JPH06502654A

JPH06502654A - １―フルオロ―２―ホスホノメトキシ―３―ｐ―トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２―プロピル）エステル、それらの製造方法及び利用

Info

Publication number: JPH06502654A
Application number: JP4509483A
Authority: JP
Inventors: インドジヒ，インドジヒ; ホリー，アントニン
Original assignee: ウスタブ　オルガニケ　ケミエ　ア　ビオケミエ　アカデミエ　ベド　チェスケ　レプブリキ
Priority date: 1991-05-20
Filing date: 1992-05-19
Publication date: 1994-03-24
Anticipated expiration: 2018-05-12
Also published as: US5352786A; WO1992020692A1; ATE130302T1; EP0540707B1; CA2087534C; DE69206102D1; WO1992020691A1; EP0540707A1; CZ284678B6; CA2087534A1; JP3406596B2; DE69206102T2; CS147591A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、１−フルオロ−２−ホスホノメトキシ−３−Ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２−プロピル）エステル、それらの調製方法及び抗ウィルス剤、すなわち複素環式プリン及びピリミジン塩基のＮ−（３−フルオロ−２− ホスホノメトキシプロピル）誘導体の製造への利用に関する。

技術背景複素環式プリン及びピリミジン塩基のＮ−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導体（ＦＰＭＰ−誘導体）は、ヒト及び動物に重度の疾病を引き起こすレトロウィルスに対して効果的な化合物間で有意な位置を占める。イン　ビトロ条件下で、それらの化合物は、たとえば９−（２−ホスホノメトキシエチル）アデニンよりも良好な生物学的パラメーター（作用の選択性）を示す（Ｒ。

Ｄａｕｗｅｌｓ、　Ｊ、　Ｂａ１ｚａｒｉｎｉ、　Ｄ、　５ｃｈｏｌｓ、　Ｍ、　Ｂａｂａ、　Ｊ、　Ｄｅｓ＋ｍｙｔｅｒ、　Ｉ。

Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、　Ａ、　Ｈｏ１ｙ、　Ｅ、　Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｃｑ　：　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。

η、　１０２５　（１９８８））。前記誘導体は、水素化ナトリウムの存在下でジアルキルＰ−トルエンスルホニルオキシメタンスルホネート又はメタンスルホニルオキシメタンホスホネートとの反応及び酸又はアルカリ加水分解による保護基の続く除去及び最後に、ブロモトリメチルシランとの反応により、Ｃ３特許出＠ＰＶ２０４８−９０に従って調製されたプリン又はピリミジン塩基のＮ〜（３ −フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）誘導体からこれまで手に入れて来た。この方法の欠点（Ｃ３特許出１１１ＰＶ２０４８−９０　）は、光学的に活性なＮ −（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）誘導体を調製し、そしてそれらの多段階保護を行なうことがまず必要であることである。他の可能な解決法は、ＦＰＭＰ誘導体の側鎖の予備形成構造体を有する適切な光学的に活性な有機リンシントンによる複素環式塩基（そのシリル誘導体又はアルカリ金属塩）の縮合である。適切に保護されたグリセロールの誘導体とｐ−トルエンスルホニルオキシメタンホスホン酸のジアルキルエステルの反応、続く部分的プロ７り解除及び反応性トシル又はメシル基の導入が、たとえば類似するＮ−（３−ヒドロキシ−２− ホスホノメトキシプロピル）誘導体の製造に使用されて来た（Ｊ、　Ｊ、　Ｂｒｕｎｓｏｎ、　１．　Ｇｈａｚｚｏｕｌｉ、　Ｍ、　Ｊ、　Ｍ、　Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ、　Ｒ，Ｒ，Ｗｅｂｂ。

Ｊ、　Ｃ，Ｍａｒｔｉｎ　：　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　３２．１４５７　（１９８９））。さらにもう１つのアプローチは、ブロモトリメチルシラン及びトリアルキルホスフィノドによる処理によりアセトキシメチルエーテルを通してヒドロキシル成分上へのエステル化されたホスホノメチルエーテル官能基の導入を使用した（ＣＳ特許出１１ｉＰＶ３８７１−９０　）。

発明の開示プリン及びピリミジン塩基のＮ−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導体のｙ４製のためにこれまで使用されて来た方法における上記欠点は、下記一般式Ｉ：〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲ５である〕で表わされる１−フルオロ−２−ホスホノメトキシ−３〜Ｐ　−トルエンスルホニルオキソプロパンのジ（２−プロピル）エステルに関する本発明により除去され、そしてそれらを調製するための方法は、下記一般式■：Ｈ〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲＳである］で表わされるニーフルオロ−２，３−プロパンジオールが第三アミン、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンの存在下で、不活性有機非プロトン性溶媒、好ましくはヘンゼン又はジクロロメタン、又は単にピリジンにおいてＰ−トルエンスルホニルクロリドと反応せしめられ、その得られた下記一般式■：Ｃ式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲ５である）で表わされる１〜フルオロ−３−Ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパツールが、不活性有機溶媒、好ま己りはジクロロメタン下で五酸化リンの存在下でジメトキシメタンと反応せしめられ、その得られた下記一般式■：〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲＳである〕で表わされるｌ −フルオロ−２−メトキシメトキシ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンが、ルイス酸、好ましくは三弗化硼素エーテレートの存在下で一５〜＋５°Ｃで無水酢酸により処理され、その得られた下記一般式Ｖ：〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲ５である〕で表わされる２ −アセトキシメトキシ−１−フルオロ−３−ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロパンが、好ましくはトルエン下で１００−１２０°Ｃにブロモトリメチルシランと共に加熱され、揮発性材料が真空下で蒸発され、そして残渣がトリ（２−プロピル）ホスフィノドと共に１００−１２０°Ｃで加熱され、そして一般式Ｉの化合物が、好ましくはクロマトグラフィー処理により単離されることを特徴とする。

本発明はまた、下記一般式（■）：〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲ５であり、そしてＢは置換されたプリン−９−イル、プリン−７−イル、ピリミジン−１−イル又はピリミジン−３−イル成分又はそれらのアザ又はジアザ類似体である〕で表わされる複素環式プリン及びピリミジン塩基のＮ−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導体の調製における式Ｉの化合物の利用にも関し、ここでそれは、式■の化合物が６０〜１４０　’Ｃでジメチルホルムアミドにおいて、置換されたプリンスはピリミジン複素環式塩基のナトリウム塩、そのアザ又はジアザ類似体、又はそれらのアシル、好ましくはベンゾイル誘導体、又はそれらの塩基とアルカリ金属カーボネート、好ましくはセシウムカーボネートとの混合物により反応せしめられ、その後、溶媒が真空下で蒸発せしめられ、そして残渣がメタノール中、ナトリウムメトキシド及び次に不活性有機溶媒、好ましくはアセトニトリル中、ブロモトリメチルシランにより処理され、そして得られた一ＩＩ式■の化合物がクロマトグラフィー処理により、好ましくはイオン交換樹脂上で単離されることを特徴とする。

−Ｉ％ｌ弐■のＦＰＭＰ誘導体の調製のために適切な有機リンシントンの提案は次の問題を包含する：（ａ）複素環式塩基の活性形を置換できる適切な反応性基の選択、（ｂ）ホスホン酸成分上の適切なエステル保ｒＪ基の選択、及び（ｃ）シントン及び最終生成物の両者の光学的純度の保存を伴って、容易に入手できるキラル化合物からキラルシントンを導びく完全な合成順序の実施。

式■の出発フルオロ誘導体はたとえば、アルカリ金属フルオリドとｌ−０−ｐ− ｔ−ルエンスルホニルグリセロールとの反応により調製され；この反応はラセミ化合物（ＣＳ特許出＠ＰＶ２０４８−９０　）及び鏡像異性体誘導体により実現化され得る。そのような場合、下記式■：で表わされる４−ヒドロキシメチル− ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランのｐ〜トシルンスルホニルエステルが使用され得、ここで前記式の（Ｒ）−鏡像異性体はＤ−マンニトールから容易に入手され得（Ａ、　Ｈｏ１ｙ　：　Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅ＋ｓ、　Ｃｏｍｌ１ｕｎ、　４０．１８７（１９７５））　、そして（Ｓ）一対電体はＤ−リボノラクトンから得られる。従って、たとえば２．３−０−イソプロピリデン−５−〇−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｄ−リボノラクトン（５０ｇ）　（Ｌ、Ｈｏｕｇｈ、Ｊ、Ｋ、Ｎ、Ｊｏｎｅｓ、Ｄ、Ｌ、Ｍｉｔｃｈｅｌ　：　Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｗ、３６＋　１７２０（１９５８）のジオキサン（５００ｍｌ）の溶液が、室温で１２時間、濃塩酸（５０ｍｌ　）と共に撹拌される。次に、水が添加され、そしてその混合物が固体炭酸水素す）　ＩＪウムの添加により中和される。底の水性層を分離し、酢酸エチル（５００ｍｌ　）により洗浄し、そして組合された酢酸エチル及びジオキサン溶液を硫酸マグ不ノエウム上で乾燥せしめる。濾過後、溶媒を著発し、そして乾燥残虐を、酢酸エチル（１３０ｍｌ　）中、その！７７、　沸ｉ８Ｈへのトルエン（５００＋ｗｌ）の添加により結晶化し；５−０−　（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｄ−リボノラクトン３１．６　ｇ（７１％）を得る。水（７５ｍｌ）及びジオキサン（７５ｍｌ　）の混合物中、前記化合物（３０，７ｇ）の溶液をｏ　’ｃに冷却し、そして水（１６５ｍｌ）中、過沃素酸ナトリウム（２２，８ｇ　）の溶液を添加する。その混合物を室温で２０分間、撹拌し、０°Ｃに冷却し、そして２０分後、ジオキサン（１５０ｍｌ　）を添加する。濾過の後、硼水素化ナトリウム（４，７３ｇ）を前記濾液に一部づつ添加し、温度を２０°Ｃ以下に維持する。室温で０．５時間後、反応混合物を酢酸エチル（１，３ｉ！、）中に注ぎ、そしてＩＭのＨＣＩ（塩化ナトリウムにより飽和された）　（２Ｘ　１５０＋ｍｌ）及び塩化ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの１：１飽和混合物（２Ｘ　１５０ｍ１）と共に連続的に振盪する０次に酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして溶媒を蒸発し、乾燥し、（Ｓ）−３−０−（ｐ−トルエンスルホニル）グリセロール２０ｇ　（８０％）を得る。アセトン（１５０ｍｌ）中、前記化合物（２７ｇ）の溶液を室温で２゜２−ジメトキシプロパン（２０，２ｍｌ　）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１０μｌ）と共に撹拌する。周囲温度で一晩放置した後、トリエチルアミン（０，５＋ｍｌ　）を添加し、その反応混合物を最少体積に濃縮し、その残渣をトルエン（５０ｋｌ）に、溶解し、水により洗浄しく３Ｘ２５０ｍｌ）、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめる。乾燥剤を濾過し、そして濾液を真空下で蒸発せしめ、（Ｓ）−１，２−０−イソプロピリデン− ３−０−（ｐ−１−ルエンスルホニル）−グリセロール（２８，３ｇ　）を得る。

ジエチレングリコールにおける１、２−イソプロピリデン−３−０−（ｐ−）ルエンスルホニル）−グリセロールと弗化カリウムとの反応は、弐■の出発化合物中に転換され得るフルオロメチル誘導体を付与する（Ｗ、　Ｊ、　Ｌｌｏｙｄ、　Ｒ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ　：　Ｃａｒｂｏｈｙｄ、　Ｒｅｓ、　２０゜１３３　（１９７１））。従って、たとえば（Ｓ）−１，２−０−イソプロピリデン−３ −０−（ｐ−トルエンスルホニル）グリセロール（１００ｇ　）、弗化カリウム（３０ｇ）及びジエチレングリコールの混合物を激しく撹拌し、そして窒素を導入しながら、１６０〜１７０°Ｃに加熱する。莫留生成物を、ドライアイスにより冷却されたレシーバ−に集め；（Ｓ）　−１−テｔキシ−１−フルｔｏ−２，３−０−イソ７’ｏヒ’Ｊデングリセロール２１ｇ　（４５％）を得る。この生成物とＩＭの）ＩｃＩ（５０１）との混合物を室温で１０時間撹拌する。次に、それをアニオン交換樹脂（ＨＣＯｆｆ−形）により中和し、濾過し、そして樹脂をメタノール（５０ｍｌ）により洗浄する。組合された濾液を木炭により処理し、そして濾過の後、溶媒を蒸発し、そして生成物を、１４０°Ｃを越えない槽温度でオイルポンプの真空下で蒸留し；　（Ｓ）−３−フルオロ−１，２−プロパンジオール１２．４ｇ　（８４％）を得る。

前記研究におけるように、複素環式塩基の所望するＮ−置換のためには、シントン■における反応性クロロ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ基の存在が利点を示す。ｐ−トルエンスルホニル誘導体はアルコールから容易に入手でき、そして容易に精製され得る。従って、シントンＩは、好ましくは、弐■の１−フルオロ−３−ｐ−）ルエンスルホニルオキシー２−プロパツールから調製され得、ここで前記式■の化合物は、わずかに過剰の第三塩基（たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジ（２−プロピル）エチルアミン）の存在下で、ピリジン又は不活性有機溶媒（ヘンゼン、塩素化された炭化水素）におけるトシル化により化合物■から容易に得られる。トシル誘導体■は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製される。

化合物■における位置２での炭素原子上へのホスホメチルエーテル官能価の導入は、重要な中間物として２−メトキンエチルエーテル■を使用する。これは、五酸化リンの存在下でジメトキシメタンによる酸触媒されたトランスアセタール化により化合物■から容易に調製される。その反応は不均質性であるが、しかし生成物は有機相のクロマトグラフィー処理により高収率で得られる。

化合物■におけるメトキシメチル基は、サイス酸、たとえば三弗化硼素エーテレートの存在下での無水酢酸との反応によりアセトキンメチル基に転換され得、そして得られたアセトキシメトキシ誘導体Ｖはブロモトリメチルシランによる処理により反応性２−ブロモメチルエーテルに即座に転換される。この反応は、比較的高い温度でさえ、不活発に進行し、そして次に薄層クロマトグラフィー処理に従がえることが好ましい。溶媒及びアセトキシトリメチルシランを真空下で尖発し、そして粗生成物をすくに、トリアルキルホスフィノドと反応せしめる。トリ　（２−プロピル）ホスフィノドが選択の試薬であると思われ：それは十分に反応性であり、その反応で生じる２−ブロモプロパンは揮発性であり、そして反応の間、除去され得、そしてシントンＩにおけるホスホン酸の形成されたジ（２− プロピル）エステルは、たとえばその反応するエチル、又は特にメチルエステルと異なって、複素環式塩基をアルキル化できない。しかしながら、他のエステル基、たとえばジメチル、ジエチル又はジ（２，２−ジメチルプロピル）エステル等を含む、化合物■に類似するシントンは、対応するトリアルキルホスフィンドとの類似する反応により調製され得る。この反応は円滑に進行し、そして連発生成物の原発の後、所望する生成物、シントンＩは、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により得られる。

この反応順序のすべての段階は、高収率で実現され、その結果、出発化合物■からの最終的な全体の収率は４０％を越える。その反応段階は特別な材料又は装置を必要とせず、そして最終生成物Ｉの光学的純度は、化合物Ｈの光学的純度によってのみ決定される。、弐■の既知化合物の光学的純度から、複素環式塩基のナトリウム塩との縮合によりシントンＩから調製されることになる。

そのような反応は、得られるナトリウム塩の懸濁により、たとえば当モル量の水素化ナトリウムと塩基との現場反応によりジメチルホルムアミドにおいて生じる。当モル量の化合物ｒがその反応に使用され、その反応は、空気中の湿気の排除下で８０〜１００°Ｃで行なわれる。この方法の他の特に好都合な変法は、実質的により早く進行する炭酸セシウムの存在下で及びほとんどの副生成物の形成を伴わないで、複素環式塩基と共に化合物Ｉを加熱することにある。

それらの抗レトロウイルス不活性のために特に興味の対象である式■のプリン誘導体に関しては、い（つかの塩基（たとえばアデニン、２，６−ジアミツブリン、６−メチルチオプリン、３−デアザアデニン）のナトリウム塩によるそのようなアルキル化は、Ｎ９−位置で一定不変的に生じ、そして他の塩基（ヒボキサンチン）に関しては、位置Ｎ７で生じ；いくつかの他の塩基（たとえばグアニン、２−アミノプリン、１−デアザアデニン）に関しては、Ｎ９−及びＮ７−異性体の混合物が形成される。そのような場合、一般式■の化合物又は塩基で変性されたそれらの前駆体への複素環式塩基の続く転換に基づく間接的な方法を使用することが好都合である。そのような理由で、たとえばアデニン又はグアニンを含む化合物の亜硝酸又はそのエステルによる脱アミノ化によるヒボキサンチン又はキサンチン誘導体の調製において、又は２．６−ジアミツプリンに由来する化合物の特定の脱アミノ化による２−ヒドロキシアデニン誘導体の合成において好都合である。グアニン−９−イル誘導体及びそのＮ７−異性体は、２−アミノ−６− クロロプリンから得られる化合物の加水分解により調製される。その同じ中間体を用いて、２−アミノ−６−置換誘導体を調製できる。従って、２．６−ジアミツプリンを含む式■の化合物は、その対応する２−アミノ−６−アジドプリン化合物の水素化により得られる。

化合物Ｉの反応はまた、ピリミジン誘導体と共に行なわれ得；そのようなアルキル化においては、位置Ｎ１における反応のレジオスベシフインク路（ｒｅｇｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｃｏｕｒｓｅ）を確かめることが最っとも重要であり：これは好ましくは、４−アルコキシ−２−ピリミドンを用いて達成される。次に、得られたＮ１−置換誘導体は、水性鉱酸、たとえば希釈酢酸によりウラシル又はチミン誘導体を酸加水分解することによって、又は他方、たとえば高温で、アンモニア、第１又は第２アミンのアルコール溶液によりアミノ分解により、シトシンの誘導体、５−メチルシトノン又はそれらのＮ−置換類似体に転換され得る。

前記塩基と化合物１の縮合により得られる中間体は、クロマトグラフィー処理により単離され得、そして下記のようにしてさらに処理され、又は反応混合物は、直接的にメタノール化される（複素環式塩基からＮ−アシル基を除去する）。後者の場合、得られた混合物は、Ｈ゛−形でのカチオン交換樹脂（たとえばＤｏｗｅｘ　５０）のカラム上で、脱イオン化され、そして化合物■のジ（２−プロピル）エステルが単離され；この化合物は前記樹脂からの希釈（１：１０）水性アンモニアによる希釈に耐えるほど十分に安定性である。乾燥の後、この中間体におけるエステル基は、たとえばアセトニトリル中でのブロモトリメチルシランとの反応により除去される。溶媒の蒸発、残渣の加水分解及び脱塩化の後、式■の純粋な生成物が、イオン交換体上でのクロマトグラフィー処理又は疎水性化されたシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により単離される。

このようにして調製された式■の化合物の光学的純度は、たとえばｐＨ３，１で、４麟阿の硫酸銅（ＩＩ）及び４ｍＭのし一フェニルアラニンにおける１（ＰＬＣにより判明する。上記方法は、９５％以上の光学的純度の化合物■を付与する。

本発明は、次の例によりさらに例示されるが、しかし、それらの例は本発明を限定するものではない。

例１ピリジン（３０■Ｉ　）中、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２６，４ｇ　。

１３８ｍモル）の溶液を、ピリジン（３０■Ｉ　）中、（Ｓ）−１−フルオロ− ２，３−プロパンジオール（１２，４ｇ　、１３２ｍモル）の溶液に一３０°Ｃで添加する。−３０゛Ｃで４８時間の放置の後、その反応混合物を酢酸エチル（１３００ｍｌ）中に注ぎ、そして氷冷却下で、ＩＭの）ＩＣＩ。

次に水、炭酸水素ナトリウム溶液及び再び水と共に振盪し、水性層の酸反応にゆだねる。硫酸マグネシウム上での乾燥及び濾過の後、溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣を、トルエン及び次に、トルエンと酢酸エチルとの５０：ｌ混合物（５００ｇ　）においてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（Ｓ）−１− フルオロ−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパツールの収１２１ｇ　（６４％）。

ｃ＋ｅｏ＋３Ｆｏ４ｓ（ｚ４ｓ、３）についての、計算値：　４８．３７％Ｃ，５，２７％Ｈ１７，６５％Ｆ、１２．９１％Ｓ；実測値：　４８．５４％Ｃ，５，３１％Ｈ，７，４３％Ｆ。

１２．８０％Ｓ。

五酸化リンを、この化合物（ｌ１ｇ、４４．３ｍモル）、ジメトキシメタン（１１ａ＋１）及びジクロロメタン（１１■Ｉ）の撹拌混合物に、出発化合物が消出するまで室温で添加し、所望する生成物を得る（トルエン−酢酸エチルの５：１混合物におけるＴＬＣによりモニターされる）。

その混合物をセライト（１０ｇ）により濾過し、濾液をクロロホルムにより洗浄し、そして溶媒を真空下で蒸発し；　（Ｓ）−１−フルオロ−２−メトキノメトキシ−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパンの収量１１．９ｇ　（９３％）。自ｚＨ＋５ＦＯｓｓ（２９０，３）についての、計算値：　４９．６５％Ｃ２５，２０％Ｈ，６，５４％Ｆ、１１．０４％Ｓ；実測値：４９．８５％Ｃ，５，３４％Ｈ，６，４０％Ｆ、１０．９１％Ｓ。

この生成物（２，４５ｇ　）　、無水酢酸（５１）及び三弗化硼素エーテレート（１ｍｌ）の混合物を、０°Ｃで２時間、撹拌する。次に、その反応混合物を、炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）、水（１０ｋｌ　）及びトルエン（１０ｈｌ）の混合物と共に振盪する。水性層を分離し、トルエン層を水により洗浄しく２　Ｘ５０ｍ１）　、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめる。溶媒の蒸発が、実質的な定量で（Ｓ）−２−アセトキシメトキシ−１−フルオロ−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパンを付与する。Ｃ，３Ｈ１ｔＦＯ＆５（３２０，１）については、計算値＝４８．７３％Ｃ，５，３５％Ｈ，５，９３％Ｆ、１０．００％Ｓ；実測値：　４８．８２％Ｃ，５，５１％Ｈ，５，８０％Ｆ、　９．９５％Ｓ０この化合物（１１，０ｇ）を、トルエン（３Ｘ１０ａ＋１）と共に同時蒸留し、次にトルエン（２０■Ｉ）及びブロモトリメチルシラン（６，８２１１１）を添加し、そしてその混合物を８０℃で１６時間、加熱する。トルエンを７留し、残渣をトルエン（３Ｘ１ｋｌ）と共に同時蒸留し、そして５０°Ｃで２時間、トリイソプロピルホスフィツトと共に加熱する。その混合物を再びトルエンと共に同時蒸留し、そして残る油状物を、トルエン、トルエン−酢酸エチル（５：１）及びトルエン−酢酸エチル（１：１）による連続的な溶出によりシリカゲル（１００ｇ　）上でクロマトグラフィー処理する。（Ｓ）−１−フルオロ−２ −（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）−プロパンの収量１１ｇ；（α］　ｏ　＋１２．５°（ｃｏ、８．ＣＨＣｈ）。

自、）ｌＺ８Ｆｏ、ＰＳ　（４２６，４）についての、計算値：　４７．８７％Ｃ，６，６１％Ｈ１４，４５％Ｆ、　７．２６％Ｐ、　７．５１％Ｓ；実側値：　４８．０４％Ｃ，６，９７％Ｈ２４，５６％Ｆ、　７．４５％Ｐ、　ＭＳ、　ｍ／　ｅ　（ｒｅｌ、％）　：４２７（Ｍ＋−Ｈ１５５）　。

３８５（Ｍ−ｉＰｒ、１７）、３４２（Ｍ　−２ｉＰｒ、１００）　、２５９　（９）、１７１　（Ｔｓｇ。

３６）、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　１．２０　ｄ、６　Ｈ（ＣＨ３，１Ｐｒ）；　１．２６　ｄ、６　Ｈ（Ｃ）＋３．　１Ｐｒ）　：　２．４３　ｓ、３　Ｈ（ＣＨ１’　ＴＳ）　；　３．８　４．８　ｍ、９　Ｈ（ＨＣＯ。

ＨｚＣＦ）　；　７．３−７．８　ｍ、　４　Ｈ（ａｒｏｍ、プロトン、Ｔｓ）。

例２五Ｍ化’Ｊンを、（Ｒ）−１−フルオロ−３−（ｐ−１−ルエンスルホニルオキシ）−２−プロパツール（ｌ１ｇ、４４．３ｍモル）、ジメトキシメタン（１１ｎ＋１）及びジクロロメタン（Ｉｌｍｌ）の撹拌混合物に室温で、出発化合物が所望する合成物のために消出するまで添加する（トルエン−酢酸エチル５：１におけるＴＬＣによりモニターされる）。

セライ）（Ｌｏｇ）を前記混合物に添加し、次に濾過し、セライトをクロロホルムにより洗浄する。溶媒を濾液から蒸発し、（Ｒ）−１−フルオロ−２−メトキシメトキシ−３−（ｐ−１−ルエンスルホニルオキシ）プロパン１１．９ｇ　（９３％）を得る。この生成物を例１に記載しているようにして処理し、（Ｒ）− ２−アセトキシメトキシ−３−フルオロ−１−Ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロパンを定量収量で得る。Ｃ，３Ｈ，ｔＦＯ６ｓ（３２０，１）についての、計算値：　４８．７３％Ｃ１５，３５％Ｈ，５，９３％Ｆ、１０．００％Ｓ；実測値：　４Ｂ、８２％Ｃ，５，５１％Ｈ１５，８０％Ｆ、　９．９５％Ｓ。その生成物を例１に従って処理し、（Ｒ）−１−フルオロ−２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）プロパンを７５％の収率で得る。

［αｌ　ｏ　１２．８’　（ｃＯ，８，Ｃ）　Ｃ＋Ｊｚ＊ＦＯｔＰＳ　（４２６，４）についての、計算値７　４７．８７％Ｃ，６，６１％Ｈ，４，４５％Ｆ、　７．５１％Ｓ；実測値：　４８．１３％Ｃ，６，９１％Ｈ，４，５２％Ｆ、　７．３５％Ｓ、　ＭＳ、　ｒｎ／　ｅ　（ｔｅｌ、％）：４２７（Ｍ　＋　Ｈ，５５）　、３８５（Ｍ−ｉＰｒ、１７）、３４２（Ｍ　−２ｉＰｒ、１００）　、２５９゜１７１　（Ｔｓｏ、３６）、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　１．２０　ｄ、６　Ｈ（ｉＰｒ）；　１．２６　ｄ。

６　Ｈ（ｉＰｒ）　：　２．４３　ｓ　、３　Ｈ（ＣＨｚ、Ｔｓ）　；　３．８ −４．８　ｍ、９　Ｈ（ＨＣＯ。

ＨＩＣＦ）　；　７．３　７．８　ｍ、　４　Ｈ（ａｒｏｍ、プロトン、Ｔｓ）、例３水素化ナトリウム（パラフィン油における６０％懸濁液、１．１２５ｇ。

２８ｍモル）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ　）中、Ｎ６−ベンゾイルアデニン（６，５ｇ、　２７ｍモル〕の懸１ｆｉｉに添加し、そしてその混合物を撹拌し、そして６０°Ｃで１５分間、加熱する。（Ｓ）−１−フルオロ−２− （ジイソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ρ−トルエンスルホニルオキシ）−プロパン（１０ｇ　、　２３．６ｍモル）の添加後、その混合物をさらに撹拌し、そして８０℃で６時間、加熱する。その反応混合物を酢酸により中和し、そしてジメチルホルムアミドを４０’Ｃ／１００Ｐａで７発する。残渣をクロロホルムにより抽出し、そのクロロホルム抽出物をセライトを通して濾過し、そしてその濾液を真空下で１ｍする。シロップ状残渣を、クロロホルム及びメタノールの混合物（５０：１）においてシリカゲル（５００ｇ　）のカラム上でクロマトグラフィー処理し；　（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ジイソプロピルホスホニルメトキシプロピル）−Ｎ６−ベンゾイルアデニン３．７ｇ　（３２％）を得る。Ｃ２□ＨｚＪＮｓＯｓＰ（４９３，５）についての、計算値：　５３．５４％Ｃ，５，９２％Ｈ，３，８５％Ｆ、１４．１９％Ｎ、　６．２７％Ｐ；実測値：　５３．７１％Ｃ，５，８３％Ｈ，３，７１％Ｆ、１３．９７％Ｎ。

水素化ナトリウム（５０＋ｗｇ、２　ｍモル）を、メタノール（２０罹ｌ）中、前記化合物（２，１ｇ、　４．２５ｍモル）の溶液に添加する。室温で１６６時間放置た後、酢酸（２５０μｍ）を添加し、その混合物を小体積に濃縮し、そして残渣をクロロホルム及びメタノール混合物（３０：１）においてシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理する。（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−（ジイソプロピルホスホニルメトキン）−プロピル〕アデニン１．１１ｇ　（６７％）を得る（ｓ、ｐ、　＝７２〜７４°Ｃ（）ルエン））。Ｃ，５Ｈ２５ＦＮ５０．Ｐ　（３８９，４）について、計算値：　４６．２６％Ｃ１６，４７％Ｈ，４，８７％Ｆ、１７．９８％Ｎ、　７．９５％Ｐ；実測値：　４７．２６％Ｃ１７，３１％Ｈ，４，９０％Ｆ、１７．１３％Ｎ、　７．２６％Ｆ１ＭＳ、　ｍ／　ｅ　（ｒｅｌ。

％）　：３８９（Ｍ、　１０）　、　３７４（Ｍ−ＣＨ，、８）、　２８８　（２０）、２０９（Ｍ−ＣＨｚＰ（０）（ＯｉＰｒ）ｚ、４８）、　１９５（ＯＣｔ１２Ｐ（０）（ＯｉＰｒ）ｚ、　１００）、　１７４　（１２）。

１４９　（ＡｄｅＣＨｚ、　４０）、　１３５　（Ａｄｅ、　６０）、　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　１．０８−１．２０ｍ、　１２Ｈ（ＣＨ３，１Ｐｒ）；　３．７　４．７　ｍ、　９　Ｈ（ＨＣＯ，ＨｚＣＦ）　；７．１９　ｂｓ。

２Ｈ（ＮＯ３）；８．０９ｓ、ＬＨ（Ｈ８，Ａｄｅ）：８．１５ｓ、ＩＨ（Ｈ− ２，Ａｄｅ）　。

ブロモトリメチルシラン（２，１７ｍ１．１６．４ｍモル）を、アセトニトリル（８Ｉｌｌ）中、上記生成物（１，６ｇ　、４．１ｍモル）の溶液に室温で添加し、そしてその混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。その反応混合物を最少体積に４′１Ｍシ、残渣をトルエン（２×１軸ｌ）及びメタノール（１０罹ｌ）と共に同時蒸留し、そしてアンモニアの２％水溶液（Ｉｋｌ）を添加する。室温で１時間放置した後、その溶液を蒸発乾燥せしめ、残渣を最少量の水に溶解し、そしてその溶液をカチオン−交換体Ｄｏｗｅｘ　５０　（Ｈ”−形、５０１）のカラム上に適用する。そのカラムを、溶出液がプロミドに対して負の反応を示すまで水により洗浄し、そして次に生成物を２％水性アンモニアによりカラムから溶出する。得られた溶出液を最少体積に濃縮し、そしてアニオン−交換体Ｄｏｗｅｘ　１　（アセテート形、５０＋ａｌ）のカラム上に適用する。そのカラムを、アンモニアに対して負の反応まで水により洗浄し、そして生成物をＩＭの酢酸により溶出する。溶媒の蒸発及び水と共に残渣の同時７留は、（Ｓ）−９−（３− フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）アデニン（ｍ、ｐ、＝　１９４〜１９７°Ｃ，［α］、＝−１６，９（ｃ　＝０．３８．水））　１．１ｇ　（９１％）を付与する。Ｃ９Ｈ１３ＦＮＳ０４Ｐ（３０５，２）についての、計算値：　３５．４１％Ｃ，４，２９％Ｈ，６，２２％Ｆ。

２２．９４％Ｎ、　１０．１４％Ｐ；実測４１Ｌ：　３５．２０％Ｃ，４，４３％Ｈ，５，８５％Ｆ、２２．７３％Ｎ、１０．４４％Ｆ。

例４水素化ナトリウム（パラフィン油における６０％懸濁液、１．１２５　ｇ　。

２８．１ｍモル）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、Ｎ６−ベンゾイルアデニン（６，５ｇ　、　２６．９ｍモル）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を撹拌し、そして６０°Ｃで１５分間、加熱する。（Ｒ）−１−フルオロ− ２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−プロパン（１０ｇ、２３．６ｍモル）の添加後、その混合物をさらに撹拌し、そして８０°Ｃで６時間、加熱する。

次に、その反応混合物を酢酸により中和し、そしてジメチルホルムアミドを４０ ℃／１００Ｐａで蒸発する。残渣をクロロホルムにより抽出し、そのクロロホルム抽出物をセライトを通して濾過し、そしてそのａ液を真空下で蒸発する。シロップ状残渣を、クロロホルム及びメタノールの混合物（５０：ｌ）においてシリカゲル（５００ｇ　）のカラム上でクロマトグラフィー処理し、（Ｒ）−９−（３−フルオロ−２−ジイソプロピルホスホニルメトキシプロピル）−Ｎｈ−ベンゾイルアデニン３．７ｇ　（３２％）を得る。Ｃ２□ＨｚＪＮｓＯｓＰ（４９３，５）についての、計算値：　５３．５４％Ｃ，５，９２％Ｈ，３，８５％Ｆ、１４．１９％Ｎ。

６．２７％Ｐ；実測値：　５３．６７％Ｃ，５，９９％Ｈ，３，７０％Ｆ、１３．９５％Ｎ。

６．４４％Ｆゆ水素化ナトリウム（５０ｍｇ、２ｍモル）を、メタノール（２０＋ａｌ　）中、前記化合物（２，１ｇ　、　４．２５ｍモル）の溶液に添加する。室温で１６６時間放置た後、酢酸（２５０μｌ）を添加し、その混合物を小体積に真空下で濃縮し、そして残渣をクロロホルム及びメタノール混合物（３０：ｌ）においてシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理する。

（Ｒ）−９−（３−フルオロ−２−（ジイソプロピルホスホニルメトキン）−プロピル〕アデニン１．１ｇ　（６７％）を得る（ｍ、ｐ、　＝７２〜７４”Ｃ（トルエン））。Ｃ＋５ＨｚｓＦＮｓＯａＰ　（３８９，４）について、計算値：、４６．２６％Ｃ，６，４７％Ｈ，４，８７％Ｆ、１７．９８％Ｎ、　７．９５％Ｐ；実測値：　４７．１６％Ｃ，７，１２％Ｈ，４，８１％Ｆ、１７．２３％Ｎ、　７．４６％Ｐ、門Ｓ２ｍ／ｅ（ｒｅｌ、％）　：３８９（Ｍ、　１０）　、　３７４（Ｍ−ＣＨ，、８）、　２８８　（２０）、２０９（ＭＣＨｚＰ（０）（ＯｉＰｒｈ、　４８）、１９５（ＯＣＨｚＰ（０）（ＯｉＰｒ）ｚ、１００）、１７４　（１２）。

１４９　（ＡｄｅＣＨｚ、４０）、　１３５　（Ａｄｅ、　６０）、　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　１．０８−１．２０ｍ、１２　Ｈ（ＣＨ３，１Ｐｒ）；　３．７−４．７　ｍ、　９　Ｈ（ＨＣＯ，ＨｚＣＦ）　；　７．１９　ｂｓ。

２Ｈ（ＮＨｚ）；８．０９ｓ、ＬＨ（Ｈ−８，Ａｄｅ）；８．１５ｓ、ＩＨ（Ｈ −２，Ａｄｅ）。

ブロモトリメチルシラン（２，１７ｍ１．１６．４ｍモル）を、アセトニトリル（８ｍｌ）中、上記生成物（１，６ｇ、４．１ｍモル）の溶液に室温で添加し、そしてその混合物を室温で２４時間撹拌する。その反応混合物を最少体積に真空下で′ａ縮し、残渣をトルエン（２ＸＩＯｍｌ）及びメタノール（ｌｏｍｌ）と共に同時蒸留し、そしてアンモニアの２％水溶液（１０ａ＋１）を添加する。室温で１時間放置した後、その溶液を蒸発乾燥せしめ、残渣を最少量の水に溶解し、そしてその溶液をカチオン−交換体Ｄｏｗｅｘ　５０　（Ｈ”−形、５ｋｌ）のカラム上に適用する。

そのカラムを、溶出液がプロミドに対して負の反応を示すまで水により洗浄し、そして次に生成物を２％水性アンモニアによりカラムから溶出する。得られた溶出液を最少体積に真空下で濃縮し、そしてアニオン−交換体Ｄｏｗｅｘ　１　（アセテート形、５０１）のカラム上に通用する。そのカラムを、水により洗浄し、そして生成物をＩＭの酢酸により溶出する。真空下での蒸発及び水と共に残渣の同時遺留は、（Ｒ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）アデニン輸、ｐ、−１９４〜１９７°Ｃ１［αｌ　ｂ　−＋　１８．６８°　（ｃ＝０．４゜水）０．１４ｇ　（９１％）を付与する。ＣＪ＋３ＦＮｓＯ−Ｐ　（３０５，２）　ニラＬ”ｔ”ＣＤ、計算値：　３５．４１％Ｃ，４，２９％Ｈ，６，２２％Ｆ、２２．９４％Ｎ、１０．１４％Ｐ；実測値：　３６．６５％Ｃ，５，３４％Ｈ，５，７７％Ｆ、２０．１４％Ｎ、　９．７９％Ｆ。

例５２−アミノ−６−クロロプリン（１，７５ｇ　、　１０．３ｍモル）、水素化ナトリウム（パラフィン油中、６０％懸濁液、３７６ａ＋ｇ、９．４ｍモル）及びジメチルホルムアミド（２５■ｌ）の混合物を、９０°Ｃで５分間、加熱する。

次に（Ｒ）−１−フルオロ−２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）−３− （ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）プロパン（４，０ｇ　、９．４ｍモル）を添加し、そしてその混合物を９０°Ｃで２時間撹拌下で加熱する（その反応はクロロホルム−メタノール５：ｌ中、ＴＬＣによりモニターされる）、溶媒を４０℃ 及び１００Ｐａで蒸発し、残渣をセライト（２５＋ｗｌ）及びクロロホルム（１５０ｍｌ）と共に混合し、そして得られた懸濁液をセライトを通して濾過する。

濾液を最少体積にｆＡ縮し、そして残渣を、クロロホルム及びメタノールの混合物（５０：１）においてシリカゲル（１５０ｇ　）のカラム上でクロマトグラフィー処理し、（Ｒ）−２−アミノ−９−（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ−３−フルオロプロピル）−６−クロロプリン（ｍ、ｐ、＝　１３３〜１３４ °Ｃ、トルエン）　２．８ｇ　（６８％）を得る。

Ｃ＋５ＨｚａＣＩＦＮｓＯｓＰ（４３９，８）　ニツイテノ、計算値：　４０．９６％Ｃ，５，５０％Ｈ，８，０６％ＣＩ、　４．３２％Ｆ、１５．９２％Ｎ、　？、０４％Ｐ；実測値：　４１．０５％Ｃ，５，５３％Ｈ，８，４８％ＣＩ、　４．４０％Ｆ、１５．９６％Ｎ、　７．２０％Ｐ、ＭＳ。

ｍ／　ｅ　（ｔｅ１０％）　：　４２４（Ｍ、　７５）、　３９０　（２６）、　３４０　（１００）、　３０６　（２５）。

２５８　（１０）、　２２８　（１９）、　１７０　（３４）、　１３４　（１７）、　１１３　（１２）。

ジメチルホルムアミド（１５■ｌ）中、前記化合物（１ｇ　、２．２７ｍモル）及びアジ化ナトリウム（２，０ｇ）の混合物をｌｉｏ”ｃで５時間、加熱する。

溶媒を真空下で蒸発し、残渣をクロロホルムに懸濁し、シリカゲル（４ｇ）を添加し、そしてその混合物を真空蒸発せしめる。

この物質をシリカゲル（２０■ｌ）のカラム上に適用し、生成物をクロロホルム及びメタノールの混合物（Ｌｏｌｌ）により溶出し、そして溶離剤としてクロロホルム及びメタノールの混合物（３０：１）を用いて、シリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィー処理により生成する。（Ｒ）−２−アミノ−６−アジド− ９−（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ−３−フルオロプロピル）プリン（−、ｐ、　−１４６〜１４８°Ｃ）　７００ｍｇ　（６９％）を得る。　Ｃ＋５ＨｚａＦＮ＋＋ＯｓＰ　（４４６，３６）　ニツイテノ、計算値：　４０．３５％Ｃ，５，４１％Ｈ，４，２５％Ｆ、２５．１０％Ｎ。

６．９３％Ｐ；実測値：　４０．４５％Ｃ，５，５６％Ｈ，４，０１％Ｆ　、２５．２３％　Ｎ　。

６．８１％Ｐ、　ＭＳ、　ｍ／　ｅ　（ｔｅｌ、％）　：４４５（Ｍ−Ｈ，１）　、　４３１　（１００）。

４０５　（２１Ｌ　３９０　（３）、　３１９　（９）、　２２５　（８）、　２１０　（９）、　１５０　（１１）。

前記化合物（１５０ｍｇ、　０．３３６ｍモル）、ブロモトリメチルシラン（ｌｌ１μｍ、　０．８４ｍモル）及びアセトニトリル（１，８ｍ１）の混合物を室温で２４時間、撹拌する。次に、その反応混合物をトルエンと共に同時蒸留し、希釈アンモニア水溶液（５：１，５霞ｌ）を添加し、その溶液を真空下で濃縮し、残渣を水と共に同時蒸留し、同じ溶媒に溶解し、そしてその溶液をカチオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ　５０）　（Ｈ”−形）のカラム上に適用する。そのカラムを、プロミドイオンに対して負の反応になるまで水により洗浄し、そして次にその化合物を、希釈アンモニア水溶液による溶出により得る。蒸発の後、生成物を水に溶解し、そしてアセテート形でのアニオン交換樹脂（たとえばＤｏｗｅｘｌ）のカラム上に適用する。まず、そのカラムを水により洗浄し、そして次に、化合物をＩＭの酢酸により溶出する。ｆＪ媒の蒸発及びその残渣及び水との同時蒸留は、（Ｒ）−２−アミノ−６−アジド−９−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキンプロピル）プリン８０ｍｇ　（６９％）を付与する。ＣＪ＋ｚＦＮｅＯａＰ　（３２７，２）についての、計算値：３３．０３　％Ｃ，３，６９％Ｈ，３４，２４％Ｎ、９．４６　％Ｐ　；　実測イＪ：　３３．１４　％Ｃ，３，７８％Ｈ，３４，５０％Ｎ、　９．３０％Ｆ。

例６例５の（Ｒ）−２−アミノ−９−（２−ジイソプロピルホスオニルメトキシ−３ −フルオロプロピル）−６−クロロプリン（５００ｍｇ。

１．１４ｍモル）及び７５％トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物を室温で４８時間、反応せしめる（クロロホルム−メタノール５：ＩにおいてＴＬＣによりモニターする）。その反応混合物を、回転蒸発器上で真空下で濃縮し、残渣を水と共に同時蒸発し、水性アンモニア及びメタノールの混合物（１：　１０．１５ｍ１）により中和し、そして溶媒を真空蒸発せしめる。クロロホルム及びメタノールの混合物（２０：１）におけるシリカゲル（Ｓｉｌｐｅａｒｌ、　３０ｍ１）のカラム上でのクロマトグラフィー処理は、（Ｒ）−９−（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ−３−フルオロプロピル）グアニン（’ｍ、ｐ−−１６５〜１７３”Ｃ）４４（ｌａｇ　（９２％）を付与する。　Ｃｌ５１１２５ＦＮＳＯ＆Ｐ　（４２１，４）についての、計算値：　４２．７５％Ｃ，５，９８％Ｈ１４，５０％Ｆ、１６．６２％Ｎ、　？、３５％Ｐ；実測値：　４２．９５％Ｃ，５，９２％Ｈ，４，４０％Ｆ、１７．１６％Ｎ、　７．３４％Ｆ。

ＭＳ、　ｍ／　ｅ　（ｒｅｌ、％）　：４２０（Ｍ−Ｈ，５）、　４０６　（１００）、　３６４．　（１３）。

３２２　（５０）、　３０４　（４）、　２６２　（４）、　２２６　（５）、　２１０　（１０）、　１５１　（１９）。

前記化合物（２９０ｍｇ、　０．７ｍモル）、ブロモトリメチルシラン（３６４ｍｇ、　２．７５ｍモル）及びアセトニトリル（３■ｌ）の混合物を室温で２４時間、撹拌する。次に、その反応混合物をトルエンと共に同時庫留し、希釈アンモニア水溶液（５：１．５■ｌ）と共に混合し、その溶液をＩｍし、水と共に同時蒸留し、そしてその水溶液をカチオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ　５０）　（Ｈ” −形）のカラム上に通用する。そのカラムを、プロミドイオンに対して負の反応になるまで水により洗浄し、そして次にその化合物を、希釈アンモニア水溶液により溶出し、そして、アセテート形でのアニオン交換樹脂（たとえばＤｏｗｅｘ　Ｉ）のカラム上に適用する。そのカラムを水により洗浄し、そして次に、生成物をＩＭの酢酸により溶出する。溶媒の蒸発及び水との同時蒸留は、（Ｒ）−９ −（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）グアニン（２１０ｍｇ、　９５％）を付与する。ＣＪｌｆｆＦＮ５０ＳＰ　（３２１，２）についての、計算値：　３３．６５％Ｃ，４，０７％Ｎ、　５．９１％Ｆ、２１．８０％Ｎ。

９．６４％Ｐ；実測値：　３３．２６％Ｃ，５，０９％Ｈ，６，００％Ｆ、２１．７８％Ｎ。

８．４７％Ｆ、　ＭＳ、　ｍ／　ｅ　（ｔｅｌ、％）　：３２２（Ｍ＋Ｈ，５０）、　２９７　（１０）。

２５７　（８）、　２２８　（ＩＯＬ　１８１　（２８）、　１４９　（１００）、　１１０　（１００）　。

例７（Ｒ）−２−アミノ−６−アジド−９−（２−ジイソプロポキシホスオニルメトキシ−３−フルオロプロピル）プリン（例５の化合物、３００ｍｇ）及び炭素上１０％パラジウムのメタノール（６＋ｗｌ　）混合物を、室温で水素雰囲気下で１０時間、撹拌する。その反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発する。クロロホルム及びメタノールの混合物（４０：１）におけるシリカゲル（３０■ｌ　）のカラム上でのクロマトグラフィー処理は、（Ｒ）−２，６−ジアミツー９−（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ−３−フルオロプロピル）プリン２１７ｍｇ　（７７％）を付加する。

Ｃ，Ｓ）Ｉ！６ＦＮ、０４Ｐ　（４０４，４）についての、計算値：　４４．５５％Ｃ，６，４８％Ｈ，４，７０％Ｆ、２０．７８％Ｎ、　７．６６％Ｐ；実測値：　４４．３５％Ｃ，６，６７％Ｎ、　４．６１％Ｆ、２０．５３％Ｎ、　７．５２％Ｆ。

アセトニトリル（１，５ｍ１）中、前記化合物（１５０ｍｇ、　０．３７ｍモル）の懸濁液に、ブロモトリメチルシラン（２６３μｌ、２．０ｍモル）を添加し、そしてその混合物を室温で２４時間、撹拌する。次に、その反応混合物をトルエンと共に同時痕留し、そして希釈アンモニア水溶液（１０：　１．　５ｍ１）を添加する。その７８ｔｉ、を濃縮し、残渣を水と共に同時蒸留し、そしてその水溶液をＨ゛−形でのカチオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ　５０）のカラム上に適用する。そのカラムを、負のプロミド反応になるまで水により洗浄し、生成物を希釈アンモニア水溶液により溶出し、そしてアセテート形でのアニオン交換体（Ｄｏｗｅｘ　１　）のカラム上に適用する。カラムを水により洗浄し、そして生成物をＩＭの酢酸により溶出する。溶媒の蒸発、続く水との同時蒸留は、（Ｒ）− ２，６−ジアミツー９−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）プリン５０Ｉ１ｇを付加する。ＣＪ１４ＦＮ、０４Ｐ　（３２０，２）についての計算値：　３３．７６％Ｃ，４，４１％Ｈ，５，９３％Ｆ、２６．２４％Ｎ。

９．６７％Ｆ　；　実測（直　：　３３．４６％Ｃ，４，８３％Ｈ，５，３３％Ｆ、　２６．０４％Ｎ。

９．３７％Ｆ。

例８（Ｒ）−２−アミノ−６−アジド−９−（２−ジイソプロポキシオニルメトキン −３−フルオロプロピル）−６−クロロプリン（例５の化合物、５００ｍｇ、　１．１４ｍモル）及び炭素上１０％パラジウム（５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）混合物を、室温で水素雰囲気下で４時間、撹拌する。その反応はＴＬＣ（クロロホルム−メタノール５：１）によりモニターされるその反応混合物を、濃アンモニア水溶液及びメタノールの混合物（１：　１０．１０ｍ１）により中和し、濾過し、そして蒸発せしめる。クロロホルム及びメタノールの５０：ｌ及び２０：１混合物におけるシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィー処理は、（Ｒ）−２−アミノ−９−（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ−３−フルオロプロピル）プリン２００ｍｇ　（４５％）を付与する。

Ｃ＋５ＨｚｓＦＮｓＯａＰ　（３８９，４）についての、計算値：　４６．２７％Ｃ，６，４７％Ｈ２４，８８％Ｆ、１７．９９％Ｎ、　７．９５％Ｐ；実測値：　４４．７１％Ｃ，６，４４％Ｈ２４，３０％Ｆ、１７．４４％Ｎ、８．１４％Ｐ。

アセトニトリル（１，６ｍ１）中、前記化合物（８０ｍｇ、　０．２１ｍモル）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（２８０μｌ、２．１ｍモル）を添加し、そしてその混合物を室温で２４時間、撹拌する。次に、真空下での蒸発の後その反応残渣をトルエンと共に同時蒸留し、そして希釈アンモニア水溶液（１：１０．　５ｍ１）を添加し、その溶液を濃縮し、残渣を水と共に同時蒸留し、そしてその水溶液をＨ゛−形でのカチオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ　５０）のカラム上に適用する。そのカラムを、負のプロミド反応になるまで水により洗浄し、そしてアンモニア水溶液により洗浄する。アンモニア溶出液の蒸発の後の残渣を、アセテート形でのアニオン交換体（Ｄｏｗｅｘ　１　）のカラム上に適用する。カラムを水により洗浄し、そして生成物をＩＭの酢酸により溶出する。

溶媒の蒸発、続く水との同時蒸留は、（Ｒ）−１−アミノ−９−（３−フルオロ −２−ホスホノメトキシプロピル）プリン５０ｍｇ　（８０％）を付加する。Ｃ９Ｈ１３ＦＮＳ０４Ｐ　（３０５，２）についての計算値：　３５．４１％Ｃ，４，２９％Ｈ，６，２２％Ｆ、２２．９４％Ｎ、１０．１４％Ｐ；実測値：３５．５９％Ｃ，４，４０％Ｈ，６，４０％Ｆ、２３．１５％Ｎ、１０．３０％Ｆ。

国際調査報告　６ｆ、ＴＶＦｅ　Ｑ？／ｎｎ１Ｎ？

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式（Ｉ）：【配列があります】（Ｉ）〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲＳである〕で表わされる１ −フルオロ−２−ホスホノメトキシ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２−プロピル）エステル。
２．請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、下記一般式（ＩＩ）：【配列があります】（ＩＩ）〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲＳである〕で表わされる１ −フルオロ−２，３−プロパンジオールが第三アミン、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンの存在下で、不活性有機非プロトン性溶媒、好ましくはベンゼン又はジクロロメタン、又は単にピリジンにおいてｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応せしめられ、その得られた下記一般式（ＩＩＩ）：【配列があります】（ＩＩＩ）〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲＳである〕で表わされる１ −フルオロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノールが、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン下で五酸化リンの存在下でジメトキシメタンと反応せしめられ、その得られた下記一般式（ＩＶ）：【配列があります】（ＩＶ）〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲＳである〕で表わされる１ −フルオロ−２−メトキシメトキシ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンが、ルイス酸、好ましくは三弗化棚素工−テレートの存在下で−５〜＋５℃で無水酢酸により処理され、その得られた下記一般式（Ｖ）：【配列があります】（Ｖ）〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲＳである〕で表わされる２ −アセトキシメトキシ−１−フルオロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンが、好ましくはトルエン下で１００〜１２０℃にプロモトリメチルシランと共に加熱され、揮発性材料が真空下で蒸発され、そして残渣がトリ（２−プロピル）ホスフィットと共に１００〜１２０℃で加熱され、そして一般式Ｉの化合物が、好ましくはクロマトグラフィー処理により単離されることを特徴とする方法。
３．下記一般式（ＶＩ）：【配列があります】（ＶＩ）〔式中、炭素原子Ｃ２での絶対的形状はＲ，Ｓ又はＲＳであり、そしてＢは置換されたプリン−９−イル、プリン−７−イル、ピリミジン−１−イル又はピリミジン−３−イル成分又はそれらのアザ又はジアザ類似体である〕で表わされる複素環式プリン及びピリミジン塩基のＮ−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導体の調製における請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の利用であって、式Ｉの化合物が６０〜１４０℃でジメチルホルムアミドにおいて、置換されたプリン又はピリミジン複素環式塩基のナトリウム塩、そのアザ又はジアザ類似体、又はそれらのアシル、好ましくはベンゾイル誘導体、又はそれらの塩基とアルカリ金属カーボネート、好ましくはセシウムカーボネートとの混合物により反応せしめられ、その後、溶媒が真空下で蒸発せしめられ、そして残渣がメタノール中、ナトリウムメトキシド及び次に不活性有機溶媒、好ましくはアセトニトリル中、プロモトリメチルシランにより処理され、そして得られた一般式ＶＩの化合物がクロマトグラフィー処理により、好ましくはイオン交換樹脂上で単離されることを特徴する利用。