CS164391A3 - Pharmacologically active compounds for central neural system - Google Patents
Pharmacologically active compounds for central neural system Download PDFInfo
- Publication number
- CS164391A3 CS164391A3 CS911643A CS164391A CS164391A3 CS 164391 A3 CS164391 A3 CS 164391A3 CS 911643 A CS911643 A CS 911643A CS 164391 A CS164391 A CS 164391A CS 164391 A3 CS164391 A3 CS 164391A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- pyrimidine
- piperazinyl
- compound
- trichlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Paper (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1
Oblast techniky
Tento vynález se týká řady substituovaných 5-aryl-pyrimidinů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků,které takové sloučeniny obsahují a použití těchto sloučenink terapeutickým účelům, zvláště k ošetřování skupiny chorobcentrálního nervového systému a chorobných stavů s tímto sys-témem souvisejících.
Dosavadní stav techniky
Glutamát je povzbudivě působící aminokyselina, kte-rá plní úlohu přenašeče neuronů (neurotransmitoru). Avšakpoku<^. jeho extracelulární koncentrace je dostatečně vysoká,glutamát působí jako silný neurotoxin, schopný ničit neuronyv centrálním nervovém systému (Rothman a Olney, Prog. Brain.Res. 63, 69 /Ι9θ6/). Neurotoxinový účinek glutamátu se proje-vuje u řady chorob centrálního nervového systému a chorob-ných stavů, které s tímto systémem souvisejí, včetně cereb-rálního ischemického poškození a chronických neurodegenera-tivních chorob, jako je Alzeimerova choroba, choroby pohy-bového systému a Huntingtonova chorea (Meldrum, ClinicalScience 68, 113-122 /1985/). Kromě toho bylo zjištěno, žese glutamát podílí i na jiných neurologických chorobách,jako je epilepsie, maniackodepresivní psychóza, deprese,schozofrenie, neurologické příznaky vysokého tlaku, chronic-ké bolesti, neuralgie trojklaného nervu a migréna.
Evropská patentová přihláška č. 89 312 723·3(evropský patent č. 0 372 934A) popisuje druhovou skupinusubstituovaných fenylpyrimidinů, určených k použití přivýrobě léčiva k ošetřování nebo prevenci chorob centrální- 2 ho nervového systému něho zdravotních potíží souvisejícíchs centrálním nervovým systémem u savců.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin zvolených ze soubo-ru sloučenin a jejich solí, který zahrnuje: 1. 2,4-diamino-5-(3 , 5-dichlorfenyl)-6-trifluormethyl-pyrimidin, 2. 2,4-diamino-6-methyl-5-(2,3,6-trichlorfenyl)pyri-midin, 3. 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlorf enyl)pyrimi-din, 4. 4-amino-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-methyl-5--(3,4,5-trichlorf enyl)pyrimidin, 5. 2,4-d iamino-5-(3,4,5-trichlorf enyl)-6-methylpyri-midin, 6. 4-amino-2-diethylamino-5-(2,3,5-trichlorfenyl)py-rimidin, 7. 4-amino-2-(2-isopropylamino)-5-(2,3,5-trichlorfe-nyl)Pyrimidin, 8. 4-amino-5-(3,5-dichlorfenyl)-2-(4-methyl-l-pipera-zinyl)pyrimidin, 9. 2,4-diamino-5-(4-jod-2,3,5-trichlorf eny1)pyrimidin, 10. 4-amino-2-(4-methyl-4-oxid-l-piperazinyl)-5-(2,3,5--trichlorfenyl)-6-trifluormethylpyrimidin, 11. 4-amino-5-(3,5-dichlorf enyl)-6-methoxymethyl-2--(4-methyl-l-piperazinyl)pyrimid in, 12. 2,4-d iamino-5-[4-(N',N'-dime thylsulfamoy1)-2,3,5--trichlorf enyl]pyrimidin, 13· 2-amino-5-(2,3-dichlorfenyl)-4-(l-piperidinyl)pyri- midin, 14. 4-amino-5-(3,5-dichlorfenyl)-2-(4-methyl-l-pipera- zinyl) -6-trif luormethylpyrimidin , 3 - 15. 2,4-diamino-5-(2,3,4,5-tetrachlorf enyl)pyrimidin, 16. cis-4-amino-2-(3» 5-dimethyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5--trichlorfenyl)pyrimidin, 17. 4-amino-2-( 4-n-prop,yl-l-piperazinyl)-5-( 2,3,5-tri-chlorfenyl)pyrimidin, 18. 4-amino-2-(4-methyl-4-cxid-l-pipeřazinyl)-5-( 2,3,5--trichlorf enyl)pyrimidin, 19. 2,4-diamino-5-(3,5-dichlor-2-nitrofenyl)-6-methyl-pyrimidin, 20. 2-amino-5-(2,3-dichlorfenyl)-4-(4-methyl-l-pipe-raziny 1) pyrimidin, 21. 2-amino-5-(2,3-dichlorfen.yl)-4-(Nrmorfolino)pyri-midin, 22. 4-amino-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-tri-chlorfenyl)pyrimidin, 23. 4-amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-di chlorfenyl)-6--methylpyrimid in, 24. 4-amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-d ichlorfenyl)-6-tri-fluormethylpyrimidin, 25. 2,4-diamino-5-(3»5-dichlor-4-aminofenyl)pyrimidin, 2ó. 2,4-diamino-5-(3,5-dichlor-4-aminofenyl)-6-methyl- pyrimidin, 27. 2,4-diamino-5-(3,5-dichlor-4-aminofenyl)-6-tri-fluormethylpyrimidin, 28. 4-amino-2-( 4-n-but.yl-l-p iperaziny 1)-5-( 2,3,5-tri-chlorf enyl)pyrimidin, 29. 4-amáno-2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-tri-chlorfenyl)pyrimidin, 30. 4-amiňo-2-(-4-isopropyl-l-piperazinyl )-5-(2,3,5-tri-chlorfenyl)pyrimidin, 31. 4-amino-2-(4-cyklopropyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-- tri chlorf enyl).pyrimidin, 32. 4-amino-2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-5-(3,5-dichlor-fenyl)-6-trichlormethylpyrimidin, 33· 4-amino-2-(4-isopropyl-l-piperazinyl)-5-(3,5-d i- chlorf enyl)-6-trifluormethylpyrimidin, 34. 4-amino-2-( 4-cyklopropyl-l-piperaziny] )-5-(3,5-di-chlorf enyl)-6-trifluormethylpyrimidin, 35. 4-amino-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-5-(2,4,5-tri-chlorfenyl)pyrimidin.
Tento vynález se dále týká určitých skupin sloučeninzahrnujících sloučeniny shrnuté výše. Proto tento vynález ský-tá skupinu sloučenin obecného vzorce I
ve kterém « r! a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenajívždy skupinu vzorce -NR^^R^^, kde R1^ a R^ představují navrájem nezávisle atomvodíku nebo alkylovou skupinu nebo dohromady s ato-mem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří hete-rocyklický kruh, který je popřípadě substituovánalkylovými nebo aralkylovými skupinami a popřípaděobsahuje další heteroatom, jako je například N--morfolinoskupina, N-piperazinylová skupina neboN-4-alkyl-l-piperazinylová skupina s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části, r3 znamená atom vodíku, halogenalkylovou skupinu, na- příklad trifluormethylovou skupinu, alkoxy- R- methylovou skupinu, například methoxymethylovou skupinu nebo znanrená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje atom vodíku, nitroskupinu nebo atomhalogenu, znamená atom vodíku nebo atom halogenu, představuje atom vodíku, atom halogenu, aminosku-pinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, znamená atom vodíku nebo ,atom halogenu a znamená atom vodíku nebo atom halogenu a soli těchto sloučenin.
Podle jednoho z provedení ve sloučeninách obec-ného vzorce I R1 představuje aminoskupinu, N-alkylaminosku-pinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, N-morfolinoskupinu, N-pipera-zinylovou skupinu, N-4-alkyl-l-piperazinylovou skupinu neboN-4-(aralkyl)-l-piperazinylovou skupinu a R^ znamená amino-skupinu, N-morfolinoskupinu nebo N-piperidinoskupinu.
Vynález se také týká druhé skupiny sloučenin obec-ného vzorce I a jejich solí, kde r\ R2, r\ r^ a R^ mají pr zf 7 významy uvedené výše a R , R a R' znamenají vždy atom chlorunebo atom jodu.
Vynález se také týká třetí skupiny sloučenin obec-ného vzorce I a jejich solí, kde R1, R2, R^, R^ a R® mají významy uvedené výše, R představuje aminoskupinu a R7 a R*představují atomy chloru.
Tento vynález se dále týká čtvrté skupiny sloučenin
10 7 A obecného vzorce I a jejich solí, kde R , R^, RJ a R majívýznamy uvedené výše, R^ a R& představují vždy atom vodíku aR^ a R^znamenají vždy atom chloru s podmínkou, že když R^představuje atom vodíku, R představuje aminoskupinu a Rpředstavuje aminoskupinu nebo N-methylpiperazinylovou skupi-nu, potom m£ jiný význam než je methylová skupina nebo me-thoxymethylová skupina.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynále-zu jsou: 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlorf enyl)pyrimi- din, 4-amino-5-(3,5-dichlorfenyl)-2-(4-methyl-l-pipera-ziny1)pyrimidin, 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3» 5-tri-chlorf enyl )pyrimidin, 4-amino-2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-5-(2,3» 5-trichlor-fenyl)pyrimidin a soli těchto sloučenin. Svrchu uvedené sloučeniny jsou úřin-nýrai inhibitory extracelulárního uvolňování glutamátu a majínegativní účinek na enzym dihydrofolát reduktázu, přičemždruhá jmenovaná sloučenina má , jak bylo zjištěno,dlouhoudobu existence při podání krysám.
Tento vynález zahrnuje sloučeniny vymezené výše,to znamená sloučeniny zvláště pojmenované a také sloučeninyobecného vzorce I, popřípadě ve formě solí, zvláště adičníchsolí s kyselinami. Mezi vhodné adiční soli s kyselinami sezahrnují soli, které tvoří jak organické, tak anorganickékyseliny. Takové adiční soli s kyselinami budou běžně farma-ceuticky přijatelné. Soli které nejsou farmaceuticky přija-telné se mohou používat pro výrobu a čistění předmětných slou-čenin. Mezi výhodné soli se zahrnují soli, které tvoří kyselí- na chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová,kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fosforečná, kyšelina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina octová, kyselinajantarová, kyselina oxalová, kyselina fumarová, kyselina ma-leinová, kyselina oxaloctová, kyselina methansulfonová, kyse-lina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselinabenzensulfonová a kyselina isethionová. Soli sloučenin podletohoto vynález se mohou vyrábět reakcí příslušné sloučeniny,která je ve formě volné báze, s vhodnou kyselinou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používatpro ošetřování nebo profylaxi neurodegenerativních nebo ji-ných neurologických chorob centrálního nervového systému, je-jichž původ spočívá v nadměrném uvolňování glutamátu jako přenaseče neuronů.
Choroby mohou být akutní nebo chronické. Akutní stavy zahrnují cerebrální ischemické poikození, které může vzni-kat z různých příčin včetně rortvičného záchvatu, zastavenísrdce, chirurgického zákroku na srdci, neonatální anoxie ahypoglykemie a také z fyzického poškození nebo traumatu mí-chy nebo mozku. Chronické choroby zahrnují Alzheimerovu cho-robu, Huntingtonovu choreu, olivopontocerebrální atrofii achoroby pohybového systému. Další neurologické stavy, kterése mohou ošetřovat sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnu-jí depresi, maniackodepresivní psychózu, schizofrenii, chro-nické bolesti, epilepsii, neuralgii trojklaného nervu a mi-grénu.
Jiný znak tohoto vynálezu se týká způsobu ošetřo-vání nebo profylaxe savců včetně člověka, který trpí neuro-degenerativní nebo jinou neurologickou chorobou centrálníhonervového systému, jejíž původ spočívá v nadměrném uvolňováníglutamátu jako přenašeče neuronů a spočívá v podávání neto-xicky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, vy-mezené svrchu, savci.
Tento vynález se také týká sloučeniny podle tohotovynálezu vymezené výše, pro použití v terapii, zvláště k ošet-řování nebo profylaxi neurodegenerativních nebo jiných neu-rologických chorob centrálního nervového systému, jejíž pů-vod spočívá v nadměrném uvolňování glutamátu jako přenašečeneuronů. Vynález se dále týká použití sloučeniny podle vy-nálezu vymezené výše pro výrobu léčiva k ošetřování nebo pro-fylaxi neurodegenerativních nebo jiných neurologických chorobcentrálního nervového systému, jejichž původ spočívá v nad-měrném uvolňování glutamátu jako přenašeče neuronů. I když je možné sloučeniny podle tohoto vynálezupodávat ve formě čistých chemikálií, je výhodné předkládatje jako farmaceutické prostředky. Prostředky podle vynálezuzahrnují sloučeninu podle tohoto vynálezu definovanou výšenebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, dohromady s ales-poň jedním nosičem, který je přijatelný z farmaceutickéhohlediska, a popřípadě dalšími přísadami. Nosič nebo většípočet nosičů musí být "přijatelný" v tom smyslu, že je sná-šenlivý s jinými složkami prostředku a není zhoubný pro své-ho příjemce.
Prostředky podle vynálezu zahrnují prostředky vhod-né pro perorální podání, parenterální podání (včetně subku-tánního, intradermálního, intramuskulárního a intravenózníhopodání), rektální podání a podání lokální (včetně dermální-ho, bukálního a sublinguálního podání), ačkoli nejvhodnějšícesta může záviset například na stavu a zdravotních potížíchpříjemce. Prostředky mohou být obvykle přítomny ve formědávkových jednotek a mohou se připravovat libovolnou z metod,které jsou dobře známé ve farmacii. Všechny tyto metody za-hrnují stupeň, ve kterém se sloučenina podle tohoto vynálezuvymezená výše nebo její farmaceuticky přijatelná sůl ("účin-ná látka") uvádí do styku a nosičem, který sestává z jednénebo většího počtu vedlejších složek. Obecně se prostředkyvyrábějí rovnoměrným a důkladným stykem účinné látky s ka- palnými nosiči nebo nosiči ve formě jemně rozmělněných pevných látek nebo oběma těmito typy nosičů a potom, pokud je zapotře-bí, produkt se tvaruje do požadované formy.
Prostředky podle tohoto vynálezu, vhodné pro perorál-ní podání, mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako jsoukapsle, kasety nebo tablety, z nichž každá obsahuje předemstanovené množství účinné látky, jako prášky nebo granule, ja-ko roztoky nebo suspenze ve vodných kapalinách nebo nevodnýchkapalinách nebo jako emulze olej ve vodě nebo emulze typuvoda v oleji. Účinná látka může být také přítomna jako sousto,lekvar nebo pasta.
Tablety se mohou vyrábět lisováním nebo odléváním,popřípadě s alespoň jednou vedlejší složkou. Lisované table-ty se mohou vyrábět lisováním ve vhodném zařízení z účinnélátky ve volně tekoucí formě, jako prášku nebo granulí, po-případě po smíchání s pojivém, kluznou látkou, inertním ře-didlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostřed-kem. Odlé^jtné talety se mohou zhotovit tvarováním ve vhodnémzařízení/ směsi práškové sloučeniny roztavené s inertnímkapalným ředidlem. Tablety se podle potřeby mohou povlékatnebo opatřit rýhou a mohou být upraveny tak, že umožňují po-malé nebo řízené uvolňování účinné látky v nich obsažené.
Prostředky pro parenterální podání zahrnují vodnéa nevodné sterilní injekční roztoky, které obsahují antioxi-dační prostředky,, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky,které poskytují prostředku isotonické vlastnosti s krÝí za-mýšleného příjemce a také zahrnují vodné a nevodné sterilnísuspenze, které mohou obsahovat suspendační prostředky azahuštovadla.Prostředky mohou být přítomny v zásobnících ob-sahujících jednotkovou dávku nebo více dávek, například vuzavřených ampulích nebo láhvičkách a mohou se skladovat vevymraženém stavu (lyofilizované), kdy vyžadují pouze přídaveksterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bez-prostředně před použitím. Injekční roztoky nebo suspenze 10 k okamžitému použití se mohou vyrábět ze sterilních prášků,granulí nebo tablet druhů, které byly dříve popsány.
Prostředky pro rektální použití se mohou předkládatjako čípky s obvyklými nosiči, jako je kakaové máslo nebo pó-ly ethylenglykol.
Prostředky pro lokální podání ústy, například probukál.ní nebo sublinguální podán^ zahrnují pokroutky, kteréobsahují účinnou látku v ochuceném základě, jako je sacharcza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují účinnoulátku v základě, jakým je želatina a glycerin nebo sacharó-za a arabská guma. Výhodné prostředky ve formě jednotkové dávky jsouty, které obsahují účinnou dávku, jako je zde uvedena dálenebo vhodnou její část. Mělo by se vzít v úvahu, že kromě složek podrobněuvedených svrchu, prostředky podle tohoto vynálezu mohou za-hrnovat také jiné zástupce běžné v oboru s ohledem na typpředmětného prostředku. Například pro perorální podání mohouprostředky obsahovat ochucovadla.
Tablety nebo jiné formy umožňující získání odděle-ných jednotek mohou obvykle obsahovat množství sloučeniny pod-le tohoto vynálezu, které je účinné jako dávka nebo jejínásobek. Například jednotky obsahují od 5 do 500 mg, obvykleokolo 10 až 250 mg účinné látky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se s výhodou použí-vají k ošetřování centrálního nervového systému nebo zdravot-ních potíží souvisejících s centrálním nervovým systémem při perorálním podání nebo jako injekce (intraparenterální nebosubkutánní). Přesné množství sloučeniny podávané pacientovi 11 spočívá na odpovědnosti ošetřujícího lékaře. Avšak použitádávka bude závislá na řadě okolností, mimo jiné na věku apohlaví pacienta, přesné chorobě určené k ošetřování a jejíobtížnosti. Tak například, když se ošetřuje pacient trpícíepilepsií, rozmezí dávky bude pravděpodobně podstatně menší,než pokud se ošetřuje pacient pc mrtvicnérn záchvatu ke zmír-nění cerebrálního ischemického poškození. Také cesta podáníse patrně budě měnit v závislosti na stavu pacienta a obtíž-nosti choroby.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávatperorálně nebo injekční cestou v dávce od 0,1 do 30 mg/kg zaden. Rozmezí dávky pro dospělého člověka je obvykle od 8 do2400 mg za den, s výhodou od 35 do 1050 mg za den. Pokudurčité sloučeniny podle vynálezu působí dlouhodobě, může býtvýhodné počáteční dávka od 70 do 2400 mg ρΐ'νηί den á potomnižší dávka od 20 do 1200 mg v následujících dnech.
Dlouhé působení sloučenin je v klinické praxi vý-hodné, protože se tak snáze dosáhne úspěchu. Při chronickémstavu se mohou podávat bez infuze a je zde minimální možnostpřímého lékařského zásahu; také při akutních stavech se ocho-ta pacienta k uzdravení podporuje minimalizací denních dávek.Naopak krátký účinek sloučenin dovoluje lékaři řídit farma-kologický účinek sloučeniny s vysokou přesností, protože ta-kové sloučeniny budou působit rychlé zlepšení centrálního ner-vového systému.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábětlibovolným způsobem, který je v oboru znám pro výrobu analogiekých sloučenin (například J. Am. Chem. Soc. 73, 3763-3770/1551/).
Sloučeniny č. 1 až 35 podle vynálezu, které jsouuvedeny výše, vždy spadají pod obecný vzorec I, ve kterém 12 1 8 substituenty R až R mají vhodné významy, které jsou zřej-mé z názvů sloučenin. V následujícím popise způsobu se výraz"sloučenina obecného vzorce I" týká jedné ze sloučenin č. 1 35 definovaných výše nebo jedné ze čtyř skupin sloučeninobecného vzorce I, které jsou rovněž uvedeny výše.
Podle prvního obecného způsobu A) se sloučeninyobecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinou mohouvyrobit reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce II
NH II x H2N - C - R1 (II)
nebo její soli s příslušnou sloučeninou obecného vzorce III
v kterýchžto vzorcích "17 8
Rx a R·5 až R° mají příslušné významy pro sloučeninu obecného vzorce I, znamená kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbonylovouskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu a - 13 - L představuje odštěpitelnou skupinu, přičemž jedna nebo obě sloučeniny obecného vzorce II a IIIse popřípadě použijí ve formě svých chráněných derivátů apotom, jestliže je to zapotřebí, odstraní se popřípadě přitomné chránící skupiny. Příklady vhodných odštěpitelných skupin zahrnují alkoxyskupi-nu, například alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu, například alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,atom halogenu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu,například skupinu vzorce NR^N1^, ve kterém Κθ a R10 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylové sku-piny, arylové skupiny a aralkylové skupiny nebo R^ adohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoříheterocyklický kruh, který je popřípadě substituván alespoňjednou alkylovou skupinou a popřípadě obsahuje další hetero-atom. Výhodně v obecném vzorci III L představuje alkylthio-skupinu nebo skupinu vzorce NR^N1^, například anilinoskupinu,morfolinoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo benzylamiPoskupinu. Výhodně se reakce sloučeniny obecného vzorce II sesloučeninou obecného vzorce III provádí v nevodném rozpouš-tědle, jako v alkanólu, například v ethanolu, za zvýšené tep-loty (například od 50 do 110 °C). Sloučenina obecného vzorceII se obvykle používá ve formě soli, jako svého hydrojodidua v tomto případě se reakce s výhodou provádí v přítomnostibáze, jako je alkoxid, například ethoxid sodný, s výhodou zavaru pod zpětným chladičem. Pokud se sloučenina obecného vzorce II používá ve formě volné báze, přídavek další báze nemusíbýt nezbytný.
Podle druhého obecného postupu B) se sloučeninaobecného vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou může vyro- 14
bit reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli sesloučeninou obecného vzorce IV
v kterýchžto vzorcích
Rx a RJ až R mají příslušné významy pro sloučeninu obec- ného vzorce I a Y má význam definovaný u obecného způsobu A), přičemž jedna nebo obě sloučeniny obecného vzorce II a IVse popřípadě použijí ve formě svých chráněných derivátů apotom, jestliže je zapotřebí, odstraní se popřípadě přítomnéchránící skupiny.
Reakce se s výhodou provádí v nevodném rozpouštědlenapříklad v alkanolu, jako je ethanol, za zvýšené teploty, svýhodou za varu pod zpětným chladičem.
Podle třetího obecného způsobu C) se 'sloučeninyobecného vzorce I nebo jejich adiční sůl s kyselinou mohou vy - 15 - robit reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo její solise sloučeninou obecného vzorce ¥
R R' (V), 11 12 v kterýchžto vzorcích 1 8 R a RJ až R° mají příslušné významy pro sloučeninu obecnéhovzorce I, Y má význam definovaný u obecného způsobu A) a 11 12 R a R znamenají vždy alkylovou skupinu nebo tvoří dohro-mady skupinu vzorce (CRg)^ kde n představuje číslo 2 až 4 a každý ze substituentů R znamená nezávisle na soběatom vodíku nebo alkylovou skupinu, - 16 - přičemž jedna nebo obě sloučeniny obecného vzorce II a Vse popřípadě použijí ve formě svých chráněných derivátů apotom, jestliže je zapotřebí, odstraní se popřípadě přítomnéchránící skupiny.
Reakce se může provádět v nevodném rozpouštědle,například v ethanolu, za varu pod zpětným chladičem. Slouče-nina obecného vzorce II se obvykle používá ve formě soli, ja-ko hydrojodidu a v tomto případě se reakce s výhodou provádív přítomnosti báze, jako alkoxidu, například ethoxidu sodného.Pokud se sloučenina obecného vzorce II použije ve formě vol-né báze, přídavek další báze nemusí být nezbytný.
Podle čtvrtého obecného způsobu D) se sloučeninyobecného vzorce I mohou vyrobit dehydrogenací odpovídajícíhodihydropyrimidinu nebo jeho chráněného derivátu a potom, jest-liže je to zapotřebí, odstraní se libovolné přítomné chránícískupiny. Dehydrogenace se může provádět za standardních pod-mínek, například jak je popsáno v J. Chem. Soc. 1019 /1956/.
Podle pátého obecného způsobu E) se sloučeniny obec-ného vzorce I mohou vyrobit vzájemným převedením jedné slou-čeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Příkladem takového vzájemného převeáhí je případ,kdy se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ a/nebo R^znamená aminoskupinu, může vyrobit redukcí odpovídající slou-čeniny, kde R^ a/nebo R^ znamená nitroskupinu. Přitom semohou použít standardní redukční podmínky, například oxidplatičitý jako katalyzátor, kyselina octová jako reakční pros-tředí a plynný vodík jako redukční činidlo.
Sloučeniny, ve kterých substituentem, napříkladR^ a/nebo r\ je aminoskupina, se mohou převést na sloučeni-ny s jinými významy substituentu R^ a/nebo R například přes - 17 - diazoniovou sůl.
Sloučeniny ve kterých substituentem, napříkladR^, je alkylová skupina, se mohou převést na odpovídajícísloučeninu, kde substituentem je perhalogenovaná alkylováskupina nebo halogenovaná alkylová část, reakcí s vhodnýmhalogenem nebo N-halogensukcinimidem ve vhodném rozpouštěd-le, jako v kyselině octové.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituen-tem, například RH a/nebo R , je nitroskupina, se mohou vyro-bit nitrací odpovídající sloučeniny, kde R4 a./nebo R° před-stavuje atom vodíku. Reakce se může provést za použití stan-dardních nitračních podmínek.
Je třeba si uvědomit, že jiná vzájemná převedeníse mohou provádět podle potřeby za použití standardní meto-dologie, která je známa odborníku v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou izolovatjako volná báze nebo jako adiční sůl s kyselinou. Sloučeni-na obecného vzorce I ve formě volné báze se může převést naadiční sůl s kyselinou standardními způsoby, například reak-cí volné báze s příslušnou kyselinou ve vhodném rozpouštěd-le. Podobně se adiční sůl s kyselinou může převést standard-ními způsoby na jinou adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrobitznámými způsoby (viz například J. Am. Chem. Soc. 73, 3763-3770 /1951/, například reakcí sloučeniny obecného vzorce IVs diazomethanem nebo s alkylorthoestery (J. Amer. Chem.
Soc· 74, 1310-1313 /1952/) nebo kondenzací s aminem. Slouče-niny obecného vzorce IV jako takové se mohou vyrobit způso-by, které jsou známé (J. Amer. Chem. Soc. 73, 3763-3770/1551/). - 18
Sloučeniny obecného vzorce HI, ve kterém R^ zna-mená piperazinylovou skupinu nebo alkylpiperazinylovou sku-pinu, se také mohou vyrobit standardními způsoby, napříkladreakcí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R1 zna-mená alkylthioskupinu, s vhodným aminem, například s N-me-thylpiperazinem. Reakce se s výhodou provádí za teploty místnosti ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě.
Bihydropyrimidiny odpovídající pyrimidinům obec-ného vzorce I se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecnéhovzorce III, ve kterém L představuje atom vodíku, se slou-čeninou obecného vzorce II. Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován příklady, které se uvádějí dále.
Claims (8)
- PATENTOVÉ1. Sloučenina zvolená ze souboru sloučenin a je-jich solí, zahrnujících 1. 2,4-diamino-5-( 3,5-dichlorf enyl)-6-trifluormethyl-pyrimidin, 2. 2>4-diamino-6-methyl-5-(2,3>6-trichlorfenyl)pyri-midin, 3· 2,4-d iamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlorfenýl)pyri- midin, 4. 4-amino-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-methyl-5-( 3, 4,5-trichlorfenyl)pyrimidin, 5 · 2,4-diamino-5-( 3 »4,5-trichlorf enyl)-6-methylp.yri- midin, 6. 4-amino-2-diethylamino-5-(2,3,5-trichlorfenyl)-pyrimidin, 7. 4-amino-2-(2-isopropylamino)-5-(2,3, 5-trichlorfe-nyl)pyrimidin, 8. 4-aminc-5-(3,5-dichlorfenyl)-2-(4-methyl-l-pipe-razinyl)pyrimidin, 9· 2,4-diamino-5-(4-jod-2,3» 5-trichlorfenyl)pyrimi- din, 10. 4-amino-2-(4-methyl-4-oxid-l-piperaziny1)-5-(2,3» 5--trichlorf eny1)-6-trifluormethylpyrimidin, 11. 4-amino-5-(3»5-dichlorfenýl)-6-methoxymethyl-2-(4--methyl-l-piperazinyl)pyrimidin, 12. 2,4-diamino-5-[4-(N ,Nz-dimethylsulfamoyl)-2,3,5—-trichlorfenyl]pyrimidin, 13· 2-amino-5-(2,3-dichlorf enyl)-4-( 1-piperidinyl )- pyrimidin, 14. 4-amino-5-(3»5-dichlorfenyl)-2-(4-methyl-l-pipe-raziny1)-6-trifluormethylpyrimidin, 15. 2,4-diamino-5-(2,3>4,5-tetrachlorfenyl)pyrimidin, 16. cis-4-amino-2-(3>5-dimethyl-l-piperazinyI)-5-(2, II 3,5-irichlorf enyl)pyrimid in, 17. 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3»5-tri-chlorf enyl)pyrimidin, 18. 4-amino-2-(4-methyl-4-oxid-l-piperazinyl)-5-(2,3,5--tr ichlorf enyl) pyrimidin, 19. 2,4-diamino-5-(3,5-dichlor-2-nitrofenyl)-6-methyl-pyrimidin, 20. 2-amino-5-(2,3-dichlorfenyl)-4-(4-methyl-l-pipera-zinyl)pyrimidin, 21. 2-amino-5-(2,3-dichlorfeny1)-4-(N-morfolino)pyri-midin, 22. 4-amino-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-5-(2,3» 5-tri-chlorfenyl)pyrimidin, 23. 4-amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-dichlorfenyl)-6--me thylpyrimi d in, 24. 4-amino-2-(N-morfolino)-5-(3»5-dichlorfenyl)-6--trifluormethylpyrimidin, 25. 2,4-diamino-5-(3»5-dichlor-4-aminof enyl)pyrimidin, 26. 2,4-d iamino-5-(3»5-d ichlor-4-aminof enyl)-6-methyl-pyrimidin, 27. 2,4-diamino-5-(3»5-dichlor-4-aminofenyl)-6-tri-fluormethylpyrimidin, 28. 4-amino-2-(4-n-butyl-l-piperazinyl)-5-(2,3»5-tri-chlorf enyl)pyrimidin, 29. 4-amino-2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-tri-chlorfenyl)pyrimidin, 30. 4-amino-2-(4-isopropyl-l-piperazinyl)-5-(2,3»5--trichlorf eny1)pyrimidin, 31. 4-amino-2-(4-cyklopropyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5--trichlorfenyl)pyrimidin, 32. 4-amino-2-(4-ethy1-1-piperazinyl)-5-(3,5-dichlor-fenyl)-6-trifluormethylpyrimidin, 33· 4-amino-2-(4-isopropyl-l-piperazinyl)-5-(3»5-di- chlorfenyl)-6-£rifluormethylpyrimidin, 34. 4-amino-2-(4-cyklopropyl-l-piperazinyl)-5-(3 »5- III -d ichlorf enyl)-ó-trifluormethylpyrimidin, 35· 4-amino-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-5-(2,4,5-tri- chlorf enyl) pyrimidin,
- 2. Sloučenina -podle nároku 1, kterou je 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3»5-trichlorfenyl)pyri-midin, 4-amino-5-(3»5-dichlorfenyl)-2-(4-methyl-l-pipe-razinyl)pyrimidin, 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-tri-chlorf enyl) pyrimidin , 4-amino-2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-tri-chlorf enyl)pyrimidinnebo sůl této sloučeniny.
- 3. Sloučenina obecného vzorce Ive kterém R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenajívždy skupinu vzorce -NR^^R^^, ve kterém R1^ a R1^ navzájem nezávisle představují IV - atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo dohromadys atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoříheterocyklický kruh, který je popřípadě substituo-ván alkylovými skupinami nebo aralkylovými skupi-nami a popřípadě obsahuje další heteroatom, znamená atom vodíku, halogenalkylovou skupinu, al-koxymethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, i znamená atom vodíku, nitroskupinu nebo atom halo-genu, R^ představuje atom vodíku nebo atom halogenu, R znamená atom vodíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, 7 R' znamená atom vodíku nebo atom halogenu a o R° znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo sůl této sloučeniny.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R^ představuje aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, N-morfolinoskupinu, N-piperazinylovou skupinu, N-4-alkyl- -1-piperazinylovou skupinu nebo N-4-(aralkyl)-l-piperazinylo-2 vou skupinu a R představuje aminoskupinu, N-morfolinosku-pinu nebo N-piperidinoskupinu. 5 6
- 5. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4, kde R , R7 a R znamenají vždy atom chloru nebo atom jodu.
- 6. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4, kde R° zna- 5 7 mená aminoskupinu a R a R představují vždy atom chloru. A fi 7· Sloučenina podle nároku 3 nebo 4, kde R4 a R° 5 7 znamenají vždy atom vodíku a R^ a R znamenají vždy atom ,6 ?chloru s podmínkou, že když R představuje atom vodíku, Rpředstavuje aminoskupinu a R^ představuje aminoskupinu neboN-methylpiperazinylovou skupinu, potom R^ má jiný význam nežje methylová nebo methoxymethylová skupina.
- 8. Způsob výroby sloučeniny podle některého z ná-roků 1 až 7 nebo její soli, vyznačující set í m , že A) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II NHv kterýchžto vzorcích VI 1 fi FaR·5 a? R° mají příslušné významy pro sloučeninu, kteráse má vyrobit, Y znamená kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbonylo· vou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu a L představuje odštěpitelnou skupinu, přičemž jedna nebo obě sloučeniny obecného vzorce II a IIIse popřípadě použijí ve formě svých chráněných derivátů apotom, jestliže je to zapotřebí, odstraní se případně přítom-né chránící skupiny nebo B] nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II nebo sůl této sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce IV R6v kterýchžto vzorcích X 3 δ R a RJ až R mají příslušné významy pro sloučeninu, kteráse má vyrobit a VII <-Y znamená kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž jedna nebo obě sloučeniny obecného vzorce II a IVse popřípadě použijí ve formě svých chránžých derivátů apotom, jestliže je zapotřebí, odstraní se popřípadě přítomnéchránící skupiny nebo C) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II nebo sůl této sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce Vv kterýchžto vzorcích ·* 1 8 > R a RJ až R mají příslušné významy pro sloučeninu, kteráse má vyrobit, Y znamená kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, 11 12 , R a R znamenají vždy alkylovou skupinu nebo tvoří dohroma VIII dy skupinu vzorce (CRjpn’ kde n představuje číslo 2 až 4 a každý ze substituentů R znamená nezávisle na soběatom vodíku nebo alkylovou skupinu, přečemž jedna nebo obě sloučeniny obecného vzorce II a Vse popřípadě použijí ve formě svých chráněných derivátu a potom, jestliže je zapotřebí, odstraní se popřípadě přítomnéchránící skupiny nebo D) dehydrogenuje se odpovídající dihydropyrimidin ne-bo jeho chráněný derivát a potom, jestliže je zapotřebí, od-straní se popřípadě přítomné chránící skupiny nebo E) navzájem se převede jedna sloučenina nárokovanáv některém z nároků 1 až 7 na jinou takovou sloučeninu apodle potřeby se potom převede sloučenina vyrobená ve forměvolné báze na svou sůl nebo se převede jedna sůl v jinou sůl.
- 9. Farmaceuticky prostředek, vyznačujícíse t í m , že obsahuje sloučeninu podle některého z ná-roků 1 až 7 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této slouče-niny dohromady s alespoň jedním nosičem, který je přijatelnýz farmaceutického hlediska.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012316A GB9012316D0 (en) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | Pharmacologically active cns compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS164391A3 true CS164391A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ281070B6 CZ281070B6 (cs) | 1996-06-12 |
Family
ID=10676964
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0679645A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06340634A (cs) |
| KR (1) | KR920000733A (cs) |
| AT (1) | ATE141263T1 (cs) |
| AU (2) | AU652753B2 (cs) |
| CA (1) | CA2043640A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281070B6 (cs) |
| DE (1) | DE69121317T2 (cs) |
| DK (1) | DK0459819T3 (cs) |
| ES (1) | ES2093078T3 (cs) |
| FI (1) | FI912623A7 (cs) |
| GB (1) | GB9012316D0 (cs) |
| GR (1) | GR3021237T3 (cs) |
| HU (2) | HUT58707A (cs) |
| IE (1) | IE911861A1 (cs) |
| IL (2) | IL113599A (cs) |
| MY (2) | MY136248A (cs) |
| NO (1) | NO180375C (cs) |
| NZ (3) | NZ238360A (cs) |
| PL (2) | PL166656B1 (cs) |
| PT (1) | PT97827B (cs) |
| RU (1) | RU2091374C1 (cs) |
| SK (1) | SK278444B6 (cs) |
| TW (1) | TW224460B (cs) |
| ZA (1) | ZA914165B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI895821A7 (fi) * | 1988-12-07 | 1990-06-08 | The Wellcome Foundation Ltd | Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| ES2089498T3 (es) * | 1991-01-30 | 1996-10-01 | Wellcome Found | Comprimidos dispersables en agua. |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| AU5704594A (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-19 | Wellcome Foundation Limited, The | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors |
| GB9226377D0 (en) * | 1992-12-18 | 1993-02-10 | Babbedge Rachel C | Pharmaceutical compositions |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| GB9319341D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Wellcome Found | Novel process |
| FR2741879A1 (fr) * | 1995-12-05 | 1997-06-06 | Esteve Labor Dr | Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| GB9726987D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| TR200200701T2 (tr) | 1999-09-16 | 2002-06-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Altı-elementli aromatik nitrojenli halka bileşimleri. |
| HRP20020673A2 (en) * | 2000-02-25 | 2004-12-31 | Hoffmann La Roche | Adenosine receptor modulators |
| WO2001083460A1 (en) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic compounds |
| US7273868B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-09-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
| DE60142236D1 (de) * | 2000-07-24 | 2010-07-08 | Krenitsky Pharmaceuticals Inc | Substituierte 5-alkinyl-pyrimidine mit neurotropher wirkung |
| MXPA03007623A (es) | 2001-02-26 | 2003-12-04 | Tanabe Seiyaku Co | Derivado de piridopirimidina o naftiridina. |
| EP1474401A2 (en) * | 2002-02-05 | 2004-11-10 | Novo Nordisk A/S | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
| TW200637556A (en) * | 2005-01-31 | 2006-11-01 | Basf Ag | Substituted 5-phenyl pyrimidines I in therapy |
| JP5121707B2 (ja) | 2005-07-04 | 2013-01-16 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 新規医薬 |
| JP2009537596A (ja) | 2006-05-23 | 2009-10-29 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | ６−（４−シクロプロピルピペリジン−１−イル）−２’−メチル−［３，４’］−ビピリジン及びその医薬としての使用 |
| SI2079732T1 (sl) | 2006-05-29 | 2012-03-30 | High Point Pharmaceuticals Llc | benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H |
| EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| ES2923760T3 (es) | 2011-06-10 | 2022-09-30 | Merck Patent Gmbh | Composiciones y métodos para la producción de compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de BTK |
| JP6523303B2 (ja) | 2014-01-17 | 2019-05-29 | ノバルティス アーゲー | Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−ピリダジン／トリアジン−３−イル−ピペラジン／ピペリジン／ピロリジン誘導体およびその組成物 |
| JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| RU2021106500A (ru) | 2016-06-14 | 2021-04-16 | Новартис Аг | Соединения и композиции для подавления активности shp2 |
| AU2018207464B2 (en) | 2017-01-10 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising an ALK inhibitor and a SHP2 inhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE518622A (cs) * | ||||
| FI895821A7 (fi) * | 1988-12-07 | 1990-06-08 | The Wellcome Foundation Ltd | Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä |
| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
-
1990
- 1990-06-01 GB GB909012316A patent/GB9012316D0/en active Pending
-
1991
- 1991-05-30 ZA ZA914165A patent/ZA914165B/xx unknown
- 1991-05-31 MY MYPI95001459A patent/MY136248A/en unknown
- 1991-05-31 CA CA002043640A patent/CA2043640A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-31 TW TW080104285A patent/TW224460B/zh active
- 1991-05-31 SK SK1643-91A patent/SK278444B6/sk unknown
- 1991-05-31 KR KR1019910009010A patent/KR920000733A/ko not_active Ceased
- 1991-05-31 AT AT91304935T patent/ATE141263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 DK DK91304935.9T patent/DK0459819T3/da active
- 1991-05-31 ES ES91304935T patent/ES2093078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-31 HU HU911826A patent/HUT58707A/hu unknown
- 1991-05-31 NO NO912100A patent/NO180375C/no unknown
- 1991-05-31 IE IE186191A patent/IE911861A1/en unknown
- 1991-05-31 AU AU78097/91A patent/AU652753B2/en not_active Ceased
- 1991-05-31 FI FI912623A patent/FI912623A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-31 DE DE69121317T patent/DE69121317T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-31 NZ NZ238360A patent/NZ238360A/en unknown
- 1991-05-31 IL IL113599A patent/IL113599A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 PL PL91290496A patent/PL166656B1/pl unknown
- 1991-05-31 CZ CS911643A patent/CZ281070B6/cs unknown
- 1991-05-31 NZ NZ272001A patent/NZ272001A/en unknown
- 1991-05-31 IL IL9833091A patent/IL98330A/en active IP Right Grant
- 1991-05-31 MY MYPI91000962A patent/MY109958A/en unknown
- 1991-05-31 PT PT97827A patent/PT97827B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 EP EP95111314A patent/EP0679645A1/en not_active Withdrawn
- 1991-05-31 NZ NZ248501A patent/NZ248501A/en unknown
- 1991-05-31 RU SU914895583A patent/RU2091374C1/ru active
- 1991-05-31 JP JP3235334A patent/JPH06340634A/ja active Pending
- 1991-05-31 PL PL91305331A patent/PL170373B1/pl unknown
- 1991-05-31 EP EP91304935A patent/EP0459819B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-13 AU AU67455/94A patent/AU680252B2/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00669P patent/HU211649A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-03 GR GR960402585T patent/GR3021237T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS164391A3 (en) | Pharmacologically active compounds for central neural system | |
| US5597827A (en) | Treatment of injury of the spinal cord or brain using 4-amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrimidine | |
| US3461461A (en) | 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines | |
| US11623921B2 (en) | Indole carboxamide compounds | |
| US5136080A (en) | Nitrile compounds | |
| US5589477A (en) | Pyrimidine derivatives and drugs | |
| JPS58500966A (ja) | 新規ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、その製法及びこれを含有する医薬品 | |
| CS236667B2 (en) | Manufacturing method of new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-pipera zinochinazole derivatives | |
| KR20020016872A (ko) | 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법 | |
| US3464987A (en) | 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-(lower alkyl)pyrimidines | |
| US3637697A (en) | 6-amino-1 2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines | |
| US4434167A (en) | Pyrimidyl thioureas useful for the treatment of hypertension and hyperlipidemia | |
| KR101127725B1 (ko) | 아미드 유도체 | |
| SI9010607A (en) | Pharmacologically active cns compounds |