JPH06116237A - 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 - Google Patents

〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物

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JPH06116237A JP4144694A JP14469492A JPH06116237A JP H06116237 A JPH06116237 A JP H06116237A JP 4144694 A JP4144694 A JP 4144694A JP 14469492 A JP14469492 A JP 14469492A JP H06116237 A JPH06116237 A JP H06116237A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシまたはニトロであり；Ｙは水素または低級アル
コキシであるか；あるいはまたＸとＹは一緒に結合して
基−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し（この場合にはベンゼン環部
分のＸとＹの各位置は互いに隣接していなければならな
い）；Ｚは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲンまたはニトロでありそしてｎは０また
は１である〕で表される化合物。 【効果】 この化合物はコリン作用性欠損を特徴とする
種々の記憶機能不全症例えばアルツハイマー病の治療剤
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】本発明は式Ｉ
【化４】 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシまたはニトロであり；Ｙは水素または低級アル
コキシであるか；あるいはまたＸとＹは一緒に結合して
基−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し（この場合にはベンゼン環部
分のＸとＹの各位置は互いに隣接していなければならな
い）；Ｚは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲンまたはニトロでありそしてｎは０また
は１である〕で表される化合物に関する。該化合物は種
々の記憶機能障害例えばアルツハイマー病を軽減させる
のに有用である。
【０００２】特記しない限り、本明細書中では下記の定
義を適用する。
【０００３】「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味す
る。該低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソブチル、sec−ブチル並びに直鎖および
分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルを挙げることができ
る。
【０００４】「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。
【０００５】本明細書中において、記載の化学式または
化学名は立体異性体および互変異性体の全てを、そのよ
うな異性体が存在する場合には包含する。
【０００６】本明細書中において、点線は任意の結合を
意味し、波線は幾何異性体を示す。
【０００７】〔製造方法〕本発明化合物は１種以上の下
記合成工程を用いて製造される。合成工程の記載中、
Ｘ、ＹおよびＺの表示は特記しない限り、前記の各意味
を有する。
【０００８】工程Ａ：式IIの化合物を、ポリリン酸を用
いて環化させると式IIIの化合物が得られる。この反応
は代表的には過剰量のポリリン酸中で７０〜１２５℃好
ましくは８５〜１００℃において遂行される。
【０００９】
【化５】
【００１０】工程Ｂ：化合物IIIをＤＤＱ（２,３−ジク
ロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン）と反応
させると式IVの化合物が得られる。代表的にはこの反応
は、水の共沸除去を可能にする適当な溶媒例えばベンゼ
ン中で６０〜９０℃好ましくは７５〜８５℃において遂
行される。
【００１１】
【化６】
【００１２】工程Ｃ：工程ＡまたはＢから得られる式Ｖ
の化合物をＬｉＮ〔Ｓｉ(ＣＨ3)3〕2と−９０°〜−４
０℃好ましくは−７８°〜−６０℃において反応させ、
次にピリジン−４−カルボキサルデヒドを加えて−２０
〜＋５０℃好ましくは−１０〜＋２５℃に加温すると式
VIの化合物が得られる。この反応は代表的には適当な溶
媒例えばテトラヒドロフラン中で遂行される。
【００１３】
【化７】
【００１４】工程Ｄ：化合物VIを、適当な触媒例えば酸
化白金を用いて１〜５０psi好ましくは５〜２５psiの水
素で水素化すると式VIIの化合物が得られる。この水素
化は代表的には適当な媒体例えば酢酸中で１６〜５０℃
好ましくは１６〜３５℃において遂行される。
【００１５】
【化８】
【００１６】工程Ｅ：化合物VIIを式VIIIの化合物と反
応させると式IXの化合物が得られる。この反応は代表的
には適当な溶媒例えば２−ブタノン中で、適当な塩基例
えば炭酸カリウムまたは水酸化カリウム好ましくは粉砕
した炭酸カリウムを用いて、０〜５０℃好ましくは１０
〜４０℃において遂行される。
【００１７】
【化９】
【００１８】工程Ｆ：化合物IXを適当な酸化剤例えばオ
キサリルクロリドとジメチルスルホキシドとの組合せと
反応させると、式Ｘの化合物が得られる。この反応は代
表的には適当な溶媒例えばジクロロメタンまたはジクロ
ロメタン／ジメチルスルホキシド中で−８０〜−２０℃
好ましくは−７０〜−４０℃において遂行される。
【００１９】
【化１０】
【００２０】〔効果〕式Ｉの本発明化合物は種々の記憶
機能障害例えばアルツハイマー病の治療に有用である。
【００２１】このような記憶機能障害を軽減しうる作用
は、これらの化合物が酵素アセチルコリンエステラーゼ
を阻害しかつそれにより脳中のアセチルコリンレベルを
増加され得る能力によって証明される。
【００２２】コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは脳中および血清中の両方で身体中
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエステラー
ゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等はラ
ット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性阻
害をインビトロで測定した。
【００２３】インビトロでの、ラット線条体におけるア
セチルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称せられること
もあるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神経
細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出
される。ＡＣｈＥは基質および阻害剤の各特異性により
並びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと
区別されうる。脳中におけるその分布はコリン作用性神
経支配に相関し、サブ分画化(subfractionation)は神経
末端において最高レベルを示す。
【００２４】ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリン
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン性神経支配される
エフェクター器官中において顕著なコリン様作用を示
し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー病の
治療にも有益でありうることが示唆された。
【００２５】本発明では抗コリンエステラーゼ活性を検
定するのに下記手法を用いた。これは Ellman et al. B
iochem. Pharmacol. 7, 88(1961)の手法の変形である。
【００２６】操作 Ａ．試薬 １．０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２ (ａ) ６.８５ｇ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ／１００ml蒸留
Ｈ2Ｏ (ｂ) １３.４０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００ml
蒸留Ｈ2Ｏ (ｃ) pHが７.２になるまで(ａ)を(ｂ)に加える (ｄ) １：１０に希釈する
【００２７】２． バッファー中の基質 (ａ) １９８mgアセチルコリンクロリド（１０mM） (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２(試
薬１)の十分量を加えて１００mlにする
【００２８】３． バッファー中のＤＴＮＢ (ａ) １９.８mg５,５−ジチオビスニトロ安息香酸(Ｄ
ＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２(試
薬１)の十分量を加えて１００mlにする。
【００２９】４． 供試薬物の２mM原液は適当な溶媒中
で、０.５mM ＤＴＮＢ(試薬３)の十分な量を定容量にな
るまで加えて調製される。薬物を、最終濃度（キュベッ
ト中の）が１０-4Ｍであるように連続的に希釈（１：１
０）し次いで活性についてスクリーニングする。活性で
ある場合には、ＩＣ50値を逐次濃度の阻害活性から測定
する。
【００３０】Ｂ．組織調製 雄のウィスター(Wistar)ラットを断頭し、脳を迅速に取
り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッタ
ー−エルベジエム(Potter-Elvehjem)ホモジナイザーを
用いて１９容量（約７mg蛋白質／ml）の０.０５Ｍホス
フェートバッファー、pH７.２中で均質化する。該ホモ
ジネートの２５μｌアリコートを１.０mlのビヒクルま
たは種々の濃度の供試薬物に加えついで３７℃で１０分
間前培養する。
【００３１】Ｃ．検定 酵素活性をベックマン(Beckman)ＤＵ−５０分光光度計
で測定する。該手法はＩＣ50測定のためおよび反応速度
定数測定のために使用することができる。
【００３２】器具の設定 Kinetics Soft-Pac Module ＃５９８２７３(１０) Program ＃６ Kindata： ソース（Source）−Ｖｉｓ 波長（Wavelength）−４１２nm シッパー（Sipper）−なし キュベット（Cuvettes）−自動６−サンプラーを使用の
２mlキュベット ブランク（Blank）−基質毎に１つ 間隔時間(Interval time)−１５秒(反応速度については
１５秒または３０秒) 全時間（Total time）−５分（反応速度については５分
または１０分） プロット（Plot）−ハイ スパン（Span）−自動目盛 スロープ（Slope）−増加 結果（Results）−ハイ（スロープを与える） ファクタ（Factor）−１ 試薬をブランクおよびサンプルの各キュベットに下記の
ように加える。
【００３３】ブランク：０.８mlホスフェートバッファ
ー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質
【００３４】ブランク値を各実験に対して、基質の非酵
素的加水分解を抑制するために測定し、これらの値をキ
ネティックスソフト−パックモジュール(Kinetics Soft
-PacModule)で利用可能なキンデータプログラム(kindat
a program)によって自動的に控除する。このプログラム
はまた各キュベットに対して吸光度変化率を計算する。
【００３５】ＩＣ50測定について 基質濃度は１０mMであるが、検定時には１：２に希釈さ
れて最終濃度は５mMになる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMで
あるが、最終濃度は０.２５mMになる。
【００３６】
【数１】
【００３７】ＩＣ50値はlog-probit分析から計算され
る。
【００３８】ある種の本発明化合物およびフィソスチグ
ミン（標準化合物）に関する該検定の結果は下記表１に
示すとおりである。
【００３９】
【表１】
【００４０】さらにこの有用性は、下記の暗所回避検定
(Dark Avoidance Assay)において本発明化合物がコリン
作用性欠陥のある記憶を回復させうる能力によっても証
明される。
【００４１】暗所回避検定 該検定ではマウスを、２４時間不快刺激を記憶しうる能
力について試験する。暗区画を含有する部屋の中にマウ
スを入れ、強い白熱光でそのマウスを暗区画に導き、そ
こで床上の金属プレートを介して電気ショックを与え
る。動物を試験装置から外しついで２４時間後に再び、
電気ショックを記憶しうる能力について試験する。
【００４２】記憶障害を惹起させることが知られている
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初に試験
室に入ってさらされる前に投与する場合には、その動物
は２４時間後に試験室に入れられた直後に暗区画中に再
び入れる。スコポラミンのこの作用は活性供試化合物に
よって遮断され、暗区画中への再入前の間隔がより長く
なる。
【００４３】活性化合物に対する結果は、試験室中にい
る状態と暗区画中に再入する間の間隔の増大によって証
明されるように、スコポラミンの作用が遮断される動物
群の％として表現される。
【００４４】ある種の本発明化合物およびピロカルピン
（標準化合物）についての該検定の結果は下記表２に示
すとおりである。
【００４５】
【表２】
【００４６】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有
効であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増
大等のためにそれらの製薬的に許容しうる酸付加塩の形
態で調製されかつ投与されうる。
【００４７】本発明の製薬的に許容しうる酸付加塩を調
製するのに有用な酸には無機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、２−ナフタレンスルホン酸およびシュウ酸があ
る。
【００４８】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。またはそ
れらはゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤
に圧縮されうる。経口治療投与の場合には、本発明の活
性化合物は賦形剤とともに混入されて錠剤、トローチ、
カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ
剤、チューインガム剤等の形態で使用されうる。これら
の製剤は少なくとも０.５％の活性化合物を含有すべき
であるが、しかし個々の形態によって変更されることが
できそして好都合には単位重量の４％〜約７０％である
のがよい。このような組成物中における活性化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、経口単位剤形が活性
化合物１.０〜３００mgを含有するように調製される。
【００４９】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチ
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテックス(Sterotex)；滑沢剤例えばコロイド性二酸
化珪素；および甘味剤例えば蔗糖もしくはサッカリンま
たは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもし
くはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形がカ
プセルである場合には前記型の物質の外に液状担体例え
ば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他の
種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわ
ち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コーテ
ィング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の外
に甘味剤としての蔗糖およびある種の保存剤、色素ない
し着色剤および香料を含有することができる。これら種
々の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用量に
おいて当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならない。
【００５０】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
【００５１】前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
の使い捨てシリンジまたは多重投与用バイアル中に封入
されうる。
【００５２】本発明化合物の例は下記のとおりである。
【００５３】２−〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキサヒドロア
セナフチレン−１−オール；２−〔〔Ｎ−（４−フルオ
ロベンジル）ピペリジン−４−イル〕メチル〕−１,２,
２ａ,３,４,５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−オ
ール；２−〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）メ
チル〕−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ア
セナフチレン−１−オン；２−〔〔Ｎ−（３−フルオロ
ベンジル）ピペリジン−４−イル〕メチル〕−１,２,２
ａ,３,４,５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−オー
ル；２−〔〔Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
−４−イル〕メチル〕−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ
−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オン；２−〔（Ｎ−
ベンジルピペリジン−４−イル）メチル〕−６−メトキ
シ−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナ
フチレン−１−オン；２−〔〔Ｎ−（３−フルオロベン
ジル）ピペリジン−４−イル〕メチル〕−６−メトキシ
−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフ
チレン−１−オン；２−〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−
４−イル）メチル〕−６,７−ジメトキシ−２ａ,３,４,
５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オ
ン；２−〔〔Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
−４−イル〕メチル〕−６,７−ジメトキシ−２ａ,３,
４,５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１
−オン；２−〔Ｎ−（ベンジルピペリジン−４−イル）
メチル〕−６,７−ジエトキシ−２ａ,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オン；２−
〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル〕−
６,７−ジエトキシ−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−
オン；２−〔〔Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピペリジン
−４−イル〕メチル〕−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ
−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オン；および２−
〔(Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル〕−６,
７−メチレンジオキシ−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ
−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オン。
【００５４】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。
【００５５】実施例１ ７,８−ジメトキシ−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１
(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オン ９０°の、ポリリン酸１３５ｇの撹拌溶液に６,７−ジ
メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ン酢酸１８.９ｇを加えた。混合物を８５〜９０°で４
〜５分間撹拌したが、添加後の最初の数分間は熱源を除
去した。次にその撹拌混合物にさらに別のポリリン酸１
００ｇを８０°で加えた。混合物を７５〜８０°でさら
に５分間撹拌し、そのまま５０°に冷却しついで氷水３
５０ｇで処理した。混合物を２０分間撹拌し、２０〜２
５°に冷却し、エーテルで２回抽出し、水、５％水酸化
ナトリウム２回、水、３％酢酸、炭酸水素ナトリウムお
よび水で逐次洗浄した。得られた溶液を乾燥し、濾過し
ついで濃縮して油状物を得、それを放置して結晶化し
た。その物質を少量の酢酸エチル中に溶解し、１５％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離させながら、フラッシュシリ
カゲルで濾過して７,８−ジメトキシ−２ａ,３,４,５−
テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オンを
１２.６ｇ得た。m.p. ８０〜８４°。 元素分析値（Ｃ14Ｈ16Ｏ3として） 計算値：Ｃ ７２.３９％ Ｈ ６.９４％ 実測値：Ｃ ７２.５７％ Ｈ ６.９３％
【００５６】実施例２ ７,８−ジメトキシ−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−
オン ７,８−ジメトキシ−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１
(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オン３.０ｇ、ＤＤＱ
（２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾ
キノン）３ｇおよび共沸乾燥したベンゼン２４mlの混合
物を７５〜８５℃で４５分間撹拌し、ついでそのままで
室温に冷却させた。その混合物にＤＤＱをさらに３ｇ加
えた。混合物を７５〜８０℃で１.２５時間撹拌し、そ
のままで室温に冷却させ、ベンゼンで希釈し、次に固形
残留物をベンゼンで洗浄した。濾液を、ジクロロメタン
で溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて７,８−ジメトキシ−１(２Ｈ)−アセナフ
チレン−１−オン１.３６ｇを得た。この物質をさら
に、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
分析上純粋な固形物１.１７ｇを得た。m.p. ８１〜８３
°。 元素分析値（Ｃ14Ｈ12Ｏ3として） 計算値：Ｃ ７３.６７％ Ｈ ５.３０％ 実測値：Ｃ ７３.６４％ Ｈ ５.３３％
【００５７】実施例３ トランス−７,８−ジメトキシ−２〔（ピリジン−４−
イル）メチレンイル〕−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ
−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オン −６５〜−７０°の、乾燥ＴＨＦ２００ml中に溶解した
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１２.１ｇの
溶液に、ＴＨＦ３２５ml中に溶解した７,８−ジメトキ
シ−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナ
フチレン−１−オン１６.８ｇの溶液を滴加した。この
溶液を−７０〜−７５°で１時間撹拌した。その溶液
に、乾燥ＴＨＦ３００ml中に溶解したピリジン−４−カ
ルボキサルデヒド６.９ml（７.７３ｇ）の溶液を滴加し
た。混合物を−７０〜−７５°で１.５時間次に０°で
４時間撹拌した。この溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出し、その有機抽出物を水ついで飽和ＮａＣｌ
で逐次洗浄し、その後乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過しつ
いで濃縮して油状物を得た。６０％、７０％および１０
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶媒の蒸発後に
シス化合物少量の不純物を含有するトランス物質４.９
５ｇの外に純粋なトランス−７,８−ジメトキシ−２
〔（ピリジン−４−イル）メチレンイル〕−２ａ,３,
４,５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１
−オン１.８ｇを得た。全収量：６.７５ｇ。 元素分析値（Ｃ20Ｈ19ＮＯ3として） 計算値：Ｃ ７４.７５％ Ｈ ５.９６％ Ｎ
４.３６％ 実測値：Ｃ ７４.７６％ Ｈ ５.９０％ Ｎ
４.３４％
【００５８】実施例４ ２−〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル〕
−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキサヒドロ−アセナフチレ
ン−１−オール 酢酸６４ml中に溶解した２−〔（ピリジン−４−イル）
メチレンイル〕−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１(２
Ｈ)−アセナフチレン−１−オン４.０８ｇおよびＰｔＯ
2（酢酸で湿らせた）０.８１ｇの混合物をＨ2（１０〜
２０psi)下で室温において２４時間振盪した。混合物を
セライトで濾過し、濾液を高真空下で濃縮した。次に油
状物を２−ブタノン１２０ml中に溶解した。この溶液に
粉砕ＫＯＨ １２.０ｇ次に臭化ベンジル１.４mlを加え
た。反応混合物を室温で０.５時間撹拌しついで濾過
し、濃縮した。その物質を、２０％アセトン／ヘキサン
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物含有のフラクションを合一し、濃縮した。残
留物をシクロヘキサンから再結晶しついで１１０℃で３
時間乾燥して２−〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕−１,２,２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−
アセナフチレン−１−オール１.６ｇを得た。m.p.１４
５〜１４７°。 元素分析値（Ｃ25Ｈ32ＮＯとして） 計算値：Ｃ ８３.０６％ Ｈ ８.６４％ Ｎ
３.８７％ 実測値：Ｃ ８２.９６％ Ｈ ８.６３％ Ｎ
３.９２％
【００５９】実施例５ ２−〔〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４
−イル〕メチル〕−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキサヒド
ロアセナフチレン−１−オール塩酸塩１水和物 酸化白金(IV)１.２５ｇ、２−〔（ピリジン−４−イ
ル）メチレンイル〕−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−
１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オン６.２７ｇおよび
酢酸１００mlの混合物をＨ2（１５psi）の下で２４時間
振盪した。触媒を濾過により除去し、濾液を高真空下で
濃縮した。残留油状物を２−ブタノン１８７ml中に溶解
した。この溶液に粉砕炭酸カリウム１７ｇ次に４−フル
オロベンジルブロミド２.３７mlを加えた。反応混合物
をＮ2下で室温において２４時間撹拌した。反応混合物
を濾過し、沈殿を２−ブタノンで洗浄し、ついで濾液を
濃縮した。残留油状物を、２０％アセトン／ヘキサンで
溶離させるＨＰＬＣにより精製した。生成物含有のフラ
クションを合一し、濃縮した。残留物をメタノール中に
溶解し、溶液が酸性になるまでエーテル性ＨＣｌを加え
た。溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテルで摩砕
し、高真空下で最初は室温において次には１１０℃にお
いて２４時間乾燥して２−〔〔Ｎ−（４−フルオロベン
ジル）ピペリジン−４−イル〕メチル〕−１,２,２ａ,
３,４,５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−オール塩
酸塩１水和物２.１ｇを得た。m.p. １３８〜１４８°。 元素分析値（Ｃ25Ｈ33ＣｌＦＮＯ2として） 計算値：Ｃ ６９.１８％ Ｈ ７.６０％ Ｎ
３.２３％ 実測値：Ｃ ６９.２０％ Ｈ ７.２８％ Ｎ
３.２３％
【００６０】実施例６ ２−〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル〕
−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフ
チレン−１−オン塩酸塩 −６０°〜−７０°の、ＤＣＭ（ジクロロメタン）中に
溶解したオキサリルクロリド０.７６mlの撹拌溶液に、
ＤＣＭ １０ml中のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
１.３０mlの溶液を滴加した。溶液を−６０°〜−７０
°で４分間撹拌した。この溶液に、ＤＣＭ １０ml中の
２−〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル〕
−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキサヒドロアセナフチレン
−１−オール２.７８ｇおよびＤＭＳＯ ８mlの混合物を
加えた。得られた混合物を−７０°〜−６０°で１５分
間撹拌した。次にこの溶液にトリエチルアミン５.６ml
を加え、その後混合物を−７０°〜−６０°で５分間撹
拌し、そのままで室温に加温させ、ＤＣＭで希釈し、順
次に冷炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾
燥し（硫酸ナトリウム）ついで濃縮して油状物を得た。
この油状物をエーテル中に溶解し、水洗し、その水洗浄
液をエーテルで抽出した。合一したエーテル抽出物を水
およびブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）つ
いで濃縮して油状物を得た。この油状物を、４０％酢酸
エチル／ヘキサン次に５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。純粋生成物含有のフラクションを合一
し、濃縮して油状物を得、それをエーテル中に溶解しつ
いでエーテル性塩化水素の添加により沈殿した。濾過し
ついで１１３°（２mm）で乾燥して、分析上純粋な２−
〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル〕−２
ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフチレ
ン−１−オン塩酸塩１.７２ｇを得た。エタノールから
再結晶して無色プレートを得た。m.p. ２４５〜２５１
°（分解）。 元素分析値（Ｃ25Ｈ30ＣｌＮＯとして） 計算値：Ｃ ７５.８３％ Ｈ ７.６４％ Ｎ
３.５４％ 実測値：Ｃ ７６.０１％ Ｈ ７.５４％ Ｎ
３.５１％
【００６１】実施例７ ２−〔〔Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４
−イル〕メチル〕−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキサヒド
ロ−アセナフチレン−１−オール塩酸塩 ２−〔（ピリジン−４−イル）メチレンイル〕−２ａ,
３,４,５−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフチレン−
１−オン５.０３ｇ、酢酸８０mlおよびＰｔＯ2１.０ｇ
の懸濁液を２０psi Ｈ2で３０分、１０〜２０psiで１時
間そして１０psiで１２時間振盪した。懸濁液を濾過
し、濾液を濃縮して油状物を得、それをトルエンとの共
沸によりさらに乾燥した。残留物を２−ブタノン１５０
ml中に溶解し、それに粉砕炭酸カリウム１５ｇ次に９５
％ｍ−フルオロベンジルブロミド１.９mlを加えた。懸
濁液を室温で３時間撹拌し、濾過しついで２−ブタノン
で洗浄した。濾液を、４０％酢酸エチル／ヘキサン次に
５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。純粋生成物
含有のフラクションを合一し、濃縮して白色固形物
（３.２２ｇ）を得た。この物質をシクロヘキサンから
再結晶し、乾燥し、エーテル中に溶解しついでエーテル
性ＨＣｌで白色固形物として沈殿させた。固形物を濾過
により単離しついで１１０℃で１.５時間乾燥して分析
上純粋な２−〔〔Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピペリ
ジン−４−イル〕メチル〕−１,２,２ａ,３,４,５−ヘ
キサヒドロアセナフチレン−１−オール塩酸塩を得た。
m.p. １１８〜１６８°。 元素分析値（Ｃ25Ｈ31ＣｌＦＮＯとして） 計算値：Ｃ ７２.１９％ Ｈ ７.５１％ Ｎ
３.３７％ 実測値：Ｃ ７１.９８％ Ｈ ７.５４％ Ｎ
３.３３％
【００６２】実施例８ ２−〔〔Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４
−イル〕メチル〕−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１
(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オン塩酸塩 −５０〜−６０℃の、メチレンクロリド２０ml中に溶解
したオキサリルクロリド０.９６mlの撹拌溶液に、ＤＭ
ＳＯ １.６３mlとメチレンクロリド０.９６mlからなる
溶液を滴加した。溶液を４分間撹拌し、その後メチレン
クロリド１３mlおよびＤＭＳＯ １０ml中に溶解した２
−〔〔Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−
イル〕メチル〕−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキサヒドロ
アセナフチレン−１−オール３.７０ｇの溶液を滴加し
た。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次にＥｔ3Ｎ
７.１０mlを加えた。反応混合物を５分間撹拌した。次
に反応混合物を、メチレンクロリド／Ｎａ2ＣＯ3の混合
物中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、順次に水およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過しそし
て濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶離させるＨＰＬＣにより精製した。生成物含有のフラ
クションを合一し、濃縮した。残留物をメタノール中に
溶解し、溶液が酸性になるまでエーテル性ＨＣｌを加え
た。溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテルで摩砕
し、高真空下で室温において次いで１１０℃で２時間乾
燥して２−〔〔Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピペリジ
ン−４−イル〕−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１(２
Ｈ)−アセナフチレン−１−オン塩酸塩２.２ｇを得た。
m.p. ２２０〜２２２°。 元素分析値（Ｃ25Ｈ29ＣｌＦＮＯとして） 計算値：Ｃ ７２.５４％ Ｈ ７.０６％ Ｎ
３.３８％ 実測値：Ｃ ７２.３９％ Ｈ ７.０９％ Ｎ
３.３６％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レイモンド・ダブリユー・コスレー・ジユ ニア アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．シーダーブルツクロ ード659 (72)発明者 ベテイーナ・スパール アメリカ合衆国ニユージヤージー州07931. フアーヒルズ．オールドチエスターロード 162

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
    ドロキシまたはニトロであり；Ｙは水素または低級アル
    コキシであるか；あるいはまたＸとＹは一緒に結合して
    基−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し（この場合にはベンゼン環部
    分のＸとＹの各位置は互いに隣接していなければならな
    い）；Ｚは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
    ロキシ、ハロゲンまたはニトロでありそしてｎは０また
    は１である〕で表される化合物またはその製薬的に許容
    しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが水素、低級アルキルまたは低級アル
    コキシでありそしてＺが水素またはハロゲンである請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが水素でありそしてＺが水素またはフ
    ルオロである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ２−〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−
    イル）メチル〕−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキサヒドロ
    アセナフチレン−１−オールであるかまたはその製薬的
    に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ２−〔〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）
    ピペリジン−４−イル〕−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキ
    サヒドロアセナフチレン−１−オールであるかまたはそ
    の製薬的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 ２−〔（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−
    イル）メチル〕−２ａ,３,４,５−テトラヒドロ−１(２
    Ｈ)−アセナフチレン−１−オンであるかまたはその製
    薬的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ２−〔〔Ｎ−（３−フルオロベンジル）
    ピペリジン−４−イル〕メチル〕−１,２,２ａ,３,４,
    ５−ヘキサヒドロ−アセナフチレン−１−オールである
    かまたはその製薬的に許容しうる酸付加塩である請求項
    １記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ２−〔〔Ｎ−（３−フルオロベンジル）
    ピペリジン−４−イル〕メチル〕−２ａ,３,４,５−テ
    トラヒドロ−１(２Ｈ)−アセナフチレン−１−オンであ
    るかまたはその製薬的に許容しうる酸付加塩である請求
    項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 活性成分としての請求項１記載の化合物
    およびそのための適当な担体を含有する医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 記憶機能障害軽減活性を有する医薬を
    製造するための請求項１記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 ａ） 式VII 【化２】 （式中ＸおよびＹは前述の定義を有する）の化合物を式
    VIII 【化３】 （式中Ｚは前述の定義を有する）の化合物と反応させ
    て、Ｘ、ＹおよびＺが前述の定義を有しそしてｎが１で
    ある式Ｉの化合物を得、ついで ｂ） 場合により、工程ａ）で得られた式Ｉの化合物を
    酸化して、Ｘ、ＹおよびＺが前述の定義を有しそしてｎ
    が０である式Ｉの化合物を得ることからなる、請求項１
    記載の化合物の製造方法。
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ZA (1) ZA924109B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891954A2 (en) 1998-09-30 2008-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW248556B (ja) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US6939879B2 (en) * 1998-08-28 2005-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia
EA202092673A3 (ru) * 2010-02-09 2021-05-31 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способы и композиции для улучшения когнитивной функции
EP3034079B1 (en) 2010-11-15 2018-01-10 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
AU2014228512A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA2986598C (en) 2015-05-22 2023-09-26 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
JP6987384B2 (ja) 2015-06-19 2021-12-22 エージンバイオ， インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11414425B2 (en) 2018-06-19 2022-08-16 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2589934A (en) * 1950-08-24 1952-03-18 Abbott Lab 2-aminomethyl-tetrahydroacenapthones-1 and their preparation
US3391178A (en) * 1964-12-30 1968-07-02 Ernest E. Campaigne Dialkylaminoalkyl 1-oxo-2alpha, 3, 4, 5-tetrahydroacenaphthen-2alpha-carboxylates
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891954A2 (en) 1998-09-30 2008-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder

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Publication number Publication date
DE69206889D1 (de) 1996-02-01
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