CS171392A3 - /(arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5-tetrahydro-1-(2h)-acetnaphthylen-1-ones and relating compounds, process of their preparation and their use - Google Patents

/(arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5-tetrahydro-1-(2h)-acetnaphthylen-1-ones and relating compounds, process of their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
CS171392A3
CS171392A3 CS921713A CS171392A CS171392A3 CS 171392 A3 CS171392 A3 CS 171392A3 CS 921713 A CS921713 A CS 921713A CS 171392 A CS171392 A CS 171392A CS 171392 A3 CS171392 A3 CS 171392A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
methyl
formula
hydrogen
tetrahydro
Prior art date
Application number
CS921713A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond W Kosley Jr
Bettina Spahl
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of CS171392A3 publication Critical patent/CS171392A3/cs
Publication of CZ284591B6 publication Critical patent/CZ284591B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

etrahydro- oo 1713-72- advokál SS5©* PRAHA 25
[(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-1(2H)-acenaftylen-l-ony a sloučeniny příbuzné, způsobuje j ictrpřípravy a použití.
Oblast techniky
Vynález se týká [(arylalkylpiperidin-4-yl)-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-onů a sloučenin, které jsoujím podobné, způsobu přípravy těchto sloučenin a použitítěchto sloučenin jako léčivých látek při zmírňování různýchpamétových dysfunkcí, jako je například Alzheimerova nemoc.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu představují sloučeninyobecného vzorce I
ve kterém znamená : X atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižšíalkoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo nitroskupinu; Y znamená atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu;nebo v alternativním provedení X a Y spolu spojeny tvoří skupinu -OCH2O- , přičemž v tomto případě musí být 1 polohy substituentů X a Y na benzenovém kruhu navzájemsousední; Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižšíalkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu nebonitroskupina; a n znamená 0 nebo 1, přičemž tyto sloučeniny je možno použít pro zmírňovánírůzných pamětových dysfunkcí, jako je například Alzheimerovanemoc.
Pokud nebude uvedeno nebo označeno jinak, potom v celépopisné části a rovněž i patentových nárocích majíjednotlivé definované termíny následující významy.
Termínem nižší alkylová skupina se míní alkylováskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto nižších alkylovýchskupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu,n-propylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundárníbutylovou skupinu a pentylovou a hexylovou skupinu s přímýmnebo rozvětveným řetězcem.
Termínem halogen se míní atom fluoru, chloru, bromunebo jódu. V celé popisné části a v patentových nárocích náležído rozsahu uvedeného obecného vzorce nebo do názvu uvedenýchsloučenin rovněž i všechny stereoisomery a tautomerníisomery, v případech, kdy tyto isomery existují. V uvedené popisné části a v patentových nárocích sepřerušovanou čarou míní případná existence vazby, přičemžvlnitá čára znamená geometrické isomery.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit 2 použitím jednoho nebo více syntetických stupňů, které jsou podrobně uvedeny dále. V dále uváděném popisu jednotlivých syntetickýchstupňů budou mít substituenty X, Y a Z stejný význam jakobylo uvedeno výše, pokud nebude uvedeno nebo označeno jinak.
Stupeň A
Podle tohoto provedení se provede cyklizace sloučeninyobecného vzorce II za použití kyseliny polyfosforečné,přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce III. Tatoreakce se obvykle provádí v přebytku polyfosforečné kyselinypři teplotě v rozmezí od 70 do 125 ’C, ve výhodném provedenípodle vynálezu při teplotě v rozmezí od 85 do 100 °c.
Stupeň B
Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorceIII uvede do reakce s DDQ (což je 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinon), přičemž se připraví sloučenina obecnéhovzorce IV. V obvyklém provedení se tato reakce provádí vevhodném rozpouštědle, které umožňuje azeotropické odstranění 3 vody, jako je například benzen, při teplotě pohybující se v rozmezí od 60 do 90 ’C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě v rozmezí od 75 do 85 °C.
Stupeň C
Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorceV, která byla získána postupem podle stupně A nebo B, uvededo reakce se sloučeninou LiN[Si(CH3)3]2 při teplotěpohybující se v rozmezí od -90 do -40 ’C, ve výhodnémprovedení při teplotě v rozmezí od -78 do -60 °C, přičemžpotom následuje přídavek pyridin-4-karboxaldehydu, přičemžreakce probíhá při zahřívání reakční směsi na teplotuv rozmezí od -10 do +50 °C, ve výhodném provedení přiteplotě v rozmezí od -10 do +25 eC, přičemž se získásloučenina obecného vzorce VI. Tato reakce se obvykleprovádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetra-hydrofuran. 4
Stupeň D
Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorceVI hydrogenuje při tlaku vodíku v rozmezí od 6,99 kPa do 344,7 kPa, ve výhodném provedení při tlaku vodíku v rozmezíod 34,5 kPa do 172,4 kPa za použití vhodného katalyzátoru,jako je například oxid platiny, přičemž se získá sloučeninaobecného vzorce VII. Tato hydrogenace se obvykle provádí vevhodném prostředí, jako je například kyselina octová, přiteplotě pohybující se v rozmezí od 16 do 50 °C, ve výhodném 5 provedení při teplotě v rozmezí od 16 do 35 *C. (VI) + H2/Pt
Stupeň E
Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorceVII uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce VIII,přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce IX. Tatoreakce se obvykle provádí za pomoci vhodné bazickésloučeniny, jako je například uhličitan draselný nebohydroxid draselný, přičemž ve výhodném provedení se používározmělněného uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle,jako je například 2-butanon, při teplotě v rozmezí od 0 do50 ’C, ve výhodném provedení při teplotě se v rozmezí od 10do 40 °C. (VII) +
6
Stupeň F
Podle tohoto provedení se do reakce uvede sloučeninaobecného vzorce IX se vhodným oxidačním činidlem, jako jenapříklad kombinace oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu,přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce X. Tatoreakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako jenapříklad dichlormethan nebo kombinace dichlormethanu adimethylsulfoxidu, při teplotě v rozmezí od -80 do -20 “C,ve výhodném provedení při teplotě pohybující se v rozmezí od-70 do -40 "C.
7
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I jsou vhodné pro léčení různých paměťových dysfunkcí, jako je například Alzheimerova nemoc. Účinnost těchto sloučenin při zmírňování těchtopaměťových dysfunkcí je možno manifestovat na schopnostitěchto sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tímzvyšovat úroveň acetylcholinu v mozku.
Test na inhibování cholinesterázy.
Cholinesterázy se vyskytují v celém těle, to znamenájak v mozku tak v séru. Ovšem pouze distribuceacetylcholinesterázy (AChE) v mozku souvisí s centrálnícholinergní inervací. Rovněž bylo zjištěno, že tato stejnáinervace je oslabena u Alzheimerových pacientů. Podleuvedeného vynálezu byla zjištěna in vitro inhibiceacetylcholinesterázové aktivity v corpus striatum u krys.
In vitro inhibice acetylchlolinesterázové aktivity v corpusstriatum u krys.
Acetylcholinesteráza (AChE), která se někdy označujejako skutečná nebo specifická cholinesteráza, se nachází vnervových buňkách, v kosterním svalstvu, v hladkém svalstvu,v různých žlázách a v červených krvinkách. AChE je možnoodlišit od jiných cholinesteráz substrátovými a inhibitorovými specificitami a regionální distribucí.Distribuce AChE v mozku zhruba odpovídá cholinergní inervacia subfrakcionace vykazuje nejvyšší úroveň v nervovýchzakončeních. Všeobecně se uvádí, že fyziologickou úlohou AChE jerychlá hydrolýza a inaktivace acetylcholinu. Inhibitory AChEvykazují značné cholinomimetické účinky v cholinergně 8 inervovaných efektorech, přičemž tyto látky byly použity protherapeutické účely pro léčení glaukomu, myastenie gravisa paralytického ilea. Ovšem poslední výzkumy ukázaly, žeinhibitory AChE je možno rovněž výhodně použít pro léčeníAlzheimerovy nemoci.
Podle uvedeného vynálezu byla použita dále uvedenámetoda k testování cholinesterázové účinnosti. Tato metodapředstavuje modifikaci metody podle Ellmana a kol., vizBiochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).
Postup : A. Reakční složky 1. 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2
(a) 6,85 g NaH2P04.H20/100 mililitrů H2O
(b) 13,40 g Na2HP04.7H20/100 mililitrů H2O (c) přidá se složka (a) ke složce (b) v takovémmnožství až hodnota pH dosáhne 7,2 (d) zředí se v poměru 1 : 10 2. Substrát v pufru (a) 198 miligramů acetylthiocholinchloridu(lOmM) (b) objem se upraví na 100 mililitrů za pomoci100 mililitrů 0,05 M fosfátového pufru,pH 7,2 (reakční složka 1) 3. DTNB v pufru (a) 19,8 miligramu 5,5-dithiobisnitrobenzoovékyseliny (DTNB) (0,5 mM) (b) objem se upraví na 100 mililitrů pomocí0,05 M fosfátového pufru, pH 7,2 (reakčnísložka 1). 4. Vytvoří se 2 mM zásobní roztok testovanélátky ve vhodném rozpouštědle a objem se upravípomocí 0,5 mM DTNB (reakční složka 3). Léčivélátky se postupně zředí (1:10) tak, aby konečná 9 koncentrace (v kývete) byla ΙΟ-4 M a testuje seúčinnost. V případě, že je látka aktivní, potomse stanoví hodnota IC50 z inhibiční účinnostidosažené s následnými koncentracemi. B. Tkáňový přípravek
Krysy druhu Wistar byly usmrceny, potom jím byl rychlevyjmut mozek, přičemž byl oddělen corpus striata a dálenásledovalo zvážení a homogenizování tohoto orgánu v 19objemech (přibližně 7 miligramů proteinů/mililitr) 0,05 Mfosfátového pufru o hodnotě pH 7,2, přičemž bylo použitoPotter-Elvehjemova homogenizéru. Potom bylo 25 mikrolitrůalikvótního podílu homogenátu přidáno do 1,0 mililitruvehikula nebo k testované sloučenině o různých koncentracícha potom byla prováděna předběžná inkubace po dobu 10 minutpři teplotě 37 °C. C. Test Účinnost enzymu byla měřena pomocí spektrofotometruBeckman DU-50. Tuto metodu je možno použít pro stanoveníhodnot IC50 a pro měření kinetických konstant.
Nastavení přístroje :
Kinetics Soft-Pac Module #598273(10)
Program #6 Kindata :
Zdroj - Vis
Vlnová délka - 412 nm
Sipper - žádný
Kyvety - 2 mililitrové kyvety v autodávkovači po 6 kusechSlepý pokus - 1 pro každou koncentraci substrátuČasový interval - 15 sekund (15 nebo 30 sekund pro kinetickécharakteristiky
Celkový čas - 5 minut (5 nebo 10 minut pro kinetické 10 charakteristiky)
Plot - ano
Spán - autoscale
Směrnice - stoupajícíVýsledky - ano (dané směrnicí)Factor - 1
Reakční složky byly přidány do kyvety pro slepý pokusa pro kyvetu se vzorkem následujícím způsobem :
Slepý pokus : 0,8 mililitru fosfátový pufr/DTNB0,8 mililitru pufr/substrát
Kontrolní pokus : 0,8 mililitru fosfátový pufr/DNTB/enzym0,8 mililitru fosfátový pufr/substrát
Pokus s léčivem : 0,8 mililitru fosfátový pufr/DNTB/léčivo/enzym 0,8 mililitru fosfátový pufr/substrát
Hodnoty ze slepého pokusu byly stanovovány pro každýpokus z toho důvodu, aby byla provedena kontrolaneenzymatické hydrolýzi substrátu, přičemž tyto hodnoty bylyautomaticky odečítány pomocí kindata programu nastaveném nakinetice soft-pac modulu. Pomocí tohoto programu byla rovněžvyhodnocena rychlost změny absorbance pro každou kyvetu.
Stanovení hodnot IC5Q :
Koncentrace substrátu byla 10 mM, přičemž připrovádění testu bylo provedeno zředění 1:2, takže konečnádosažená koncentrace byla 5 mM. Koncentrace DNTB byla0,5 mM, přičemž při provádění testu byla podobně po zředěníkonečná koncentrace 0,25 mM. 11 směrnice kontrolní - směrnice léčiva% inhibice = --- x 100 směrnice kontrolní
Hodnota IC50 byly vypočteny z log-probitové analýzi. Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podleuvedeného vynálezu a pro physostigmin (referenčnísloučenina) jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
Tabulka čS - 1
Sloučenina Inhibiční koncentrace AChE v mozku (/UM) hydrochlorid 2-[(N-benzyl-piperidin-4-yl)-methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-l-onu 1,02 hydrochlorid 2-[[N-(3-fluorbenzyl)-piperidin-4-yl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-l-onu 4,10 Referenční sloučenina : Physostigmin 0,01 Užitečnost sloučenin podle vynálezu je dáledemonstrována na schopnosti těchto sloučenin obnovitcholinergně poškozenou paměť na orientačním testu (neboli natestu schopnosti vyhnout se vstupu do tmavého prostoru). 12
Test na schopnost vyhnout se vstupu do tmavé komory (neboli test na orientaci). Při provádění tohoto testu byly myši zkoušeny najejich schopnost zapamatovat si nepříjemný stimul po dobu24 hodin. Myši byly umístěny do prostředí, které mělo temnoukomoru, přičemž silné zářivkové světlo je nutilo postupovatdo této tmavé komory, kde dostaly elektrický šokprostřednictvím kovové desky umístěné na podlaze. Tatozvířata byla potom vyjmuta z tohoto testovacího zařízení,přičemž potom byla tato zvířata znovu testována po 24hodinách na schopnost zapamatovat si elektrický šok.
Jestliže byl těmto zvířatům podáván scopolamin, což jeanticholinergická látka, která je známá tím, že způsobujezhoršení paměti, předtím, než byla tato zvířata původněvpuštěna do testovací komory, potom tato zvířata znovuvstupovala do tmavé komory krátce poté, co byla vpuštěna dotohoto testovacího zařízení po 24 hodinách. Tento účinekscopolaminu byl blokován účinnými sloučeninami podleuvedeného vynálezu, což se projevilo v tom, že se zvětšilinterval, kdy zvířata znovu vstupovala do tmavé komory.
Tyto výsledky účinných sloučenin podle vynálezu bylyvyjádřeny jako procentuální podíl zvířat ve skupině, u nichžbyl účinek scopolaminu blokován, což bylo prokázánozvětšeným intervalem mezi okamžikem umístění těchto zvířatdo testovací komory a okamžikem opětného vstupu do temnékomory. Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podleuvedeného vynálezu a výsledky dosažené s pilocarpinem (jakoreferenční sloučeninou) jsou uvedeny v následující tabulce č. 2. 13
Ta.t>u ZL Jo. <2 _ 2
Sloučenina Dávka (mg/kg tělesné hmotnosti % zvířat s obno-vením deficitnípaměti způsobenéscopolaminem hydrochlorid 2-[[N-(3-fluorbenzyl)- piperidin-4-ylJmethyl]- 2a,3,4,5-tetrahydro- 1(2H)-acenaftylen- 1-onu 0,1 20
Pilocarpine 5 23 Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezumohou být podávána pacientům libovolným způsobem, jako jenapříklad orální podávání ve formě kapslí nebo tablet,parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebosuspenzí, a v některých případech je možno tyto látkypodávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná bázekonečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může býtpřipravována a podávána ve formě své farmaceutickypřijatelné adiční soli s kyselinou, neboť, v této formě jsouuvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější prokrystalování, mají lepší rozpustnost a podobně.
Mezi kyseliny, které je možno použít pro přípravufarmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených odsloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit 14 anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová,kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá,a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako jenapříklad kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselinaoctová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselinafumarová a kyselina šťavelová. Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou býtpodávány orálně, jako například společně s inertním ředidlemnebo s jedlou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látkyzapouzdřit do želatinových kapslí, nebo je rovněž možno tytosloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálníhotherapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podleuvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula apoužity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tytoprostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinnésloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit vzávislosti na konkrétní použité formě. Obvykle se totomnožství pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních danélátky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchtoprostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávkováforma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tytoprostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávkovájednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinnélátky.
Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jinéformy mohou rovněž obsahovat další následující složky :pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza,tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je napříkladškrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je napříkladalginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jinélátky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo 15
Sterotex; látka podporující polykání, jako je napříkladkoloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je napříkladsacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je možnopřidávat společně s aromatizačním činidlem, jako jenapříklad peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančovéaroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom mužepřipravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typuobsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je napříkladmastný olej.Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jinédalší látky, které modifikují formu připravované dávkovéjednotky, jako například látky, které modifikují povlak.Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřenypovlakem cukru, šelaku nebo jinou látkou. Sirupy mohou kroměúčinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohouobsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísadya chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravětěchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čistéa netoxické v používaných množstvích.
Například je možno uvést, že v případě parenterálníhotherapeutického podávání mohou být účinné látky podleuvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tytoprostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, ovšemtoto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 30 %hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích jetakové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkouúčinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedenéhovynálezu se prostředky a přípravky připraví takovýmzpůsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku vmnožství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovatnásledující látky : sterilní ředidlo, jako je například vodapro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylen-glykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická 16 rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je napříkladbenzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla,jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitansodný; chelatační činidla, jako je například kyselinaethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty,citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity,jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterálníprostředky mohou být ve formě injekcí na jedno použití neboampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny zeskla nebo z plastické látky.
Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedenéhovynálezu je možno uvést následující látky: 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexa-hydroacenaftylen-l-ol; 2—[[N-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-l,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-l-ol; 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1 (2H) -acenaf tylen-l-on(· 2—[ [N-(3—fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-l-ol" 2—[ [N-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-l-on* 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-6-methoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-l-on; 2- [ [N-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-on; 17 2-[ [N-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-ylJmethyl]-6,7-dimethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-on; 2-[N-(benzylpiperidin-4-yl)methyl]-6,7-diethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-l-on; 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-6,7-dimethoxy-l(2H)-acenaftylen-l-on; 2-[[N-(3-nitrobenzyl)piperidin-4-yljmethyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-l-on; a 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-6,7-methylendioxy-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-on. Příklady provedení vynálezu V dalším budou uvedeny konkrétní příklady sloučeninpodle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy. Tytopříklady mají za účel pouze blíže ilustrovat uvedený vynálezaniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly. Příklad 1
Postup přípravy 7,8-dimethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylok promíchávanému roztoku obsahujícímu 135 gramů kyselinypolyfosforečné při teplotě 90 °C přidáno 18,9 gramů 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoctové kyseliny.Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 až 5minut při teplotě 85 až 90 ’C, přičemž zdroj zahřívání byl 18 odstraněn pro prvních několik minut po provedení výšeuvedeného přídavku. K takto získané promíchávané reakčnísměsi bylo potom přidáno dalších 100 gramů polyfosforečnékyseliny při teplotě 80 ’C. Takto získaná reakční směs bylapotom promíchávána při teplotě pohybující se v rozmezí od 75do 85 °C po dobu dalších 5 minut a potom byla tato reakčnísměs ponechána ochladit na teplotu 50 "C, přičemž vnásledujícím stupni byla zpracována přídavkem 350 gramůledové vody. Takto připravená reakční směs byla potompromíchávána po dobu 20 minut, potom byla ochlazena nateplotu v rozmezí od 20 do 25 °C, extrahována dvakráteterem, promyta postupně vodou, dvakrát 5 % roztokemhydroxidu sodného, vodou, 3 % roztokem kyseliny octové,hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Takto získaný výslednýroztok byl potom sušen, zfiltrován a zkoncentrován za vznikuolejového zbytku, ze kterého potom vykrystaloval po určitédobě stání pevný produkt. Takto získaný pevný produkt bylpotom rozpuštěn v malém objemu ethylesteru kyseliny octovéa potom byl tento podíl zfiltrován mžikovým způsobem přessilikagel, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi15 % ethylesteru kyseliny octové a hexanů. Tímto shorauvedeným postupem bylo připraveno 12,6 gramu 7,8-dimethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-onu.Teplota tání : 80-84 °C.
Analýza pro vypočteno :nalezeno :
C14H16°372,39 % C72,57 % C
6,94 % H6,93 % H ZE*aeráú Jel «ad 2
Postup přípravy 7,8-dimethoxy-l(2H)-onu. 19 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylasměs obsahující 3,0 gramy 7,8-dimethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-K2H)-acenaftylen-l-onu, 3 gramy DDQ (což je2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon) a 24 mililitrůazeotropicky sušeného benzenu promíchávána při teplotěv rozmezí od 75 do 85 °C po dobu 45 minut a potom bylaponechána ochladit na teplotu místnosti. K této reakčnísměsi byly potom přidány další 3 gramy DDQ. Takto připravenáreakční směs byla potom promíchávána při teplotě pohybujícíse v rozmezí od 75 do 85 ’C po dobu 1,25 hodiny, přičemžpotom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, potombyla zředěna benzenem a takto získaný pevný zbytek byl potompromyt benzenem. Filtrát byl zpracován mžikovouchromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jakoelučního činidla bylo použito dichlormethanu. Tímto shorauvedeným postupem bylo připraveno 1,36 gramu 7,8-dimethoxy-1(2H)-acenaftylen-l-onu. Takto získaný materiál byl potomdále přečištěn mžikovou chromatografickou metodou nasilikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi25 % roztoku ethylesteru kyseliny octové a hexanů. Postupempodle tohoto příkladu bylo připraveno 1,17 gramu analytickyčistého pevného produktu.
Teplota tání : 81 - 83 ’C.
Analýza provypočteno :nalezeno :
c14h12°373,67 % C73,64 % C 5,30 % H5,33 % H . slcí 3
Postup přípravy trans-7,8-dimethoxy-2-[(pyridin-4-yl)-methylenyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-l( 2H)-acenaftylen-l-onu. 20 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylk roztoku, který obsahoval 12,1 gramu bis(trimethylsilyl)-amidu lithného ve 200 mililitrech suchého tetrahydrofuranu,při teplotě pohybující se v rozmezí od -65 do -70 ’Cpřidáván po kapkách roztok obsahující 16,8 gramu 7,8-dimethoxy-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-onu ve325 mililitrech suchého tetrahydrofuranu. Takto získaný ! roztok byl potom promícháván při teplotě v rozmezí od -70 do -75 ’C po dobu jedné hodiny. Potom byl k takto získanémuroztoku přidán roztok 6,9 mililitrů pyridin-4-karboxaldehydu(což odpovídá 7,73 gramu) ve 300 mililitrech suchéhotetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl proveden pokapkách. Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny při teplotě v rozmezí od -70 do -75 ’C a potom po i dobu 4 hodin při teplotě 0 °C. Takto připravený roztok byl potom nalit do ledové vody a potom byl extrahován dvakrátethylesterem kyseliny octové, přičemž získané organickéextrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl postupněpromyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potombyl tento podíl sušen (pomocí síranu sodného Na2SO4),zfiltrován a zkoncentrován za vzniku olejového zbytku. Tento • produkt byl potom zpracován mžikovým chromátografickým 3 způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo j použito postupně směsi 60 % ethylesteru kyseliny octové a i hexanu, 70 % roztoku ethylesteru kyseliny octové a hexanu a 100 % ethylesteru kyseliny octové. Po odpaření rozpouštědlaj bylo získáno 1,8 gramu čistého trans-7,8-dimethoxy-2- j [(pyridin-4-yl)methylenyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)- i acenaftylen-l-onu kromě 4,95 gramu trans-látky znečištěné ! malým množstvím cis-sloučeniny. Celkový výtěžek tohoto postupu byl 6,75 gramu produktu.
Analýza provypočteno :nalezeno : C20H19NO3
74.75 % C
74.76 % C
5,96 % H5,90 % H
4,36 % N4,34 % N 21 I?rril-cl. a.d 4
Postup přípravy 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methylj-1,2,2a,3,4 ,5-hexahydroacenaftylen-l-olu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směsobsahující 4,08 gramu 2-[(pyridin-4-yl)methylenyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-onu, který bylrozpuštěn v 64 mililitrech kyseliny octové, a 0,81 gramuoxidu platičitého PtO2 (zvlhčený kyselinou octovou)protřepávána pod atmosférou vodíku (o tlaku v rozmezí od68,95 kPa do 137,9 kPa) při teplotě místnosti po dobu 24hodin. Takto získaná směs byla potom zfiltrována přes celita filtrát byl potom zkoncentrován za vysokého vakua. Taktozískaný olej byl potom rozpuštěn ve 120 mililitrech2-butanonu. K takto připravenému roztoku bylo potom přidáno12,0 gramu rozmělněného hydroxidu draselného KOH, přičemžpotom následoval přídavek 1,4 mililitru benzylbromidu. Tatoreakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny přiteplotě místnosti a potom byla zfiltrována a zkoncentrovánaTakto získaný produkt byl potom přečištěn postupem mžikovéchromatografie, přičemž jako elučního činidla bylo použitosměsi 20 % acetonu a hexanu. Frakce obsahující produkt bylypotom spojeny a zkoncentrovány. Takto vzniklý zbytek bylpotom rekrystalován z cyklohexanu a získaný produkt bylsušen při teplotě 110 °C po dobu 3 hodin. Tímto postupembylo získáno 1,6 gramu 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-l-olu.
Teplota tání : 145 - 147 °C.
Analýza provypočteno :nalezeno : C25H32 83,06 82,96
NO% C% C
8,46 % H 3,87 % N8,63 % H 3,92 % N 22
Postup přípravy hydrochloridu monohydrátu 2-[[N- (4-fluorbenzyl)piperidin—4-yl]methyl]-1,2,2a,3,4,5- hexahydroacenaftylen-l-olu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směsobsahující 1,25 gramu oxidu platičitého PtO2, 6,27 gramu2-[(pyridin-4-yl)methylenyl]-2a,3, 4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-onu a 100 mililitrů kyseliny octovéprotřepávána pod atmosférou vodíku (o tlaku 103,4 kPa) podobu 24 hodin. Potom byl použitý katalyzátor odstraněnfiltrací a filtrát byl zkoncentrován za použití vysokéhovakua. Tímto způsobem byl získán jako zbytek olej, který bylrozpuštěn ve 187 mililitrech 2-butanonu. K tomuto roztokubylo potom přidáno 17 gramů rozmělněného uhličitanudraselného, přičemž potom následoval přídavek 2,37 mililitru 4—fluorbenzylbromidu. Tato reakční směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku podobu 24 hodin. Takto získaná reakční směs byla potomzfiltrována, oddělená sraženina byla promyta 2-butanonem afiltrát byl zkoncentrován. Tímto způsobem byl jako zbytekzískán olej, který byl potom přečištěn kapalinovouchromátografickou metodou za vysokého tlaku HPLC, přičemžjako elučního činidla bylo použito směsi 20 % acetonu ahexanu. Frakce obsahující produkt byly potom spojeny azkoncentrovány. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn vmethanolu a potom byla k tomuto roztoku přidávána eterickákyselina chlorovodíková tak dlouho, dokud se tento roztoknestal kyselým. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněnoza použití vakua, čímž byl získán zbytek, který byltriturován eterem a potom byl sušen za použití vysokéhovakua nejdříve při teplotě místnosti a potom při teplotě110 ’C po dobu 24 hodin. Tímto shora uvedeným způsobem bylozískáno 2,1 gramu hydrochloridu monohydrátu 23 2-[C N—(4-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-l,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-l-olu.
Teplota tání : 138 - 148 ’C.
Analýza pro C25H33C1FNO2
vypočteno : 69,18 % C 7,60 % H 3.23 % N nalezeno : 69,20 % C 7,28 % H 3,23 % N. Přiklad. 6
Postup přípravy hydrochloridu 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)-methyl ] -2a, 3,4,5-tetrahydro-l (2H) -acenaf tylen-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl kpromíchávanému roztoku, který obsahoval 0,76 mililitruoxalylchloridu ve 20 mililitrech DCM (to znamenádichlormethanu) , při teplotě v rozmezí od -60 do -70 'Cpřidáván po kapkách roztok obsahující 1,30 mililitru DMSO(to znamená dimethylsulfoxidu) v 10 mililitrech DCM. Tentoroztok byl potom promícháván při teplotě v rozmezí od -60 do-70 °C po dobu 4 minut. K tomuto roztoku byla potom přidánareakční směs obsahující 2,78 gramu 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-l-olu v 10mililitrech DCM a 8 mililitrech DMSO. Takto získaná výslednáreakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut přiteplotě pohybující se v rozmezí od -60 do -70 °C. K taktozískanému roztoku bylo potom přidáno 5,6 mililitrutriethylaminu a potom byla tato směs promíchávána po dobu 5minut při teplotě v rozmezí od -70 do -60 °C, načež bylaponechána ohřát na teplotu místnosti, potom byla zředěnaDCM, postupně promyta chladným roztokem uhličitanu sodného,vodou a solankou, potom byla sušena (za pomoci síranusodného) a potom zkoncentrována za vzniku oleje. Taktozískaný olejový zbytek byl potom rozpuštěn v eteru, potombyl promyt vodou a vodný podíl byl potom extrahován eterem. 24
Spojené eterické extrakty byly potom promyty dvakrát vodou asolankou, potom byl tento podíl sušen (pomocí síranu sodnéhoNa2SO4) a zkoncentrován za vzniku oleje. Takto získaný olejbyl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou nasilikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi40 % ethylesteru kyseliny octové a hexanů a potom směsi 50 %ethylesteru kyseliny octové a hexanů. Frakce obsahujícíčistý produkt byly potom spojeny a tento spojený podíl bylzkoncentrován za vzniku olejového zbytku, který byl potomrozpuštěn v eteru a vysrážen přídavkem eterického chlorovodíku. Potom následovala filtrace tohoto podílu asušení při teplotě 113 ’C (za tlaku 266,6 kPa). Podle tohotopostupu bylo získáno 1,72 gramu analyticky čistého hydrochloridu 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-l-onu. Rekrystalizacíz ethanolu byly připraven produkt ve formě bezbarvýchdestiček.
Teplota tání : 245 - 251 ’C (za rozkladu).
Analýza pro C25H30C1NO
vypočteno : 75,83 % C 7,64 % H 3,54 % N nalezeno : 76,01 % C 7,54 % H 3,51 % N . Přiklad "7
Postup přípravy hydrochloridu 2-[[N-(3-fluorbenzyl)-piperidin-4-yl]methyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-1-olu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylasuspenze obsahující 5,03 gramu 2-[(pyridin-4-yl)-methylenyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-onu, 80mililitrů kyseliny octové a 1,0 gram oxidu platičitého PtO2protřepávána při tlaku 137,9 kPa vodíku po dobu 30 minut,dále při tlaku v rozmezí od 137,9 kPa do 68,95 kPa po dobu 25 1 hodiny a při tlaku 68,95 kPa po dobu 12 hodin. Taktozískaná suspenze byla potom zfiltrována a filtrát bylzkoncentrován za vzniku olejového zbytku, který byl potom vdalším postupu sušen azeotropickou destilací s toluenem.Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve 150 mililitrech2-butanonu, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 15gramů rozmělněného uhličitanu draselného a dále 1,9mililitru 95 % m-fluorbenzylbromidu. Takto získaná suspenzebyla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotěmístnosti, potom byla zfiltrována a promyta 2-butanonem.Získaný filtrát byl potom zpracován mžikovouchromátografickou metodou na silikagelu, přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi 40 % ethylesterukyseliny octové a hexanů a potom směsi 50 % ethylesterukyseliny octové a hexanů. Frakce obsahující čistý produktbyly potom spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potomzkoncentrován za vzniku bílého pevného produktu (v množství3,22 gramu). Tento produkt byl potom rekrystalován zcyklohexanu, potom byl sušen, rozpuštěn v eteru a vysráženve formě bílé pevné látky pomocí eterické kyselinychlorovodíkové. Takto získaná pevná látka byla potomisolována.filtrací a sušena při teplotě 110 °C po dobu 1,5hodiny, čímž byl získán analyticky čistý hydrochlorid2-[ [N—(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-l,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-l-olu.
Teplota tání : 118 - 168 ’C.
7,51 % H 3,37 % N 7,54 % H 3,33 % N .
Analýza provypočteno :nalezeno :
C25H31C1FN072,19 % C71,98 % C 26 JE* xr i Je. 1 θ. d 8
Postup přípravy hydrochloridu 2-[(N-(3-fluorbenzyl)-piperidin-4-yl]methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H) -acenaftylen-l-onu. Při provádění, postupu podle tohoto příkladu byl kpromíchávanému roztoku, který obsahoval 0,96 mililitruoxalylchloridu ve 20 mililitrech methylenchloridu, o teplotěv rozmezí od -50 do -60 “C přidáván roztok obsahující 1,63mililitru DMSO a 0,96 mililitru methylenchloridu, přičemžtoto přidávání bylo prováděno po kapkách. Takto získanýroztok byl potom promícháván po dobu 4 minut, přičemž potombyl po kapkách přidáván roztok obsahující 3,70 gramu2- [ [ N-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-l-olu, který byl rozpuštěn ve 13mililitrech methylenchloridu a 10 mililitrech DMSO. Taktozískaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších15 minut, přičemž potom bylo přidáno 7,10 mililitru Et3N.Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5minut. Tato reakční směs byla potom nalita do směsimethylenchloridu a uhličitanu sodného Na2CO3, potom bylaextrahována methylenchloridem, promyta postupně vodou asolankou, potom byla sušena síranem sodným Na2SO4, potom byltento podíl zfiltrován a zkoncentrován. Takto získaný zbytekbyl potom přečištěn metodou kapalinové chromátografieprováděné za vysokého tlaku HPLC, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito směsi 30 % ethylesteru kyseliny octovéa hexanu. Frakce obsahující produkt byly potom spojenya tento spojený podíl byl zkoncentrován. Získaný zbytek bylpotom rozpuštěn v methanolu a k tomuto roztoku byla potompřidávána eterická kyselina chlorovodíková v takovémmnožství, až byl roztok kyselý. Použité rozpouštědlo bylopotom odstraněno za použití vakua, přičemž získaný zbytekbyl potom triturován eterem a potom sušen za vysokého vakua 27 při teplotě místnosti a potom při teplotě 110 ’C po dobu 2hodin. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,2gramu hydrochloridu 2-[[N-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-onu.Teplota tání : 220 - 222 ’C.
Analýza provypočteno :nalezeno :
C25H29C1FNO72,54 % C72,39 % C
7,06 % H7,09 % H 3,38 % N3,36 % N . 28

Claims (11)

  1. i?η- η. *'^Λ 7Λ Patentové nároky 1. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-ony obecného vzorce I
    __'vyd ΑΛ3Γ90 7' jÁ23Tyisi/\A Oddσν^η (6 IA s 0 ) S 6 I ΐ r o ve kterémJznamená j χ/atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší j ip alkoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo nitroskupinu, —r— Y představuje atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu,nebo alternativně X a Y navzájem spojené tvoří skupinu -OCH2O- z přičemž v tomto případě X a Y na benzenovém kruhumusí být navzájem v sousední poloze, Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižšíalkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu nebonitroskupina, a n je 0 nebo 1; nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinamiodvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které X znamená atomvodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, aZ znamená atom vodíku nebo atom halogenu. 29
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které X znamená atomvodíku a Z je atom vodíku nebo fluoru.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1,2,2a,3,4,5-hexa-hydroacenaftylen-l-ol nebo farmaceuticky přijatelná adičnísůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-[ [N-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-yljmethyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-l-ol nebo farmaceuticky přijatelnáadiční sul s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-[(N-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-l-on nebo farmaceuticky přijatelná adičnísůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-[[N-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-l,2,2a,3,4,5-hexahydroacenaftylen-l-ol nebo farmaceuticky přijatelnáadiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-[[N-(3-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-acenaftylen-l-on nebo farmaceutickypřijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od tétosloučeniny.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, žeobsahuje jako účinnou složku sloučeninu definovanou v nároku1 a vhodnou nosičovou látku. 30
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 propoužití jako léčivo se zmírňujícím účinkem na pamětovédysfunkce.
  11. 11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podlenároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následujícístupně: (a) reakci sloučeniny obecného vzorce VII
    ve kterém X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno výše,se sloučeninou obecného vzorce VIII CH2Br (VIII) ve kterém Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora,přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X,Y a Z mají stejný výše uvedený význam a n je 1, a potom se (b) popřípadě oxiduje sloučenina obecného vzorce I,získaná podle shora uvedeného stupně (a) , přičemž se získá 31 sloučenina obecného vzorce I, ve kterém mají X, Y a Z shorauvedený význam a n je 0. Zastupuje : • JUDr. Miloš Všetečka 32 Κ anotaci (obecné vzorce I, VII a VIII)
    7 6 ΙΛ S 0
    S 6 I ϊ Γ, 0 ‘f'3 (VII) (VIII) 34 v
CS921713A 1991-06-07 1992-06-05 /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití CZ284591B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/713,249 US5106856A (en) 1991-06-07 1991-06-07 [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS171392A3 true CS171392A3 (en) 1992-12-16
CZ284591B6 CZ284591B6 (cs) 1999-01-13

Family

ID=24865395

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5106856A (cs)
EP (1) EP0517221B1 (cs)
JP (1) JP2961013B2 (cs)
KR (1) KR100234445B1 (cs)
AT (1) ATE131814T1 (cs)
AU (1) AU646784B2 (cs)
CA (1) CA2070714A1 (cs)
CZ (1) CZ284591B6 (cs)
DE (1) DE69206889T2 (cs)
DK (1) DK0517221T3 (cs)
ES (1) ES2081517T3 (cs)
FI (1) FI101297B1 (cs)
GR (1) GR3018558T3 (cs)
HU (1) HU217967B (cs)
IE (1) IE72199B1 (cs)
IL (1) IL102118A (cs)
MX (1) MX9202736A (cs)
NO (1) NO178889C (cs)
NZ (1) NZ243013A (cs)
PL (1) PL169423B1 (cs)
RU (1) RU2043989C1 (cs)
TW (1) TW206214B (cs)
ZA (1) ZA924109B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW248556B (cs) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US6939879B2 (en) * 1998-08-28 2005-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia
EP1891954A3 (en) 1998-09-30 2009-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
EP2533645B1 (en) * 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
JP5916746B2 (ja) 2010-11-15 2016-05-11 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知障害を処置するためのピリダジン誘導体、組成物、および方法
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
AU2014368961B2 (en) 2013-12-20 2019-10-17 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
MX384391B (es) 2015-05-22 2025-03-14 Agenebio Inc Composiciones farmacéuticas de levetiracetam de liberación extendida.
EP3310785B1 (en) 2015-06-19 2024-11-20 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
MX2020013927A (es) 2018-06-19 2021-03-02 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar el deterioro cognitivo.
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2589934A (en) * 1950-08-24 1952-03-18 Abbott Lab 2-aminomethyl-tetrahydroacenapthones-1 and their preparation
US3391178A (en) * 1964-12-30 1968-07-02 Ernest E. Campaigne Dialkylaminoalkyl 1-oxo-2alpha, 3, 4, 5-tetrahydroacenaphthen-2alpha-carboxylates
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69206889T2 (de) 1996-05-30
HUT65605A (en) 1994-07-28
IL102118A0 (en) 1993-01-14
NO922223D0 (no) 1992-06-05
NO178889B (no) 1996-03-18
KR100234445B1 (ko) 1999-12-15
FI101297B (fi) 1998-05-29
FI922592L (fi) 1992-12-08
AU646784B2 (en) 1994-03-03
CZ284591B6 (cs) 1999-01-13
ATE131814T1 (de) 1996-01-15
PL294803A1 (en) 1993-07-26
NO178889C (no) 1996-06-26
TW206214B (cs) 1993-05-21
CA2070714A1 (en) 1992-12-08
NO922223L (no) 1992-12-08
HU9201887D0 (en) 1992-08-28
ES2081517T3 (es) 1996-03-16
IE921840A1 (en) 1992-12-16
EP0517221A1 (en) 1992-12-09
PL169423B1 (pl) 1996-07-31
US5106856A (en) 1992-04-21
KR930000483A (ko) 1993-01-15
NZ243013A (en) 1995-04-27
AU1801592A (en) 1992-12-10
IE72199B1 (en) 1997-04-09
GR3018558T3 (en) 1996-03-31
EP0517221B1 (en) 1995-12-20
JP2961013B2 (ja) 1999-10-12
ZA924109B (en) 1993-02-24
MX9202736A (es) 1993-01-01
DK0517221T3 (da) 1996-04-22
FI922592A0 (fi) 1992-06-04
DE69206889D1 (de) 1996-02-01
FI101297B1 (fi) 1998-05-29
RU2043989C1 (ru) 1995-09-20
IL102118A (en) 1996-05-14
HU217967B (hu) 2000-05-28
JPH06116237A (ja) 1994-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5708007A (en) 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl) benzofuran-7-ol and carbamate derivatives for treating memory dysfunction
CS171392A3 (en) /(arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5-tetrahydro-1-(2h)-acetnaphthylen-1-ones and relating compounds, process of their preparation and their use
CZ279604B6 (cs) 4- a 6-karbamáty, příbuzné fyzostigminu
EP0535645B1 (en) Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
US5866565A (en) Substituted-4-amino-3-pyridinols
KR100201509B1 (ko) 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR100201515B1 (ko) 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US5231093A (en) Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
EP0405342B1 (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4983616A (en) Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds
US5234941A (en) Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
US5214058A (en) 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
EP0471296A1 (en) 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000605