha. Tento materiál se přidá na sloupec 20ml silikagelu a produkt se vymyje směsí chloroform-methanol 10:1, apřečistí chromatografií na sloupci silikagelu soustavou chloroform-methanol 30:1. Výtěžek 700 mg (69%) (R)-2-amino-6-azido-9-(2-diiso-propy 1fosfonylmethoxy-3-fluorpropyl)purinu, b.t. 146-148°C. Pro C15H24FN8°5P <446-3é) teor-:40-35%C, 5-41%H, 4-25%F, 25-10%N, 6.93%P; exp·: 40.45%C, 5·56%H, 4.01%F, 25-23%N, 6-81%P- MS (m/e):445(M-H,1), 431(100), 405(21), 390(3), 319(9), 225(8), 210(9),150(11).
Směs 150 mg (0.336 mmol) této látky a bromtrimethylsilanu (111ul, 0.84 mmol) v acetonitrilu (1.8 ml) se míchá 24 h při laboratorníteplotě. Pak se reakční směs kodestiluje s toluenem, přidá se zředě-ny roztok vodného amoniaku (5:1, 5 ml), roztok se zahustí ve vakuu,zbytek se kodestiluje s vodou a odparek nanese ve vodném roztoku nasloupec katexu (Dowex 50) v H*-cyklu. Sloupec se promyje vodou donegativní reakce na bromidové ionty, a látka se získá poté elucí 15 zředěným amoniakem. Po odpaření se její roztok nanese na sloupecanexu ínapř- Dowex 1) v acetátovém cyklu. Sloupec se nejprve promyjevodou a potě se látka vymyje 1M kyselinou octovou. Odpařením rozpou-štědel a kodestilací s vodou se získá 80 mg (69%) (R)-2-amino-6-azi-do-9-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropy1)puri nu. Pro C^h^FNqC^P (327-2)teor. : 33-03%C, 3 . 69%H , 34.24%N, 9.46%P ; exp . : 33.1 4%C, 3.78% H, 34.50% N, 9.30%P. Příklad 6.
Směs 500 mg (1 -.14 mmol) (R)-2-amino-9-(2-(diisopropylfosfonyl-methoxy)-3-fluorpropyl)-6-chlorpurinu podle Příkladu 5 a 75% triflu-oroctové kyseliny (5 ml) se ponechá reagovat při laboratorní teplotě48 h; sleduje se TLC (CHCI5:1)- Pak se reakční směs zahustína vakuové odparce, kodestiluje s vodou, neutralizuje směsí konc.vodného amoniaku a methanolu (1:10, 15 ml), odpaří se dosucha achromatografuje na sloupci silikagelu (Silpearl, 30 ml) v soustavěCHCl3-MeOH 20:1. Výtěžek 440 mg (92%) (R)-9-(2-diisopropylfosfonyl-methoxy-3-fluorpropyl)guaninu, b. t.; 165-1 73°C- Pro C-jg^sFNgO^P(421.4) teor.: 42·75%C, 5.98%H, 4.50%F, 16.62%N, 7.35%P; exp. .-42-95%C, 5-92%H, 4.40%F, 17-16%N, 7.34%P. MS(m/e): 420(M-H,5), 406(100), 364(13), 322(50), 304(4), 262(4), 226(5), 210(10), 151(19).
Směs 290 mg (0.7 mmol) této látky a bromtrimethylsilanu (364mg, 2.75 mmol) v acetonitrilu (3 ml) se míchá 24 h při laboratorníteplotě. Pak se reakční směs kodestiluje s toluenem, přidá se zře-děný roztok vodného amoniaku (5:1, 5 ml), roztok se zahustí, kodes-tiluje s vodou a odparek se nanese ve vodném roztoku na sloupec ka-texu (Dowex 50) v H+-cyklu. Sloupec se promyje vodou do negativníreakce na bromidové ionty, pak se látka vymyje zředěným amoniakem ananese na sloupec anexu (Dowex 1) v acetátovém cyklu. Sloupec sepromyje vodou a látka získá elucí 1M kyselinou octovou. Odpařenímrozpouštědel a kodestilací s vodou se získá 210 mg (95%) (R)-9-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)guaninu. Pro C9h13PN505P (321-2) teor-:33.65%C, 4.0 7%H, 5.91%F, 21·80%N, 9-64%P; exp.; 33.26%C, 5 -09%H, 1 ó 3.00%F, 21·78%Ν, 8 - 47%P. HS(m/e>: 322 (H+H,50), 279( 10), 257(8),228(10), 181(28), 149(100), 110(100). Příklad 7.
Směs (R)-2-amino-ó-azido-9-(2-(di isopropoxyfosfonylmethoxy)-3-fluor-propyl )pur inu (podle Příkladu 5) (300 mg) a 10% Pd/C (30 mg) v met-hanolu (6 ml) se míchá při laboratorní teplotě pod balonem s vodíkem10 h. Pak se reakční směs zfiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Chro-matografií na sloupci silikagelu (Silpearl, 30 ml) soustavou chloro-form-methanol 40: 1 se získá 217 mg(77%) (R)-2,6-diamino-9-(2-diiso-propy 1 fosfony lmethoxy -3- fluorpropyl )purinu.Pro C,CH«^FN>0. P (404 - 4) i O 26 o 4 teor.:44.55%C, 6.48%H, 4.70%F, 20.78%N, 7.66%P; exp.:44.35%C, 6-67%H, 4.61%F, 20.53%N, 7.52%P - K suspenzi této látky (150 mg, 0-37 mmol) v acetonitrilu (1-5ml) se přidá bromtrimethylsilan (263 ul, 2-0 mmol) a směs se míchá24 h při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs kodestiluje s to-luenem, přidá se zředěny roztok vodného amoniaku (10:1, 5 ml), roz-tok se zahustí, kodestiluje se s vodou a odparek nanese ve vodnémroztoku na sloupec katexu (Dowex 50) v H+-cyklu. Sloupec se promyjevodou do negativní reakce na bromidové ionty a látka se vymyje zře-děným amoniakem a nanese na sloupec anexu (Dowex 1) v acetátovémcyklu. Sloupec se promyje vodou a látka vymyje 1M kyselinou octovou.Odpařením rozpouštědel a kodestilací s vodou se získá 50 mg (R)-2,6-diamino-9-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)purinu. Pro C^H^F.N604P (320-2) teor·:33.76%C, 4.41%H, 5-93%F, 26.24%N,9.67%P; exp.·33-46%C, 4.83%H , 5.33%F , 2ό·04%Ν, 9-37%P. Příklad 8.
Směs 500 mg (1.14 mmol) (R)-2-amino-9-(2-diisopropy1fosfony1-methoxy-3-fluorpropyl)-6-chlorpurinu (podle Příkladu 5), 10% Pd/C (50 mg) a MeOH (10 ml) se míchá při laboratorní teplotě pod balonems vodíkem 4 h- Sleduje se pomocí TLC (CHCl^-MeOH 5:1). Pak se reak-ční směs neutralizuje směsí konc. vodného amoniaku a methanolu(1:10, 10 ml), zfiltruje, odpaří a chromatografuje na sloupci sili-kagelu (50 ml) postupně soustavami chloroform-methanol 50:1 a 20:1. 1 7 Výtěžek 200 mg <45%) (R)-2-amino-9-(2-diisopropylfosfonylmethoxy-3-fluorpropyl)purinu. Pro C15h95FN504P <389-4) teor->46-27% C, 6-47% H, 4 - 88%F , 17-99%N, 7.95%P; exp - :44.71%C, 6 . 44%H , 4.30%F, 17.44%N, 8·14%Ρ· MS(m/e): 406(N+H,5), 309<100), 348<6), 306(207), 210(33),194(7). 149(5), 136(10). K roztoku 80 mg (0-21 mmol) této látky v acetonitrilu (1.6 ml) .se přidá bromtrimethylsilan (280 μΐ , 2.1 mmol) a smés se míchá 24 hpři laboratorní teplotě. Pak se odpaří ve vakuu a zbytek kodestilujes toluenem, přidá se zředěny roztok vodného amoniaku (10:1, 5 ml),roztok se zahustí, zbyek kodestiluje s vodou a odparek nanese vevodném roztoku na sloupec katexu (Dowex 50) v H+-cyklu. Sloupec sepromyje vodou do negativní reakce na bromidové ionty a poté zředěnýmamoniakem a odparek amoniakálního eluátu se nanese na sloupec anexu(Dowex 1) v acetátovém cyklu. Sloupec se promyje vodou a látka vymy-ta 1M kyselinou octovou. Odpařením rozpouštědel a kodestilací s vo-dou se získá 50 mg (80%) (R)-1-amino-9-(3-fluoro-2-fosfonomethoxy-propyl)purinu. Pro C9H13FN504P (305-2) teor->35 - 41%C,4.29%H, 6-22%F,22-94%N, 10.14SSP; exp.:35·59%C, 4.40%H, 6.40%F, 23 -15%N, 1030%P· Příklad 9
Reakce 2-amino-ó-chloropurinu (1-75 g, 10-3 mmol) s (R)-1-fluor-2-di isopropylfosfonylmethoxy-3-(p-toluensulfonyloxy)propanem(4.0 g, 9.4 mmol) v dimethyl formámidu (25 ml) se provede podle Pří-kladu 5 s uhličitanem.česným (0.8 g, 5 mmol) místo hydridu sodného.Zahřívá se na 100°C 8 h. Výtěžek 60% (R)-2-amino-9-(2-diisopropyl-fosfony1met hoxy-3-f1uorpropy1)-6-ch1orpur i nu. 4
Claims (3)
18 PATENTOVÉ NÁROKY 1. I)i ( 2-propy 1 ) estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p-toluensulfo-nyloxypropanů obecného vzorce I 4» CH3CóH4Sí-í20CH2CHCH2F OCH2P(Q}(0íc3H7)2 (I) kde.absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS
2· Způsob přípravy látky vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím,že se 1-fluor-2,3-propandioly obecného vzorce II FCH2CHCH20H OH (II) kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS uvedou do reakce s p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti terci-árního aminu, s výhodou triethylaminu nebo pyridinu v inertnímorganickém aprotickém rozpouštědle, s výhodou v benzenu nebo di-chlormethanu, nebo v pyridinu samotném a získané 1-fluor-3-p-to-1uensulfonyloxy-2-propanoly obecného vzorce III FCH2CHCH20S02C6H4CH3 · (III) OH kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS * to. > t se uvedou do reakce s dimethoxymethanem v přítomnosti oxidu fos-forečného v inertním organickém rozpouštědle,s výhodou v dichlor-methanu a získané 1-fluor-2-methoxymethoxy-3-p-toluensulfonyloxy-propany obecného vzorce IV CH3C6H4S020CH2<fHCH2F och2och3 kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS (IV) 19 se uvedou do reakce s anhydridem kyseliny octové v přítomnostiLewisovy kyseliny, s výhodou etherátu fluoridu boritého při tep-lotě -5°C až *5°C, získané 2-acetoxymethoxy-1-fluor-3-p-to1uen-sulfonyloxypropany vzorce V * CH3CóH4S020CH2CHCH2F <V> f ÓCH20C0CH3 kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS se zahřívají s bromtrimethylsilanem na teplotu 100°C až 120°C svýhodou v toluenu, po odpaření těkavých složek ve vakuu se zbytekzahřívá s tri<2-propyl)fosfitem na teplotu 100°C až 120°C a lát-ky vzorce I se isolují s výhodou chromatografií.
3- Způsob použití látek vzorce I podle bodu 1 k přípravě N-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)derivátů heterocyklickych purinovych a py-rimidinovych baží obecného vzorce VI B-CH2CH-OCH2P<0XOH>2 ch2p (VI) kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RSa B je substituovaný purin-9-ylovy, purin-7-ylovy, pyrimidin-1-ylovy, pyrimidin-3-ylovy zbytek a jejich aza i deazaanalogy vyznačující se tím, že se látky vzorce I uvedou do reakce se sod-nou solí substituované purinové nebo pyrimidinové heterocyklickébáze, jejího aza či deazaanalogu, nebo jejich N-acyl, s výhodouN-benzoylderivátů, nebo se směsí těchto baží a uhličitanu alka-lického kovu, s výhodou uhličitanu česného,a to v dimethylform-amidu při teplotách 60°C až 140°C, směs se po odpaření rozpouStě-*dla ve vakuu zpracuje nejprve methoxidem sodným v methanolu a *poté bromtrimethylsilanem v inertním organickém rozpouštědle, s ·výhodou v acetonitrilu, a získané látky obecného vzorce VI seisolují chromatografií, s výhodou na ionexech.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911475A CZ284678B6 (cs) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití |
| DE69206102T DE69206102T2 (de) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-propyl)ester von 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluol-sulfonyloxypropan, deren herstellung und vervendung. |
| CA002087534A CA2087534C (en) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-propyl)esters of 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluenesulfonyloxypropanes, their production and utilization |
| JP50948392A JP3406596B2 (ja) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | １―フルオロ―２―ホスホノメトキシ―３―ｐ―トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２―プロピル）エステル、それらの製造方法及び利用 |
| AT92910013T ATE130302T1 (de) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-propyl)ester von 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluol-sulfonyl xypropan, deren herstellung und vervendung. |
| US07/969,852 US5352786A (en) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-propyl)esters of 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-P-to-luenesulfonyloxypropanes, their producing and utilization |
| PCT/CS1992/000013 WO1992020691A1 (en) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-PROPYL)ESTERS OF 1-FLUORO-2-PHOSPHONOMETHOXY-3-P-TOLUENESULFONYLOXYPROPANES, THEIR PRODUCING AND UTILIZATION |
| EP92910013A EP0540707B1 (en) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-PROPYL)ESTERS OF 1-FLUORO-2-PHOSPHONOMETHOXY-3-P-TOLUENESULFONYLOXYPROPANES, THEIR PRODUCING AND UTILIZATION |
| PCT/US1992/004269 WO1992020692A1 (en) | 1991-05-20 | 1992-05-20 | Di(2-propyl)esters of 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluenesulfonyloxypropanes, their producing and utilization |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911475A CZ284678B6 (cs) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS147591A3 true CS147591A3 (en) | 1992-12-16 |
| CZ284678B6 CZ284678B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=5349251
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352786A (cs) |
| EP (1) | EP0540707B1 (cs) |
| JP (1) | JP3406596B2 (cs) |
| AT (1) | ATE130302T1 (cs) |
| CA (1) | CA2087534C (cs) |
| CZ (1) | CZ284678B6 (cs) |
| DE (1) | DE69206102T2 (cs) |
| WO (2) | WO1992020691A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| DE60118521T2 (de) * | 2000-01-07 | 2006-10-12 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purin derivate, ihre herstellung und verwendung |
| CN1291994C (zh) | 2000-07-21 | 2006-12-27 | 吉里德科学公司 | 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 |
| MXPA04000138A (es) | 2001-06-29 | 2005-06-06 | Acad Of Science Czech Republic | Compuestos novedosos y metodos de trabajo. |
| AU2004247305B2 (en) * | 2003-06-16 | 2010-02-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| EP2794624B1 (en) | 2011-12-22 | 2019-05-15 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK280313B6 (sk) * | 1990-04-24 | 1999-11-08 | �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R | N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov |
| CS276072B6 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF |
-
1991
- 1991-05-20 CZ CS911475A patent/CZ284678B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-19 DE DE69206102T patent/DE69206102T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 WO PCT/CS1992/000013 patent/WO1992020691A1/en not_active Ceased
- 1992-05-19 EP EP92910013A patent/EP0540707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 CA CA002087534A patent/CA2087534C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 AT AT92910013T patent/ATE130302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-19 JP JP50948392A patent/JP3406596B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 US US07/969,852 patent/US5352786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-20 WO PCT/US1992/004269 patent/WO1992020692A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5352786A (en) | 1994-10-04 |
| JPH06502654A (ja) | 1994-03-24 |
| WO1992020692A1 (en) | 1992-11-26 |
| ATE130302T1 (de) | 1995-12-15 |
| EP0540707B1 (en) | 1995-11-15 |
| CA2087534C (en) | 2003-01-07 |
| DE69206102D1 (de) | 1995-12-21 |
| WO1992020691A1 (en) | 1992-11-26 |
| EP0540707A1 (en) | 1993-05-12 |
| CZ284678B6 (cs) | 1999-01-13 |
| CA2087534A1 (en) | 1992-11-21 |
| JP3406596B2 (ja) | 2003-05-12 |
| DE69206102T2 (de) | 1996-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5733896A (en) | N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use | |
| US5686629A (en) | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues | |
| CA1340909C (en) | Purine derivatives and use thereof in therapy | |
| CN117343101A (zh) | 制备抗病毒核苷酸类似物的方法 | |
| US4083898A (en) | Process for preparing O-aryl, N-phosphonomethylglycinonitriles | |
| EP0574386B1 (en) | Novel process for the preparation of nucleotides | |
| Rosenberg et al. | Phosphonylmethoxyalkyl and phosphonylalkyl derivatives of adenine | |
| AU2017247103B2 (en) | Synthesis of 2'-fluoro-6'-methylene-carbocyclic adenosine (FMCA) and 2'-fluoro-6'-methylene-carbocyclic guanosine (FMCG) | |
| US5130427A (en) | (2R)-2-[di(2-propyl)phosphonylmethoxy]-3-p-toluenesulfonyloxy-1-trimethylacetoxypropane, its preparation and use | |
| Jindřich et al. | Synthesis of N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)(FPMP) derivatives of heterocyclic bases | |
| US5352786A (en) | Di(2-propyl)esters of 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-P-to-luenesulfonyloxypropanes, their producing and utilization | |
| WO1993019075A1 (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| EP0775705B1 (en) | Cyclopentenecarboxamide derivative, method for preparing the same and bicycloamide derivative used therein | |
| JP3156235B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| CA1098529A (en) | O-aryl n-phosphonomethylglycinonitriles and the herbicidal use thereof | |
| HK40052309A (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| Kim et al. | Racemic Synthesis of Novel 6'-Methylene-5'-norcarbocyclic Purine Phosphonic Acid Analogues via Mitsunobu Reaction | |
| CZ285924B6 (cs) | N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110520 |