CS187491A3

CS187491A3 - Heterocyclic compounds containing two hetero rings, process for their preparation and their application as medicaments

Info

Publication number: CS187491A3
Application number: CS911874A
Authority: CS
Inventors: Pierre Andre Raymond Bruneau; Graham Charles Crawley
Original assignee: Ici Pharma Le Galien; Ici Plc
Priority date: 1990-06-21
Filing date: 1991-06-19
Publication date: 1992-02-19
Also published as: PL168310B1; NZ238470A; ATE129497T1; PT98041A; HU211133A9; TW217412B; IE911919A1; IL98396A; NO912411D0; CA2044219A1; ZW7091A1; PL290757A1; US5373007A; GB9113132D0; RU2059627C1; KR920000738A; IL98396A0; EP0462813B1; JP3112981B2; GR3017888T3

Description

p

Bicyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich výrobya jejich použití jako léčiv

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových bicyklických heterocyklickýchsloučenin a zejména nových bicyklických heterocyklických slou-čenin, které slouží jako inhibitory enzymu 5-lipoxygenázy(dále označované zkratkou 5-LO). Vynález se také týká způsobůvýroby těchto bicyklických heterocyklických sloučenin a novýchfarmaceutických přípravků na jejích bázi. Do rozsahu vynálezuspadá i použití těchto bicyklických heterocyklických sloučeninpro léčení různých zánětlivých a/nebo alergických chorob, nanichž se podílejí přímé nebo nepřímé produkty oxidace kyselinyarachidonové, katalyzované 5-LO. Konečně se vynález týká výro-by nových léčiv a jejich použití.

Jak již bylo uvedeno výše, dále popsané bicyklické hetero-cyklické sloučeniny jsou inhibitory 5-LO, což je enzym, o němžje známo, že se podílí na katalýze oxidace kyseliny arachido-nové, za vzniku kaskádového procesu vedoucího k fyziologickyaktivním leukotrienům, jako je leukotrien B^ (LTB^) a peptido-lipidových leukotrienů, jako je leukotrien (LTC4) a leuko-trien D^ (LTD^), a různých metabolitů.

Dosavadní stav techniky

Biosyntetický vztah a fyziologické vlastnosti leukotrienůjsou souhrnně uvedeny v publikaci G. W. Taylor a S. R. Clarke,Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100 - 103. O leukotrienech a jejich metabolitech se uvádí, že se podílejína vzniku a rozvoji různých zánětlivých a alergických chorob,jako je zánět kloubů (zejména reumatiodní artritida, osteoart-ritida a dna), zánět gastrointestinálního traktu (zejména 2 zánět střev, vředová kolitida a gastritida), choroby kůže,(zejména lupenka, ekzém a dermatitida), choroby dýchacího ústro-jí (zejména astma, bronchitida, alergická rinitida) a na vznikua rozvoji různých kardiovarkulárních a cerebrovaskulárníchporuch, jako je infarkt myokardu, angína a periferální vaskulár-ní choroba. Leukotrieny jsou kromě toho mediátory zánětlivýchchorob, což je způsobeno jejich schopností modulovat funkci

O lymfocytu a leukocytu. Jiné fyziologicky účinné metabolitykyseliny arachidonové, jako jsou prostaglandiny a tromboxanyvznikají působením enzymu cyklooxygenázy na kyselinu arachido-novou.

Nyní se v souvislosti s vynálezem zjistilo, že určitébicyklické heterocyklické sloučeniny jsou účinné jako inhibi-tory enzymu 5-LO a tedy inhibitory biosyntézy leukotrienů.

Tyto sloučeniny jsou tedy užitečné jako léčiva vhodná pro léče-ní například alergických chorob, lupenky, astma, kardiovasku-lárních a cerebrovaskulárních chorob a/nebo zánětlivých a artri-tických chorob, které jsou zprostředkovány úplně nebo zčástijedním nebo více leukotrieny.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou bicyklické heterocyklické slouče-niny obecného vzorce I 11 2 Q-A -X -Ar-C-R (I) k3 kde Q představuje desetičlenný bicyklický heterocylický zbytekobsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy a další hetero-atom, kterým je kyslík nebo síra, přičemž tento heterocyklický zbytek může popřípadě nést jeden nebo dva oxo 3 nebo thioxo- substituenty a až 4 další substituenty, zvo-lené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano,amino, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomyuhlíku, fluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamino s1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíkuv každém alkylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,alkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylo-vých zbytků, dialkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, fenyl a fenylalkyl s 1 až 4V tztlk-llo W kh / k-v atomy uhlíkuíT”přičemž tento fenylový nebo fenylalkylovýsubstituent s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku popří-padě nese substituent zvolený ze souboru zahrnujícíhohalogeny, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxy s 1 až4 atomy uhlíku; A3- představuje přímou vazbu k X^ nebo alky len s 1 až 3 atomyuhlíku? χΐ představuje oxy, thio, sulfinyl, sulfonyl nebo imino;

Ar představuje fenylen, popřípadě nesoucí jeden nebo dvasubstituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny,hydroxy, amino, nitro, kyano, karbamoyl, ureido, alkyls 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-amino s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomyuhlíku v každém z alkylových zbytků, fluoralkyl s 1 až 4atomy uhlíku a alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku; neboAr představuje pyridylen; R3" představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkinyl se 3 až 4 atomy uhlíku; a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, 2 3 která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky A a Apřipojeny, definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových ato-mů, přičemž A2 a A3, které jsou stejné nebo různé, jednotlivě předsta-vují alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku a 2 X představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl, 4 přičemž tento kruh může nést 1, 2 nebo 3 substituenty,které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboruzahrnujícího hydroxy, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a alko-xy s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo 12 v R a R dohromady představují skupinu obecného vzorce2 2 3 -A -X -A která spolu s atomem kyslíku., k němuž je zby-tek A^ připojen a spolu s atomem uhlíku, k němuž^řipo jen 3 zbytek A , definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomůpřičemž 2 3 A a A , které jsou stejné nebo různé, jednotlivě předsta-vují alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku,a 2 X představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž tento kruh může nést 1, 2 nebo 3 alkylové substi-tuenty s 1 až 4 atomy uhlíku; a 3 R představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 2až 4 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Pod generickým označením alkyl se v tomto popisu rozumějíalkylové skupiny jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem.

Pokud se však používá individuálních označení alkylových skupinjako je například propyl, rozumí se jím verze s přímým řetězcemPro označení jednotlivých alkylskupin s rozvětveným řetězcemse potom používá příslušných specifických názvů označujícíchjen tyto rozvětvené verze, jako například isopropyl. Podobnákonvence se vztahuje i k jiným generickým názvům.

Je třeba chápat, že pokud některá ze sloučenin obecnéhovzorce I, definovaného shora, se může vyskytovat v různýchtautomerních formách, přičemž znázorněný vzorec představujepouze jednu z těchto možných tautomerních forem, spadají dorozsahu tohoto vynálezu jakékoliv tautomerní formy sloučeninobecného vzorce I, které inhibují 5-LO. Sloučeniny obecnéhonejsou tedy omezeny pouze na tu tautomerní formu, která jeznázorněna ve vzorcích. 5 Dále je třeba chápat, že pokud sloučeniny obecného vzorceI definovaného shora mohou existovat ve formě opticky aktiv-ních nebo racemických forem (v důsledku toho, že obsahují 1 ne-bo více substituentů, obsahujících asymetrický atom uhlíku),spadají do rozsahu vynálezu všechny tyto opticky aktivní neboracemické formy, které inhibují 5-LO. Syntéza opticky aktivníchforem se může provádět standardními technologiemi organickéchemie, které jsou v tomto oboru dobře známy, například tak,že syntéza vychází z opticky aktivních výchozích látek neboštěpením racemických forem. Podobně i inhibiční vlastnostiproti 5-LO je možno vyhodnocovat standardními laboratornímitechnikami, které jsou popsány dále.

Jako vhodné významy generických označení uvedených shoraje možno uvést tyto významy:

Vhodným významem Q, pokud Q představuje desetičlennoubicyklickou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 du-síkové heteroatomy a další heteroatom, kterým je kyslík nebosíra, je například heterocyklický zbytek s přikondenzovanoubenzoskupinou, jako například 4H-1,4-benzoxazinyl, 4H-l,4-benzothiazinyl a odpovídající 2,3-dihydroderiváty, 4H-3,1-benzoxazi-nyl, 4H-3,1-benzothiazinyl a jeho odpovídající 1,2-dihydroderi-váty a 3H-benzo/d/-l,2-oxazinyl, 3-benzo/d/-l,2-thiazinyl ajeho odpovídající 1,4-dihydroderiváty, například heterocyklic-ký zbytek s přikondenzovanou pyridoskupinou, jako je 4H-pyri-do/3,2-b//l,4/oxazinyl, 4H-pyrido/4,3-b//1,4/oxazinyl, 4H-pyri-do/3,2-b//l,4-/thiazinyl, 4H-pyrido/4,3-b//l,4/thiazinyl aodpovídající 2,3-dihydroderiváty. Heterocyklický zbytek můžebýt připojen prostřednictvím libovolné polohy, včetně oboukruhů bicyklického hěterocyklického zbytku a také prostřed-nictvím přítomného atomu dusíku. Heterocyklický zbytek můženést vhodný substituent, jako je například alkyl s 1 až 4 atomyuhlíku, dialkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém zalkylových zbytků, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylovém zbytku, vázaný k přítomnému atomu dusíku. 6

Jako vhodné významy substituentů, které mohou být pří-tomny na zbytku Q nebo Ar nebo na fenylovém nebo fenylalky-lovém substituentu (s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu) zbytku Q,je například možno uvést halogen: alkyl s 1 až 4 atomyuhlíku: alkoxy s 1 až 4 atomyuhlíku: fluoralkyl s 1 až 4atomy uhlíku: alkylamino s 1 až 4atomy uhlíku: dialkylamino s 1 až 4atomy uhlíku v každémz alkylů: fluor, chlor, brom a jod; methyl, ethyl, propyl, isopropyl,butyl, isobutyl a sek-butyl; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxya butoxy; f luo.rmethyl, dif luormethyl, trifluor-methyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluor-ethyl a pentafluorethyl; methylamino, ethylamino, propylaminoa butylamino; a dimethylamino, diethylamino a dipro-pylamino. ammoalkyl s 1 az 4atomy uhlíku v alky-lovéra zbytku: alkylaminoalkyl s 1 až 4atomy uhlíku v každémalkylovém zbytku: dialkylaminoalkyls 1 až 4 atomy v každémalkylovém zbytku:

Jako vhodné významy substituentů, které mohou být pří-tomny ve zbytku Q je například možno uvést: aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-amino-ethyl, 2-aminopropyl a 3-aminopropyl; methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl,3-methylaminopropyl, ethylaminomethyla 2-ethylaminoethyl; dimethylaminomethyl, 2-dimethylamino-ethyl, 3-dimethylaminopropyl, diethyl-' aminomethyl a 2-diethylaminoethyl;benzyl, fenethyl a 3-fenylpropyl.

Jako vhodný význam zbytku a\ pokud tento zbytek předsta-vuje alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku, je například možno uvéstmethylen, ethylen nebo trimethylen. fenylalkyl s 1 až 4atomy v alkylovém zbytku: 7

Jako vhodné významy zbytku Ar, pokud tento zbytek před-stavuje fenylen, je například možno uvést 1,3-fenylen nebo1,4-fenylen.

Jako vhodné významy zbytku Ar, pokud tento zbytek před-stavuje pyridylen, je například možno uvést 3,5-pyridylen ne-bo 2,6-pyridylen.

Jako vhodné významy alkanoylaminosubstituentu se 2 až4 atomy uhlíku, který může být přítomen na zbytku Ar, je na-příklad možno uvést acetamido, propionamidu nebo butyramido.

Jako vhodné významy zbytku , pokud tento zbytek předsta-vuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno například uvéstmethyl, ethyl, propyl nebo butyl; pokud R1 představuje alkenylse 3 až 4 atomy uhlíku, je jako vhodný příklad možno uvéstalkyl 2-butenyl nebo 3-butenyl; a pokud R^ představuje alkinylse 3 až 4 atomy uhlíku, je jako vhodný příklad možno uvést 2-propinyl nebo 2-butinylskupinu. 2 3

Jestliže R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce 2 23 ~ -A -X -A.-, která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou pripoje- 2 3 ny zbytku A a A , definuje kruh s 5 až 7 kruhovými atomy, 2 3 potom je jako vhodné významy zbytků A nebo A , které jsoustejné nebo různé, jestliže tyto zbytky znamenají alkylense 2 až 3 atomy uhlíku, uvést například methylen, ethylen nebotrimethylen. Jako vhodné významy substituentů, které mohoubýt přítomny na tomto 5 až 7členném kruhu, je možno uvést např. alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxy, ethoxy, pro- poxy, isopropoxy, butoxy 8

Jestliže R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce2 2 3 -A -X -A -, která spolu s atomem kyslíku, k němuž je připojenzbytek A as atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A ,definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, potom je jakovhodné významy zbytků A nebo A , které jsou stejné nebo různéjestliže tyto zbytky znamenají alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku,uvést například methylen, ethylen nebo trimethylen. Jako vhod-né významy alkylových substituentů s 1 až 4 atomy uhlíku, kte-ré mohou být přítomny na tomto pěti až sedmičlenném kruhu,je například možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl abutyl.

Jako vhodné významy zbytku R , pokud tento zbytek před-stavuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je například možno uvést methyl, ethyl, propyl nebo butyl. Pokud tento zbytek předsta-3 vuje alkenyl se 2 az 4 atomy uhlíku, je jako příklad R možno3 uvést vinyl, allyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl. Pokud R před-stavuje alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku, je jako jeho vhodnýpříklad možno uvést ethinyl, 2-propinyl nebo 2-butinyl.

Jako vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bicyklickýmiheterocyklickými sloučeninami podle vynálezu je například mož-no uvést adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami,pokud jsou tyto bicyklické heterocyklické sloučeniny dostateč-ně bázické, jako například adiční soli s anorganickými neboorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou,bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, trifluoroctovou, citró-novou nebo maleinovou. Sem také spadají farmaceuticky vhodnésoli bicyklických heterocyklických sloučenin podle vynálezu,které jsou dostatečně kyselé, s alkalickými kovy, napříkladsodné nebo draselné soli, s kovy alkalických zemin, napří-klad vápenaté nebo horečnaté soli, amonné soli nebo soli sorganickými bázemi, které jsou schopny poskytnout fyziologickypřijatelný kationt, například soli s methylaminem, dimethyl-aminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem. 9

Jako konkrétní nové sloučeniny podle vynálezu je napříkladmožno uvést bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzor-ce I, kde (a) Q představuje desetičlenný heterocyklický zbytek obsahují-cí přikondenzovanou benzoskupinu, obsahující jeden dusíkovýheteroatom a druhý heteroatom, kterým je kyslík nebo síra,přičemž tento heterocyklickcý zbytek popřípadě nese jeden oxo-nebo thioxosubstituent a až 4 substituenty, které jsou defino-vány shora, jakožto další substituenty zbytku Q; a a\ , 12 3

Ar, R , R a R mají shora uvedený význam; (b) Q představuje 4H-1,4-benzoxazinyl, 4H-1,4-benzothiazinyl, ne bo jejich odpovídající 2,3-dihydroderivát , který může popřípadě nést jeden oxo- nebo thioxosubstituent a až 4 substituenty, které jsou definovány shora, jakožto další substituenty zbytku11 12 3 Q;a A , X , Ar, R , R a R mají shora uvedený význam; (c) Q představuje 2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinyl, 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazinyl, 1,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazinyl nebo 2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//l,4/oxazinyl, který popřípadě nese jeden oxo- nebo thioxosubstituent a až 4 substituenty, které jsou definovány shora, jakožto další substituenty zbytku11 12 3

Qja A , X , Ar, R , R a R mají shora uvedený význam; (d) Q představuje 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-2-yl, 3-ΟΧΟ-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-6-yl nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-yl nebo odpovídající 3-thioxoderivát těch-to zbytků nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-2-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-6-yl nebo 3-oxo-2,3-dihydro4H-1,4-benzothiazin-7-yl nebo odpovídající 3-thioxoderiváttěchto zbytků, přičemž tento heterocyklický zbytek popřípadě nese až 4 substituenty, které jsou definovány shora, jakožto11 12 3 další substituenty zbytku Q·a A , X , Ar, R , R a R majíshora uvedený význam; (e) Q představuje 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-6-y1nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl nebo odpovídající 10 3-thioxoderivát těchto zbytků, 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzo-thiazin-6-yl nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-ylnebo odopvídající 3-thioxoderivát těchto zbytků, 2-oxo-l,2-di-hydro-4H-3,l-benzoxazin-6-yl nebo 2-oxo-l,2-dihydro-4H-3,1-benz-oxazin-7-yl nebo odpovídající 2-thioxoderivát těchto zbytkůnebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//l,4/oxazin-6-yl nebo3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//1,4/oxazin-7-yl nebo odpoví-dající 3-thioxoderivát těchto zbytků, přičemž tento heterocyklic-ký zbytek popřípadě nese až 4 substituenty, které jsou definová-ny shora, jakožto další substituenty zbytku Qra-A^, x\ Ar, 1 2 2 z R , R a R mají shora uvedený význam; (f) A1 představuje přímou vazbu k X1 a X1 představuje oxy, 12 3 thio, sulfinyl nebo sulfonyl; a Q, Ar, R , R a R mají shorauvedený význam; (g) A1 představuje methylen a X1 představuje oxy, thio, sulfi- 12 3 nyl nebo sulfonyl; a Q, Ar, R , R a R mají shora uvedený význam; (h) Ar představuje 1,3-fenylen nebo 1,4-fenylen, který popří-padě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícíhofluor, chlor, hydroxy, amino, nitro, ureido, methyl, methoxy, methylamino, dimethylamino, triluormethyl a acetamido a Q, 1112 3 A , X , R , R a R mají shora uvedený význam; (i) Ar představuje 3,5-pyridylen; a Q, A1,. x\ R1, R2 a R3mají shora uvedený význam; (j) R·1· představuje methyl, ethyl, allyl nebo 2-propinyl a 11 12 3 x Q, A , X , Ar, X , R a R mají shora uvedený význam; 2 3 2 2 3 (k) R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny zbytky 2 3 · x A a A , definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, při- 2 3 čemž A a A jsou stejné nebo různé a každý z nich představuje2 methylen, ethylen nebo trimethylen a X představuje oxy, přičemž 11 tento kruh popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené zesouboru zahrnujícího hydroxy, methyl, ethyl, propyl, methoxya propoxy; a Q, A^, x\ Ar a mají shora uvedený význam;nebo 12 v 2 2 3 (1) R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, 2 která spolu s atomem kyslíku, k němuž je připojen zbytek A3 a atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A , definuje kruh2 3 obsahující 5 až 7 kruhových atomů, přičemž A a A , které jsou stejné nebo různé, představují vždy methylen nebo ethylen a2 X představuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího methyl, 3 1 ethyl a propyl a R představuje methyl nebo ethyl; a Q, A ,χΐ a Ar mají shora uvedený význam; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou bicyklickéheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje 4H-1,4-benzoxazinyl, 4H-1,4-benzothiazinyl, nebo odpovídající 2,3-dihydroderivát těchto zbytků, kterýpopřípadě nese 1 oxo nebo thioxosubstituent a až 4 substi-tuenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor,brom, hydroxy, kyano, amino, methyl, ethyl, propyl, metho-xy, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-methylaminomethyl, 2-dimethylaminomethyl, fenyl a benzyl,přičemž fenylový nebo benzylový substituent popřípaděnese substituent zvolený ze souboru zahrnujícího chlor,methyl a methoxy; A^ představuje přímou vazbu k X^ nebo methylen; X^ představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl;

Ar představuje 1,3-fenylen nebo 1,4-fenylen, který popřípaděnese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícíhofluor, chlor, hydroxy, amino, nitro, ureido, methoxy,dimethylamino, trifluormethyl a acetamido; nebo Ar před-stavuje 3,5-pyridylen; 12 R1 představuje methyl, ethyl, allyl nebo 2-propinyl a 2 3 v z 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány zbytky2 3 A a A , definuje kruh, obsahující 5 nebo 6 kruhových atomů 2 3 v přičemž A představuje ethylen, A představuje methylen 2 v nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tento kruhpopřípadě nese jeden nebo dva substituenty zvolené zesouboru zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, methoxy, etho-xy; nebo 12 ~ 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem kyslíku, k němuž je připojen zby- 2 3 tek A a atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A ,definuje kruh, k němuž je připojeno 5 nebo 6 kruhových atomů, přičemž A představuje methylen, a představuje2 methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené zesouboru zahrnujícího methyl, ethyl a propyl; a 3 R představuje methyl nebo ethyl; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsoubicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-yl, kterýpopřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené ze sou-boru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, ethyl, propyl, 2-fluorethyl, 2-dimethylaminoethyl, fenyl a benzyl;představuje přímou vazbu k X^ nebo methylen; představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl;

Ar představuje 1,3-fenylen nebo 1,4-fenylen, který popřípaděnese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícíhofluor, hydroxy, amino, nitro, ureido, methoxy, dimethyl-amino, trifluormethyl a acetamido nebo Ar představuje 3,5-pyridylen; 13 r! představuje methyl, ethyl, allyl nebo 2-propinyl; a 2 3 2 3 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny2 3 zbytky A a A , definuje kruh obsahující 5 nebo 6 kruho-2 3 vých atomů, přičemž A představuje ethylen, A představu-2 je methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemžtento kruh popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolenéze souboru zahrnujícího methyl nebo ethyl; nebo 1 2 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem kyslíku, k němuž je vázán zbytek 2 3 A a atomem uhlíku, k němuž je vázán zbytek A , definuje 2 kruh obsahující 5 kruhových atomů, přičemž A představuje3 3 methylen, A představuje methylen a X představuje oxy,přičemž tento kruh popřípadě nese 1, 2, nebo 3 substituentyzvolené ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl a 3 R představuje methyl nebo ethyl; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Ještě dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezujsou bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I,kde Q představuje 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-yl nebo jejich 4-methylderivát , který popřípadě nese 1 nebo 2 substitu-enty zvolené ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl; A^ představuje přímou vazbu k X^" nebo methylen; X^· představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl;

Ar představuje 1,3-fenylen, který popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, methoxy,trifluormethyl; představuje methyl, ethyl nebo allyl; a 2 3 , 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -,která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny 14 2 3 zbytky A a A , definuje kruh obsahující 5 nebo 6 atomů2 3 uhlíku, přičemž A představuje ethylen, A představujemethylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese substituent zvolený ze souboru zahr-nujícího methyl, ethyl, propyl a methoxy; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Ještě dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezujsou bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I,kde Q představuje 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin- -7-yl nebo 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin- -7-yl nebo jejich 2,2-dimethylderivát ; A^ představuje methylen; χΐ představuje oxy;

Ar představuje 1,3-fenylen nebo 5-fluor-1,3-fenylen; r! představuje methyl; a 2 3 v , 2 2 3 R a R dohromady tvoři skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny2 3 zbytky A á A , definuje kruh obsahující 6 kruhových ato-2 3 mů uhlíku, přičemž A a A představuje vždy ethylen a2 X představuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese methylový nebo ethylový substituent v alfa-poloze vzhle-2 dem ke zbytku X ; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Ještě další přednostní sloučeniny podle vynálezu zahrnujíbicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-6-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl, 3-thioxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl, 2-oxo-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazin-6-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin7-yl nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//1,4/oxazin-7-yl nebo jejich odpovídající N-methylderivát , který 15 popřípadě nese jeden nebo dva substituenty zvolené zesouboru zahrnujícího methyl a ethyl; A^ představuje přímou vazbu k X1 nebo methylen; χΐ představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl;

Ar představuje 1,3-fenylen, který popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, methoxya trifluormethyl; r! představuje methyl, ethyl nebo allyl; a 2 3 ~ 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -,

v 2která společné s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky A 3 a A připojeny, definuje kruh obsahující 5 nebo 6 kruho-2 3 vých atomů, přičemž A představuje ethylen, A představuje2 methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese substituent zvolený ze souboru zahr-nujícího methyl, ethyl, propyl a methoxy; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. Přednostními sloučeninami podle vynálezu konečně jsoui bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin- 6- yl, 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl,2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl, 4-methyl-3-thioxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl,l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazin-6-yl nebo4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//l,4-/oxazin- 7- yl; A^ představuje přímou vazbu k X^ nebo methylen; χΐ představuje oxy nebo thio;

Ar představuje 1,3-fenylen nebo 5-fluor-1,3-fenylen; r! představuje methyl; a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -,která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky 16 2 3 A a A připojeny, definuje kruh obsahující 6 kruhových 2 3 2 atomů, přičemž A a A představuje vždy ethylen a X před-stavuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese methylový 2 nebo ethylový substituent v alfa-poloze k X ;nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Jako konkrétní sloučeniny podle vynálezu, kterým se dáváobzvláštní přednost, je například možno uvést následující bi-cyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejichfarmaceuticky vhodné soli: 4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylmethoxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran, 4-(5-fluor-3-(2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylmethoxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran a 4-(5-fluor-3-(2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothia-zin-7-ylmethoxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran.

Dalšími konkrétními sloučeninami podle vynálezu, kterýmse dává obzvláštní přednost, jsou například následující bi-cyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejichfarmaceuticky vhodné soli: 4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-thioxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran; 4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin--7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran; /2S,4R/-4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzo-xazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran; /S/ —( + )-4-(5-fluor-3-(2,4-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l, 4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran a (R)-(-)-4-(5-fluor-3-(2,4-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran. 17

Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou připravovat jakýmikoliv postupy, kterých je možno používat pro přípravu strukturně příbuzných sloučenin. Tyto postupy rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady, v nichž, pokud není11 12 3 uvedeno jinak, Q, A , X , Ar, R , R aR mají shora uvedenývýznam. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I se tedy po-stupuje tak, že se: (a) Sloučenina obecného vzorce

Q-A1-X1-H

kde obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzujese sloučeninou obecného vzorce II Z-Ar-C - R2 (II) kde Z představuje odštěpitelnou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, přičemž, jestliže je ve skupině Q, Ar, 2 3 R nebo R přítomna aminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxy skupina, je tato amino, alkylamino nebo hydroxyskupina popřípadě chráněna konvenční chránící skupinou nebo alternativně chráněna být nemusí, načež se popřípadě konvenčními prostředky odštěpí2 všechny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Q, Ar, R nebo·R3.

Jako vhodnou odštěpitelnou skupinu Z je například možnouvést halogen nebo sulfonyloxyskupinu, například fluor, chlor,brom, jod, methansulfonyloxyskupinu nebo para-toluensulfonyl-oxyskupinu. 18

Vhodnou bází pro kondenzaci je například uhličitan, alko-xid s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxid nebo hydrid alkalickéhokovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný,uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid sodný, hydroxidsodný, hydroxid draselný, natriumhydrid nebo kaliumhydrid,nebo organokovové báze, jako je alkylithium s 1 až 4 atomyuhlíku, například n-butylithium. Kondenzační rekace se účelněprovádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, napří-klad Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, N-methypyrro-lidin-2-onu, dimethylsulfoxidu, acetonu, 1,2-dimethoxymethanunebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí například od 10do 150°C, účelně při 100°C nebo při teplotě blízké 100°C.

Reakce se účelně provádí v přítomnosti vhodného kataly-zátoru, například kovového katalyzátoru, například palladiave valenčním stavu 0 nebo mědi ve valenčním stavu 1, jako na-příklad tetrakis(trifenylfosfin)palladia, chloridu mědnéhonebo bromidu mědného.

Vhodnou chránící skupinou aminoskupiny nebo alkylaminoskupiny je například acylová skupina jako alkanoylskupina se2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl), alkoxykarbonylskupinas 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methoxykarbonyl, ethoxykarbo-nyl nebo terc-butoxykarbonyl), arylmethoxykarbonylskupina (ze-jména benzyloxykarbonyl) nebo aroylskupina (zejména benzoyl).Podmínky používané při odstraňování těchto chránících skupin(deprotekci) se samozřejmě mění v závislosti na druhu chrání-cí skupiny. Tak například acylskupinu, jako alkanoyl nebo alkoxykarbonyl nebo aroylskupinu je možno odstraňovat hydrolýzou,pomocí vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, napříkladhydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného. Alternativně jemožno acylové skupiny, jako například terc-butoxykarbonylsku-pinu odštěpovat působením vhodné kyseliny, jako kyseliny chlo-rovodíkové, sírové nebo fosforečné nebo kyseliny trifluorocto-vé. Arylmethoxykarbonylskupinu, jako benzyloxykarbonylskupinuje například možno odštěpovat hydrogenací za použití katalyzá-toru, jako je palladium na aktivním uhlí. 19

Vhodnou chránící skupinou hydroxyskupiny, je napříkladacylskupina, například alkanoyl se 2 až 4 atomy uhlíku (ze-jména acetyl), aroylskupina (zejména benzoyl) nebo arylmethylskupina (zejména benzyl). Deprotekční podmínky pro tyto chrá-nící skupiny se budou samozřejmě měnit v závislosti na druhuchránící skupiny. Tak například acylskupina, jako alkanoylnebo aroyl se může odstraňovat například hydrolýzou pomocívhodné báze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Arylmethylskupinu, jako benzyl,je alternativně možno odstraňovat například hydrogenací nakatalyzátoru, jako palladiu na uhlí. Výchozí látky obecného vzorce Q-A^-X^-H a obecného vzorceII je možno připravovat standardními postupy organické chemie.Příprava těchto výchozích látek je popsána v příkladech provedení přiřazených k tomuto popisu, které vynález blíže popisují,ale v žádném směru neomezují. Příklady mají pouze ilustrativnícharakter. , 12 3

Meziprodukty obecného vzorce II, kde Z, Ar, R , R a R mají shora uvedený význam je možno získat ze sloučeniny obec-ného vzorce Z-Ar-Y, kde Za Ar mají shora uvedený význam aY znamená například halogen, formyl, alkanoyl, nitrilovou sku-pinu nebo alkoxykarbonyl, způsobem, který je ilustrován naschématu I. V dále uvedených příkladech je například popsánakonverze sloučeniny obecného vzorce Z-Ar-Y, kde Y znamená ha-logen, na sloučeninu obecného vzorce II.

Je také možno si všimnout, že meziprodukt obecného vzorce II je možno účelně získat ze sloučeniny obecného vzorce Z-Ar-Y, definované>shora,tak, že se obrátí pořadí zavádění2 3 skupin R a R , kterého je použito ve schématu I. 20

Schéma I

Z-Ar-CHO

Z-Ar-CN (i) (i)

OR /

Z-Ar-CH

\ 3RJ (ii) (iv)

Z-Ar-Z

V Z-Ar-CO-R3 (iii)

OHI

Z-Ar-C - R n3 (v)

OR -> Z-Ar-C - Rz R (ii)

Reakční složky

(i) R3Li či R3MgZ, THF (ii) DDQ či Μ1ΊΟ2 (iii) R2Li či R2MgZ, THF;

(iv) BuLi či Mg, THF; R2COR3, THF (v) R1Z, báze

Pozn. R = (l-AC)alkyl jako jeMe čiEt 21 (III)

(b) Sloučenina obecného vzorce III

OR H-X1-Ar-C - R2 R· kde obecné symboly mají shora uvedený význam, alkyluje slouče-ninou obecného vzorce

Q-A1-Z kde Z představuje odštěpitelnou skupinu; přičemž, jestliže, v 2 3 je ve skupme Q, Ar, R nebo R přítomna ammoskupina, alkyl-aminoskupina nebo hydroxyskupina, je tato amino, alkylaminonebo hydroxyskupina popřípadě chráněna konvenční chránící sku-pinou nebo alternativně chráněna být nemusí, načež se popří-padě konvenčními prostředky odštěpí všechny nežádoucí chrání- 2 3 cí skupiny ve zbytcích Q, Ar, R nebo R .

Alkylační reakce se účelně provádí ve vhodném inertnímrozpouštědle, jako například rozpouštědle definovaném shora,při teplotě například v rozmezí od 10 do 150°C, účelně přiteplotě 100°C nebo teplotě blízké 100°C. Reakce se může účelněprovádět v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako jsou kata-lyzátory uvedené výše. Výchozí látky obecného vzorce Q-A^-Z a obecného vzorceIII je možno připravovat standardními postupy organické che-mie. Příprava těchto výchozích látek je popsána v následují-cích ilustrativních příkladech. Alternativně je možno výcho-zí látky získat postupy, které jsou analogické postupům zná-zorněným na schématu II nebo modifikacemi těchto postupů, kte-ré jsou v rozsahu zkušeností běžného organického chemika. 22

Schéma II

R^-X^Ar-CHO

R4-X1-Ar-CN (i) (i)

\z

4 1 Z

R -X -Ar-CH OH (ii) \ 3

RJ -> R4-X1-Ar-CO-R3 (iii) \z

OH 4 1

R -X -Ar-Z (iv) ,4 „l -> R -X -Ar-C - R2 (v)

OR R4-X1-Ar-C - R2

OR (vi) 1 H-X1-Ar-C - R2 (III)

Reakční složky

(i) až (v) jako ve schématu I (vi) konvenční odštěpování chránící skupiny R , kterouje například COMe, ΊΉΡ, CH2Ph nebo Me. 23 4

Vhodnou chránící skupinou R , používanou při reakcích,znázorněných ve schématu II, může být kterákoliv z mnoha tako-vých skupin známých v tomto oboru. Může se například jednato shora definované chránící skupiny. Příklady takových skupinjsou uvedeny ve schématu II. Podmínky zavádění a odštěpovánítakových chránících skupin jsou popsány ve standardních učeb-nicích organické chemie, jako je například kniha "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", T.W. Green (J. Wiley and Sons, 1981).

(c) Sloučenina obecného vzorce IV

OH Q-A1-X1-Ar-C - R2 (IV) kde obecné symboly mají shora uvedený význam, alkyluje slouče-ninou obecného vzorce R^-Z, kde R^ a Z mají shora uvedený vý- 2 3 znám, přičemž, jestliže, je ve skupině Q, Ar, R nebo R přítom-na amino, imino, alkylaminoskupina nebo hydroxyskupina, je tatoamino, imino, alkylamino nebo hydroxyskupina popřípadě chráněnakonvenční chránící skupinou nebo alternativně chráněna být nemusí, načež se popřípadě konvenčními prostředky odštěpí všech2 3 ny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Q, Ar, R nebo R .

Vhodnou chránící skupinou iminoskupiny může být napříkladjakákoliv z chránících skupin, které byly uvedeny shora, jakochránící skupiny amino nebo alkylaminoskupiny. Výchozí terciární alkohol obecného vzorce IV se může zís-kat standardními postupy organické chemie. Jak je ukázáno veschématu III, pro přípravu výchozího terciárního alkoholu obec-ného vzorce IV je možno použít meziproduktů obecného vzorceQ^-A^-X^-Ar-Y, kde Q, A^, X^ a Ar mají shora uvedený význama Y představuje například halogen, formyl, alkanoyl, nitrilnebo alkoxykarbonyl. 24

Schéma III

Q-A1-X1-Ar-CHO Q-A1-X1-Ar-CN Q-A1-X1-Ar-C02R

OH (iv) | Q-A1-X1-Ar-Z -> Q-A1-X1-Ar-C - R2 R3 (IV)

Reakční složky

(i) až (iv) jako ve schématu I 25 (d) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R^ a 2 2 2-3 R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A která 2 dohromady s atomem kyslíku, k němuž je připojen zbytek A , 2 definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, přičemž A , 2 3 3 X a A mají shora uvedený význam a R má také shora uvedenývýznam, se cyklizuje sloučenina obecného vzorce V '

OH Q-A1-X1-Ar-C-A3-X2-H (V) i. kde obecné symboly mají shora uvedený význam, reakcí s vhodným aldehydem nebo ketonem nebo jeho hemiacetalem nebo acetalem2 nebo se sloučeninou obecného vzorce Z-A -Z, kde Z má shorauvedený význam, přičemž, jestliže je ve skupině Q, Ar neboX^· přítomna aminoskupina, iminoskupina, alky lamincfskupina nebohydroxyskupina, je tato aminoskupina, iminoskupina, alkylamino-skupina nebo hydroxyskupina chráněna konvenční chránící skupi-nou, načež se všechny nežádoucí chránící skupiny zbytků Q, X3· nebo Ar konvenčními prostředky odštěpí.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce V vhodným aldehydemnebo ketonem nebo jeho poloacetalem nebo acetalem se účelněprovádí v přítomnosti vhodné kyseliny. Jako vhodnou kyselinupro cyklizační reakcí je například možno uvést anorganickoukyselinu, jako kyselinu chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforeč-nou nebo organickou kyselinu, jako kyselinu para-toluensulfo-novou nebo kyselinu trifluoroctovou. Cyklizace se účelně pro-vádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako na-příklad 1 , 2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu. Přednostněse při reakci používá příslušného aldehydu nebo ketonu nebojeho poloacetalu nebo acetalu,jak jako reakčního činidla,tak jako rozpouštědla. Cyklizace se provádí například při tep-lotě od 20 do 150°C, účelně při teplotě varu rozpouštědlanebo ředidla nebo při teplotě blízké jeho teplotě varu. 26

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou / 2 obecného vzorce Z-A -Z se účelně provádí v přítomnosti vhodné báze uvedené výše. Výchozí terciární alkohol obecného vzorce V se může při-pravit standardními postupy organické chemie. Jak je zřejméz následujícího schématu IV, může se při přípravě výchozího terciárního alkoholu obecného vzorce V použít meziproduktů11 11 obecného vzorce Q-A -X -Ar-Y, kde Q, A , X , Ar a Y mají shorauvedený význam. Při reakci se používá vhodné chránící skupiny R4, defi-nované výše. 27

Schéma IV

Q-A1-X1-Ar-C-A3-X2-R4 (iii)

OH

I 11 3 2

Q-A-X -Ar-C-A -X -H

I R3 (V)

Reakční složky (i) BuLi či Mg, THF; R3-CO-A3-X2-R4

(ii) R4-X2-A3-Li či R4-X2-A3-MgZ, THF 4 (iii) konvenční odštěpování chránící skupiny R , kterouje například COMe, THP, CH2Ph nebo Me 28 (e) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde 2 3 představuje sulfinyl nebo sulfonylskupinu a R a R dohromady v z 2 2 3 2 tvoři skupinu obecného vzorce -A -X -A - a X představuje sul- 1 2 finyl nebo sulfonylskupinu nebo kde R a R dohromady předsta-2 2 3 2 vují skupinu obecného vzorce -A -X -A - a X představuje sulfi-nyl nebo sulfonylskupinu, se oxiduje sloučeniny obecného vzor- ce I, kde X představuje thioskupinu, R a R dohromady před-2 2 3 2 stavují skupinu obecného vzorce -A -X -A - a X představuje12 thioskupinu nebo kde R a R dohromady tvoři skupinu obecného2 2 3 2 vzorce -A -X -A - a X představuje thioskupinu.

Jako vhodné oxidační činidlo je například možno uvéstjakékoliv činidlo známé v oboru oxidace thioskupiny na sulfi-nyl a/nebo sulfonylskupinu, jako je například peroxid vodíku,peroxokyselina (jako kyselina 3-chlorperoxobenzoová nebo kyseli-na peroxooctová), peroxosíran alkalického kovu (jako peroxosírandraselný), oxid chromitý nebo plynný kyslík v přítomnosti plati-ny. Oxidace se obvykle provádí za co nejmírnějších podmíneka za použití stechiometrického množství oxidačního činidla,aby se snížilo riziko přeoxidace a poškození jiných funkčníchskupin. Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle neboředidle, jako je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetra-hydrofuran nebo terc-butylmethylether a při teplotě okolí neboteplotě podobné, tj. při teplotě v rozmezí od 15 do 35°C. Má-lise získat sloučenina obsahující sulfinylskupinu, je potřebapoužívat mírnějšího oxidačního činidla, například methajodista-nu draselného, účelně v polárním rozpouštědle, jako je kyselinaoctová nebo ethanol. Je samozřejmé, že když se má získat slou-čenina obecného vzorce I obsahující sulfonylskupinu, může seoxidovat jak odpovídající sulfinylsloučenina, tak odpovídajícíthiosloučenina. , (f) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytekAr nese alkanoylaminový substituent, se acyluje sloučeninaobecného vzorce I, kde zbytek Ar nese aminosubstituent. 29

Jako vhodné acylační činidlo je například možno uvéstjakékoliv činidlo, o němž je v tomto oboru známo, že ho lzepoužít pro acylaci aminoskupin na acylaminoskupiny, napříkladacylhalogenidu, jako je alkanoylchlorid nebo bromid s 2 až6 atomy uhlíku v alkanoylovém zbytku, v přítomnosti vhodnébáze, anhydrid alkanové kyseliny, například anhydrid alkano-vé kyseliny se 2 až 6 atomy uhlíku nebo směsný anhydrid alka-nové kyseliny, jako je například směsný anhydrid vzniklý reak-cí alkanové kyseliny s alkoxykarbonylhalogenidem, napříkladalkoxykarbonylchloridem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovémzbytku, v přítomnosti vhodné báze. Reakce se obvykle prová-dí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je methylenchlo-rid, aceton, tetrahydrofuran nebo terc-butylmethylether a přiteplotě okolí nebo podobné teplotě, tj. při teplotě v rozmezíod 15 do 45°C. Pokud je zapotřebí používat báze, může se na-příklad použít pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, triethylami-nu, ethyldiisopropylaminu, N-methylmorfolinu, uhličitanu alka-lického kovu, například uhličitanu draselného nebo karboxylá-tu alkalického kovu, například octanu sodného. (g) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytekQ nese alkylový nebo substituovaný alkylový substituent napřítomném atomu dusíku nebo kde zbytek Ar nese alkoxylový nebosubstituovaný alkoxylový substituent, se alkyluje sloučeninaobecného vzorce I, kde zbytek Q nese na přítomném atomu dusíkuatom vodíku nebo kde zbytek Ar nese hydroxylový substituent.

Jako vhodné alkylační činidlo je například možno Uvéstjakékoliv činidlo, o němž je v tomto oboru známo, že je homožno použít pro alkylaci dusíkových atomů nebo hydroxyskupinna alkoxyskupiny nebo substituovené alkoxyskupiny, jako jenapříklad popřípadě substituovaný alkylhalogenid, napříkladalkylchlorid, bromid nebo jodid nebo substituovaný alkylchlo-rid, bromid nebo jodid, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylo-vém zbytku, v přítomnosti vhodné báze. Jako vhodnou bázi proalkylační reakce je například možno uvést uhličitan alkalic-kého kovu nebo kovu alkalických zemin, hydroxid sodný, hydro-xid draselný, natrium hydrid nebo kalium hydrid. Alkylační 30 reakce se přednostně provádí ve vhodném inertním rozpouštědlenebo ředidle, jako je například N,N-dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, aceton, 1,2-dimethoxymethan nebo tetrahydrofurana při teplotě například v rozmezí od 110 do 150°C, účelně přiteplotě okolí nebo teplotě jí blízké. (h) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytekQ nese 1 nebo 2 thioxosubstituenty, se bicyklická heterocyklic-ká sloučenina obecného vzorce I, kde zbytek Q nese 1 nebo 2oxosubstituenty, nechá reagovat s thiačním činidlem tak, aby se každá oxoskupina převedla na thioxoskupinu, přičemž, jest- . . 12 3 lize je ve zbytku Q, X , Ar, R nebo R přítomna aminoskupina,iminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxyskupina, může býttato skupina chráněna konvenční chránící skupinou nebo alter-nativně žádná z těchto skupin chráněna být nemusí, načež sekonvenčními prostředky odštěpí všechny nežádoucí chránící sku-piny ze zbytků Q, x\ Ar, R^ a R^ .

Jako vhodné thiační činidlo je například možno uvést jaké-koliv činidlo známé v tomto oboru pro konverzi oxoskupin nathioxoskupiny, jako je 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4--difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo reakční činidlo) nebosulfid fosforečný. Thiační reakce se obvykle provádí za použitístechiometrického množství thiačního'reakčního činidla, abyse snížilo nebezpečí poškození jiných funkčních skupin. Reakcese obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakoje toluen, xylen nebo tetrahydrofuran při teplotě zpětnéhotoku rozpouštědla nebo ředidla nebo při teplotě jí blízké,tj. při teplotě v rozmezí do 65 do 150°C.

Jestliže se má získat farmaceuticky vhodná sůl nové slou-čeniny obecného vzorce I, může se sloučenina obecného vzorceI nechat reagovat s vhodnou kyselinou nebo bází, za použitíkonvenčních postupů. Jestliže se má získat opticky aktivníforma sloučeniny obecného vzorce I, mohou se shora uvedenéreakce provádět za použití opticky aktivních výchozích látek 31 nebo se může štěpit racemická směs získané sloučeniny, štěpeníse provádí běžnými postupy.

Mnohé z meziproduktů uvedených v tomto popisu jsou novésloučeniny, například sloučeniny obecných vzorců IV a V a tytosloučeniny také spadají do rozsahu vynálezu.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorceI jsou inhibitory enzymu 5-LO. Účinnost této inhibice je možnodemonstrovat jedním nebo více standardními postupy, uvedenýmidále: a) Spektrofotometrický enzymatický zkušební systém "in vitro", kterým se stanovují inhibiční vlastnosti zkouše-né sloučeniny v systému, který neobsahuje buňky, za použití5-LO izolované z neutrofilů morčete, způsobem popsaným vD. Aharony a R. L. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261 (25), 11512 až 11 519). Tato zkouška poskytuje měřítko vlastních inhi-bičních vlastností inhibiční sloučeniny proti rozpustné 5-LOv extracelulárnfm prostředí. b) Zkušební systém "in vitro", při němž se zkoušená slou-čeniny inkubuje s heparinizovanou lidskou krví, potom se k ní přidá kalciový ionofor A23178 a potom se nepřímo měří inhi-biční účinky na 5-LO na základě měření množství LTB4, za po-užití specifických radioimunostanovení, které popsali Čareya Forder (F. Carey a R. A. Forder, Prostaglandins, LeukotrienesMed., 1986, 22, 57; Prostaglandins, 1984, 28, 666; Brit. J.Pharmacol. 1985, 84, 34P). Při těchto stanoveních se používákonjugátu protein-LTB4, vyrobeného postupem popsaným v Younga další (Prostaglandins, 1983, 26(4), 605 - 613). Účinky zkou-šené sloučeniny na enzym cyklooxygenázu (který se podílí naalternativní metabolické dráze kyseliny arachidonové a vedeke vzniku prostaglandinů, thromboxanů a podobných metabolitů)se mohou současně měřit za použití specifického radioimunosta-novení pro tromboxan B2(TxB2), jak je to popsáno ve shora uve-dené publikaci Careye a Fordera. Tato zkouška ukazuje účinkyzkoušené sloučeniny proti 5-LO a také cyklooxygenázy v přitom- 32 nosti krevních buněk a proteinů. Umožňuje odhadnout selektivi-tu inhibičního účinku proti 5-LO nebo cyklooxygenáze. c) "Ex vivo" zkušební systém, který je variací zkouškyb) a zahrnuje podání zkoušené sloučeniny (obvykle orálně, veformě suspenze získané přidáním roztoku zkoušené sloučeninyv dimethylsulfoxidu ke karboxymethylcelulóze), odběry krve,heparinizaci, provokaci pomocí A23178 a radioimunostanoveníLTB^ a TXB2· Tato zkouška ukazuje biologickou dostupnost zkou-šené sloučeniny, jakožto inhibitoru 5-LO nebo cyklooxygenázy. d) Zkušební systém "in vitro", při němž se měří inhibičnívlastnosti zkoušené sloučeniny proti uvolňování LTC^ a PGE2indukovanému zymosanem na peritoneálních makrofázích v myši,za použití postupu popsaného v J. L. Humes a další, Biochem,Pharmacol·., 1983, 32, 2319-2322 a konvenční systémy radioimuno-stanovení pro měření LTC^ a PGE2. Tato zkouška ukazuje inhi-biční účinky proti 5-LO a cyklooxygenáze v neproteinovém systému e) Systém "in vivo", při němž se měří účinky zkoušenésloučeniny při inhibici zánětlivé odezvy na kyselinu arachi-donovou na modelu z králičí kůže, viz D. Aked a další, Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431 - 438. Tato zkouška představujemodel "in vivo" pro inhibitory 5-LO podávané topikálně neboorálně. f) Systém "in vivo", při němž se měří účinky zkoušenésloučeniny podávané orálně nebo intravenózně na bronchokon-strikci, závislou na leukotrienu, která je indikována provo-kací antigenem v morčatech předávkovaných antihistaminem(mepyraminem), beta-adrenergickým blokátorem (propranololem) a inhibitorem cyklooxygenázy (indomethacinem), za použití po-stupu popsaného v W. H. Anderson a další, British J. Pharma-cology, 1983, 78(1), 67 - 574. Tato zkouška představuje dalšízkoušku "in vivo" pro detekci inhibitorů 5-LO. 33 g) Systém "in vivo" zahrnující měření účinků zkoušenésloučeniny, podávané orálně proti uvolňování LTB^, indukova-nému zymosanem ve vzduchové kapse, vytvořené v podkožní tkánina zadku krysích samců. Krysy se anestetizují a vzduchovékapsy se vytvoří injekcí sterilního vzduchu (20 ml). Dalšívzduchová injekce (10 ml) se podá po 3 dnech. Po 6 dnech odprvního vstříknutí vzduchu se podá zkoušená sloučenina (obvykleorálně, ve formě suspenze vzniklé přidáním hydroxypropylmethyl-celulózy k roztoku zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu).Potom se do vzduchové kapsy vstříkne zymosan (1 ml 1% suspenzeve fyziologickém roztoku soli). Po 3 hodinách se krysy usmrtí,vzduchové kapsy se promyjí fyziologickým roztokem chloridusodného a promývací louhy se podrobí stanovení LTB^ specific-kým radioimunopostupém. Tato zkouška ukazuje inhibiční účinkyproti 5-LO v zánětlivém prostředí.

Farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce Ise sice podle očekávání mění s variacemi struktury, obvyklevšak mají sloučeniny obecného vzorce I při jedné nebo vícezkouškách a) až f) inhibiční účinky proti 5-LO v následujícíchkoncentracích nebo dávkách:

Zkouška a): IC^q například v rozmezí 0,01 až 30/UM;

Zkouška b) : IC50 (ltb4) například v rozmezí 0,01 až 40/UM IC50 (TxB2) například v rozmezí 40 až 200/UM; Zkouška c) : orální ED^q (LTB.) například v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg; Zkouška d) : IC50 (ltc4) například v rozmezí 0,001 až 1/UM, IC50 (pge2) například v rozmezí 20 až 1000yUM; Zkouška e) : inhibice zánětu, například v rozmezí 0,3 až 100/Ug, intradermálně;

Zkouška f) : Εϋ^θ například v rozmezí 0,5 až 10 mg/kg i.v Zkouška g): orální ED50 (LTB4) v rozmezí0,1 až 50 mg/kg. například 34

Když se sloučeniny obecného vzorce I podávají v několika-násobné koncentraci, než je jejich minimální inhibiční dávka,nevykazují žádnou zjevnou toxicitu, ani jiné neobvyklé účinkypři zkouškách c), e), f) a/nebo g).

Tak například sloučenina 4-(5-fluor-3-(2,2,4-trimethyl--3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylmethoxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran vykazuje IC^g 0,05/UM proti LTB^ přizkoušce b) aorálníEDj-θ l,5mg/kg proti LTB^ při zkoušce g) ; slou-čenina 4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxa-zin-7-ylmethoxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran vykazuje0,04/uM proti LTB^ při zkoušce g) a orální Εϋ^θ 0,4 mg/kg protiLTB^ při zkoušce g); sloučenina 4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-thio-xo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetra-hydropyran vykazuje IC,-0 0,3/UM proti LTB^ a při zkoušce b) a orálníEDj-θ 1,5 mg/kg proti LTB^ při zkoušce g) ; sloučenina 4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl)--4-methoxytetrahydropyran vykazuje IC,-0 0,05/UM proti LTB^při zkoušce b) a orální ΕΏ^θ 0,15 mg/kg proti LTB^ při zkoušceg). Obecně se ze sloučenin obecného vzorce I dává obzvláštnípozornost těm sloučeninám, které vykazují IC5Q <1/UM protiLTB^ při zkoušce b) a orální Εϋ^θ^ΙΟΟ mg/kg proti LTB^ přizkouškách c) a/nebo g).

Tyto sloučeniny jsou uvedeny jako příklady sloučenin podlevynálezu, které vykazují selektivní inhibiční vlastnosti proti5-LO a nikoliv proti cyklooxygenáze. Očekává se, že tato selek-tivita dodá těmto látkám zlepšené terapeutické vlastnosti,například v tom, že je zbaví vedlejších gastrointestinálníchúčinků, které jsou často spojovány s inhibitory cyklooxygenázy,jako je indomethacin, nebo alespoň tyto vedlejší účinky sníží. Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky,které obsahují bicyklické heterocyklické sloučeniny obecnéhovzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, ve spojenís farmaceuticky vhodnými ředidly nebo nosiči. 35

Tyto přípravky mohou mít formu vhodnou pro orální podává-ní, například formu tablet, kapslí, vodných nebo olejovýchroztoků, suspenzí nebo emulzí; pro topikální podávání, napří-klad formu krému, masti, gelu nebo vodného nebo olejového roz-toku nebo suspenze; pro nasální podávání, například formu šňu-pavého přípravku, nasálního spreje nebo nosních kapek; provaginální nebo rektální podávání, například formu čípků; propodávání inhalací, například formu jemně rozděleného práškunebo kapalného aerosolu; pro sublinguální nebo bukální podává-ní, například formu tablet nebo kapslí; nebo pro parenterálnípodávání (například intravenózní, subkutánní, intramuskulární,intravaskulární podávání nebo podávání infusí), například for-mu sterilních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí.Tyto přípravky se mohou obecně připravovat obvyklými postupyza použití běžných excipientů.

Množství účinné přísady (tj. bicyklické heterocyklickésloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnésoli), které se mísí s jedním nebo více excipienty, za účelemzískání jednotkové dávkovači formy, bude nutně kolísat v zá-vislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétně zvoleném způsobupodávání. Tak například přípravek určený pro orální podávánílidem bude obvykle obsahovat 0,5 mg až 2 g účinné složky smí-chané s vhodným množstvím excipientů, které může kolísat odasi 5 do asi 98 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek.Jednotlivé dávkovači formy budou obvykle obsahovat asi 1 ažasi 500 mg účinné přísady. Předmětem vynálezu je i použití bicyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceutickyvhodných solí pro léčení lidí nebo zvířat.

Vynález zahrnuje i způsoby léčení chorob, způsobenýchúplně nebo zčásti jedním nebo více leukotrieny, při němž seteplokrevným živočichům, vyžadujícím takové léčení, podáváúčinné množství shora definované účinné přísady. Do rozsahuvynálezu spadá i použití těchto účinných přísad při výrobě 36 nových léčiv určených k léčení chorob, na nichž se podílejíleukotrieny.

Velikost dávky sloučeniny obecného vzorce I, určené proterapeutické nebo profylaktické účely bude samozřejmě kolísatv závislosti na druhu a prudkosti onemocnění, věku a pohlaví,zvířete nebo humánního pacienta a způsobu podávání. Tyto fak-tory jsou v lékařství obecně známy. Jak již bylo uvedeno výše,sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné při léčení alergic-kých a zánětlivých onemocnění, které jsou způsobeny zcela nebozčásti působením metabolitů kyseliny arachidonové, vznikajícíchpři lineární (5-LO katalyzované) dráze, zejména leukotrienů,jejichž tvorba je zprostředkována 5-LO. Jak již bylo uvedenovýše, tyto choroby zahrnují například astmatická onemocnění,alergické reakce, alergickou rinitidu, alergický šok, lupenku,atopickou dermatitidu, kardiovaskulární a cerebrovaskulárníporuchy zánětlivého původu, artritické a zánětlivé chorobykloubů a zánětlivé střevní choroby. Při terapeutickém nebo profylaktickém využití sloučeninyobecného vzorce I se tato sloučenina obvykle podává v dennídávce, například 0,5 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato dávkase může podávat i ve formě několika dílfcích dávek. Při paren-terálním podávání se obvykle používá nižšího dávkování. Taknapříklad při intravenózním podávání se bude obvykle podávatdávka od 0,5 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Podobně i při in-halačním podávání se bude používat dávky například od 0,5 do25 mg/kg tělesné hmotnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou sice cenné předevšímjako terapeutická činidla pro použití u teplokrevních zvířat,včetně lidí, jsou však užitečná obecně i pro inhibici enzymu5-LO. Jejich tedy možno použít jako farmakologických standardůpři vývoji nových biologických testů a při výzkumu zaměřenémna nalezení nových farmakologických činidel. - 37 - Očinek sloučenin obecného vzorce I na produkcileukotrienu se projevuje určitými cytoprotektivnímiúčinky, například jako snížení nebo potlačení urči-tých nežádoucích gastrointestinálních účinků způsobovanýchnesteroidními protizánětlivými činidly (NSAIA), inhibujícímicyklooxygenázu, jako je indomethacin, kyselina acetylsalicy-lová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Kromě toho,jestliže se inhibitory 5-LO obecného vzorce I podávají společ-ně s látkami NSAIA, může se snížit dávkování NSAIA činidel,potřebné pro dosažení terapeutického účinku, čímž se snížípravděpodobnost vzniku nežádoucích vedlejších účinků. V sou-vislost s tím je předmětem vynálezu také farmaceutický pří-pravek, který obsahuje bicyklickou heterocyklickou sloučeninuobecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, defi-novanou shora, v kombinaci nebo ve směsi s nesteroidním proti-zánětlivým činidlem inhibujícím cyklooxygenázu (jako jsou lát-ky uvedené shora) a farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.Cytoprotektivní účinky sloučenin obecného vzorce I je napříkladmožno demonstrovat na standardním laboratovním modelu, na němžse zjištuje ochrana proti vzniku vředů v gastrointestinálnímtraktu krys způsobenému podáváním indomethacinu nebo ethanolu. Přípravky podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat jedno nebovíce terapeutických nebo profylaktických činidel, o nichž je známo,že jsou účinné při léčení. Tak například ve farmaceutickémpřípravku podle vynálezu, který je určen pro použití při lé-čení srdečních nebo cévních chorob nebo poruch, může být pří-tomen známý inhibitor agregace krevních destiček, hypolipide-mické činidlo, antihypertensivní činidlo, beta-adrenergickýblokátor nebo vasodilatátor. Podobně,ve farmaceutickém příprav-ku podle vynálezu určeném pro použití při léčení plicních cho-rob, může být obsažen antihistamin, steroid (jako je beclometha-son dipropionát) , cromoglykát sodný, inhibitor fosfodiesterázynebo beta-adrenergický stimulant.

Vynález je blíže ilustrován na následujících neomezují-cích příkladech, v nichž, pokud není uvedeno jinak: 38 1. odpařování se provádějí v rotačním odpařováku za vakuaa zpracování se provádí po odstranění zbytku pevných látekfiltrací; 2. postupy se provádějí při teplotě místnosti, tj. přiteplotě 18 až 25°C a pod atmosférou inertního plynu, jako na-příklad argonu; 3. sloupcová chromatografie (postupem flash) a středně-tlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádějí na sili-kagelu Merck Kies^lgel (Art. 9385) nebo Merck LichroprepRP-18 (Art. 9303), což je oxid křemičitý s reversní fází, zís-kaný od firmy E. Merck, Darmstadt, SRN; 4. výtěžky jsou udávány pouze pro ilustraci a neznamenáto, že by se jednalo o nejvyšší možné výtěžky; 5. konečné produkty obecného vzorce I, mají uspokojivoumikroanalýzu a jejich struktura byla potvrzena spektrem NMRa hmotnostním spektrem; 6. meziprodukty obvykle nebyly plně charakterizovány ajejich čistota byla odhadnuta analýzou pomocí chromatografiena tenké vrstvě, infračerveným (IČ) spektrem nebo spektremNMR; 7. teploty tání nejsou korigovány a byly stanovovány po-mocí automatického bodotávku Mettler SP62 nebo v zařízení solejovou lázní; teploty tání konečných prodúktů obecného vzor-ce I byly stanovovány po krystalizaci z obvyklého organickéhorozpouštědla, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebohexan, a to bud samotného nebo v jejich směsi; a 8. používá se následujících zkratek THF tetrahydrofuran DMSO dimethylsulfoxid 39 DMF Ν,Ν-dimethylformamid DMA N,N-dimethylacetamid Příklady provedení vynálezu Přikladl 7-brommethyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin(0,127 g) se přidá ke směsi 4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-metho-xytetrapyranu (0,113 g), uhličitanu draselného (0,083 g) aDMF (1 ml). Směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Potomse směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze sepromyje vodou, vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří. Zbytekse přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 9 : 1(objemově) methylenchlorid : diethylether, jako elučního činid-la. Získá se 4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4--benzoxazin-7-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,132 g, 68 %) o teplotě tání 87 až 89 °C, po překrystalováníz hexanu. NMR spektrum (CDCl·^, hodnoty) 1,75 - 2,0 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,65 - 3,9 (m, 4H), 4,62 (s,2H), 4,98(s, 2H), 6,5 - 7,2 (m,6H). 7-brommethyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin,použitý jako výchozí látka, se získá takto:

Ethylbromacetát (20 g) se přidá ke směsi 5-methyl-2-nitror-fenolu (17 g), uhličitanu draselného (17 g) a acetonu (170 ml)a směs se zahřívá na 60°C po dobu 90 minut. Potom se směs ochla-dí na teplotu okolí a rozdělí mezi diethylether a vodu. Organickáfáze se pomyje po sobě 1N vodným roztokem hydroxidu sodného,vodou a roztokem kuchyňské soli, vysuší síranem hořečnatýma odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi diethyletheru ahexanu. Získá se ethyl 2-(5-methyl-2-nitrofenoxy)acetát (21,5 g,82 %) o teplotě tání 67°C. 40

Směs takto získaného produktu, palladia na aktivním uhlí,jako katalyzátoru (10% hmotnostně, 0,6 g) a ethanolu (300 ml)se míchá při teplotě okolí pod atmosférou vodíku po dobu jednéhodiny. Směs se přefiltruje, filtrát se rozpustí v toluenua roztok se 30 minut zahřívá na 50°C. Potom se směs odpaří,zbytek se rozetře pod diethyletherem, za vzniku 7-methyl-3-oxo--2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinu (14 g, 95%) o teplotě tání197°C. Část takto získaného produktu (11,4 g) se přidá k míchanésuspenzi natriumhydridu (60% disperze /hmot./ v minerálnímoleji, 3,36 g, z níž se olej odstraní promytím pevné látkypertoletherem) v DMF (70 ml) a směs se míchá při teplotě okolípo dobu 1 hodiny. Přidá se methyljodid (14,9 g) a směs se jednuhodinu míchá při teplotě okolí. Potom se směs rozdělí mezivodu a směs 1 : 1 (objemově) diethylether : ethylacetát. Orga-nická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem thiosíranusodného a roztokem kuchyňské soli, vysuší síranem horečnatýma odpaří. Získá se 4,7-dimethy1-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benz-oxazin (11,5 g, 92 %) o teplotě tání 107°C.

Ke směsi takto vzniklého produktu (3,54 g) a tetrachlor-methanu (50 ml) se postupně přidá N-bromsukcinimid (4,27 g)a benzoylperoxid (0,1 g) a směs se 15 minut vaří pod zpětnýmchladičem. Potom se směs ochladí na teplotu okolí, přefiltru-je a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií,při níž se jako elučního činidla používá nejprve směsi 9 : 1(objemově) methylenchlorid : petrolether (o teplotě varu 40až 60°C) a potom methylenchloridu. Získá se tak olej, kterývykrystaluje po trituraci pod diethyletherem, za vzniku poža-dované výchozí látky (0,27 g, 5 %). 4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxytetrahydropyran, po-užitý jako výchozí látka se připraví takto: 41

Natrium hydrid (50% /hmot./ disperze v minerálním oleji, 12,4 g) se po částech přidá ke směsi benzylalkoholu 26,7 mla DMA (500 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Potomse ke směsi opatrně přidává l-brom-3,5-dífluorbenzen (50 g)tak, aby se regulovala exotermická reakce, k níž dochází. Směsse míchá 2 hodiny při teplotě okolí a potom odpaří. Zbytekse rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se pro-myje vodou (4 x 50 ml) vysuší síranem hořečnatým a odpaří.

Zbytek se přečistí destilací, přičemž se získá 3-benzyloxy-l-brom-5-fluorbenzen (41,8 g, 57 %) ve formě bezbarvé kapalinyo teplotě varu 124 až 130°C při 44 Pa.

Roztok části (9,7 g) tohoto produktu v THF (150 ml) seochladí na -75°C a přikape se k němu roztok n-butyllithia(1,5M v hexanu, 22 ml). Směs se míchá 1 hodinu při -75°C apřikape se k ní roztok tetrahydropyran-4-onu (3,47 g) vTHF(10 ml). Směs se jednu hodinu míchá při -75°C a potom se ne-chá ohřát na 0°C. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amon-ného (50 ml), organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořeč-natým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografiíza použití směsi 1 : 1 (objemově) toluen : ethylacetát, jakoelučního činidla. Získá se 4-(3-benzyloxy-5-fluorfenyl)-4-hydro-xytetrahydropyran (7,4 g, 71 %) ve formě oleje.

Po několikerém opakování shora uvedené reakce se získanýprodukt (12,1 g) rozpustí v THF (150 ml) a k roztoku se přidánatriumhydrid (50% /hmot./ disperse v minerálním oleji, 2,11 g)po částech. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, ochladíse v ledové lázni a přikape se k ní methyljodid (3,75 ml).

Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí, přidá se k ní dvou-normální vodná kyselina chlorovodíková (3 kapky) a organickérozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetáta vodu. Organická fáze se oddělí a promyje vodou a roztokemchloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získáse 4-(3-benzyloxy-5-fluorfenyl)-4-methoxytetrahydropyran(12,5 g, 99 %) ve formě žlutého oleje, kterého se použije bezdalšího čištění. 42

Roztok takto získaného produktu v ethanolu (100 ml) sehydrogenuje v přítomnosti 10% palladiovaného uhlí jako kata-lyzátoru po dobu 3 hodin. Směs se přefiltruje a filtrát seodpaří. Získá se 4-/5-fluor-3-hydroxyfenyl/-4-methoxytetrahydropyran (7,7 g, 86 %), teplota tání 123 - 124°C. Příklad 2

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem,že se použije 7-brommethyl-2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro--4H-1,4-benzoxazinu místo 7-brommethyl-4-methyl-3-oxo-2,3--dihydro-4H-l,4-benzoxazinu. Získá se 4-/5-fluor-3-(2,2,4-tri-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran ve výtěžku 35 %, teplota tání 118°C. NMR Spektrum (CDCl^, hodnoty & ) 1,50 (s, 6H), 1,75 - 2,0(m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,65 - 3,95 (m, 4H), 4,98 (s, 2H), 6,95 - 7,25 (m, 6H). 7-brommethyl-2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin, použitý jako výchozí látka, se připraví následu-jícím způsobem:

Methyl 2-brom-2-methylpropionát (5,43 g) se přidá ke smě-si 5-methyl-2-nitrofenolu (4,59 g), uhličitanu draselného(4,14 g) a acetonu (50 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem po dobu 90 minut. Poněvadž reakční rychlost jepomalá, hlavní část acetonu se odpaří, přidá se DMF (25 ml)a směs se zahřívá 3 hodiny na 100°C a potom 16 hodin na 50°C.Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi zředěnou vod-nou kyselinu chlorovodíkovou a směs 1 : 1 (objemově) diethyl-ether : ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou, vysušísíranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií za použití methylenchloridu jako elučního činid-la. Získá se methyl 2-methyl-2-(5-methyl-2-nitrofenoxy)propio-nát (1,2 g, 16 %), o teplotě tání 60 až 61°C (po překrystalo-vání z hexanu. 43

Když se postupuje způsobem popsaným ve 2. až 4.odstavcité části příkladu 1, která se zabývá přípravou 7-brommethyl-4--methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinu, může se taktozískaný produkt převést na požadovanou výchozí látku, kteráse získá ve výtěžku 29 %. Příklad 3

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, pouze s tím roz-dílem, že se použije 7-brommethyl-2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3--dihydro-4H-l,4-benzothiazinu místo 7-brommethyl-4-methyl-3--oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinu. Získá se 4-/5-fluor-3--(2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-yl-methoxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran v 51% výtěžku o teplo-tě tání 141 až 142°C. NMR spektrum (CDC13,^hodnoty) 1,43 (s, 6H) , 1,8 - 2,1 (m, 4H) ,2,98 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,75 - 3,95 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 6,5 - 7,5 (m, 6H). 7-brommethyl-2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin použitý jaké výchozí látka se může připravit ná-sledujícím způsobem:

Methyl thioglyklykolát (3,18 g) se přidá ke směsi 3-fluor-4-nitrotoluenu (4,65 g), hydrogenuhličitanu sodného (3 g) amethanolu (46 ml) a směs se 5 hodina zahřívá na 70°C. Směsse ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi diethylethera vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného a roztokem kuchyňské soli, vysušísíranem horečnatým a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsidiethyletheru a hexanu. Získá se methyl 2-(5-methyl-2-nitro-fenylthio)acetát (6,5 g, 90 %) o teplotě tání 74 - 75°C.

Směs části (4 g) takto získaného produktu, palladia nauhlí (10%, 0,4 g) a methanolu (130 ml) se míchá za tlaku 0,4 MPavodíku po dobu 5 hodin. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. 44

Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se 3,5 hodiny refluxuje.Směs se odpaří a zbývající pevná látka se promyje diethylethe-rem. Získá se 7-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin(2,1 g, 70 %) o teplotě tání 2O7°C.

Takto získaný produkt se rozpustí v DMF (5 ml) a roztokse přikape k míchané suspenzi natriumhydridu (60 % hmot. voleji, 0,64 g, promytého petroletherem) v DMF (10 ml). Směsse 30 minut míchá při teplotě okolí a potom se ochladí v lázniz ledu a vody. Přikape se methyljodid (1,15 ml) a směs se mí-chá po dobu 30 ipinut. Směs se rozdělí mezi diethylether a vodu.Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného,vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloup-covou chromatografií za použití směsi 9 : 1 (objemově) methy-lenchlorid : diethylether, jako elučního činidla. Získá se4,7-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin (2,07 g, 88 %) o teplotě tání 84 až 86°C. Část (1,35 g) takto získaného produktu se rozpustí v DMF(15 ml). Po částech se přidá natriumhydrid (60% /hmot./ disper-ze v oleji, 0,84 g) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu30 minut. Přikape se methyljodid (0,69 ml) a směs se 16 hodinmíchá při teplotě okolí. Potom se střídavě přidají další dávky disperze natriumhydridu (0,28 g) a methyljodidu (1,38 ml)a směs se 1 hodinu zahřívá na 45°C. Směs se rozdělí mezi vodua směs 1 : 1 (objemově) diethylether : ethylacetát. Organickáfáze se promyje vodou a roztokem kuchyňské soli, vysuší síranemhorečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromato-grafií za použití směsi 19 : 1 (objemově) methylenchlorid : : diethylether, jako elučního činidla. Získá se 2,2,4,7-tetra-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin (1,02 g, 66 %).

Benzoylperoxid (5 mg) se přidá ke směsi části (0,22 g)takto získaného produktu, N-bromsukcinimidu (0,242 g) a tetra-chlormethanu (5 ml). Směs se ozařuje světlem 250W žárovky azahřívá 90 minut na 45°C. Potom se směs ochladí na teplotumístnosti, přidá se diethylether (5 ml) a směs se přefiltruje. 45

Filtrát se odpaří, přičemž se získá požadovaná výchozí látka/0,33 g, 78 % (70% čistota podle NMR)/ ve formě oleje, které-ho se použije bez dalšího čištění. Příklad 4

Směs 6-chlormethyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-ben-oxazinu (0,106 g), 4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxytetra-hydropyranu (0,113 g), uhličitanu draselného (0,083 g) a DMF(1 1) se zahřívá 3 hodiny na 80°C a potom další hodinu na 6O°C.Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetáta vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem horeč-natým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografiíza použití směsi 93 : 7 (objemově) methylenchlorid : aceton,jako elučního činidla. Získá se 4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo--2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-6-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxy-tetrahydropyran (0,065 g, 32 %) o teplotě tání 124 až 131°C. NMR spektrum (CDCl^, hodnoty) 1,8 - 2,05 (m, 4H) , 2,99 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,68 - 3,90 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 5,0(s, 2H), 6,5 - 7,25 (m, 6H). 6-chlormethyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin,použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

Roztok chloracetylchloridu (31,2 g) v chloroformu (100 ml)se přikape ke směsi 2-aminofenolu (25 g), benzylmethylamonium-chloridu (52,4 g) , hydrogenuhličitanu sodného (77 g) a chloro-formu (500 ml), která se chladí v ledové lázni. Směs se jednuhodinu míchá a potom se nechá ohřát na teplotu okolí. Potomse směs 5 hodin zahřívá na 55°C a 16 hodin míchá při teplotěokolí. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetáta vodný roztok uhličitanu draselného. Organická fáze se promyjezředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sí-ranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se promyje směsí hexanu adiethyletheru. Jako zbytek se získá 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4--benzoxazin (11 g, 32 %) o teplotě tání 172 až 173°C. 46 Část (5,2 g) takto získaného produktu se po částech přidák míchané suspenzi natriumhydridu (60% /hmot./ disperze v mi-nerální oleji, 1,66 g; olej se odstraní promýváním pevné látkypetroetherem) v DMF (45 ml) a směs se 30 minut míchá při teplo-tě okolí. Potom se směs ochladí v ledové lázni a přikape sek ní methyljodid (2,3 ml). Směs se 1 hodinu míchá a potom senechá ohřát na teplotu okolí. Potom se směs vlije do vody,okyselí přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahujeethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranemhorečnatým a odpaří. Výsledný olej se po trituraci překrystalu-je ze směsi 1 : 9 (objemově) diethylether : hexan. Získá se4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin (4 g, 70 %) oteplotě tání 57 až 58°C.

Směs části (0,489 g) tohto produktu, paraformaldehydu(0,135 g), ledové kyseliny octové (3 ml) a koncentrované kyse-liny chlorovodíkové (3 ml) se 90 minut zahřívá na 60°C. Směsse ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu.Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem horečnatýma odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se požadovanávýchozí sloučenina (0,368 g, 58 %) ve formě pevné látky. Příklad 5

Butyllithium (1,6M roztok v hexanu, 1 ml) se přikape kesměsi 7-merkapto-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinu(0,292 g), 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxytetrahydropyranu(0,342 g) a N-methylpyrrolidin-2-onu (3,75 ml), která bylapřed tím ochlazena v ledové lázni. Směs se za míchání necháohřát na teplotu okolí. Potom se směs 90 minut zahřívá na145°C a oddestiluje se z ní hexan. Vzniklá směs se ochladína teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organickáfáze se promyje vodou a 1N vodným roztokem hydroxidu sodného·,vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloup-covou chromatografií za použití směsi 15 : 1 (objemově) methyl-chlorid : dimethylether jako elučního činidla. Získá se $-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytatrahydropyran (0,22 g, 33 %) o tep-lotě tání 131 - 133°C. NMR spektrum (CDCl^, 0 hodnoty) 1,8 - 2,1 (m, 4H), 2,98 (s,3H), 3,37 (s, 3H), 3,75 - 3,95 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 6,76 -7,25(m, 6H). 7-merkapto-4-methyl-3-oxo-dihydro-4H-l,4-benzoxazin ,použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem

Směs 5-fluor-2-nitrofenolu (10,05 g) uhličitanu drasel-ného (10,6 g) a acetonu (125 ml) se zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem po dobu 10 minut. Směs se ochladí na teplotu okolía přikape se k ní roztok ethylbromacetátu (7,8 ml) v acetonu(10 ml). Směs se 2,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom i se směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu.Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatýma odpaří. Získá se ethyl 2-(5-fluor-2-nitrofenoxy)acetát(14,28 g, 92 %) o teplotě tání 44 až 46°C.

Směs ethyl 2-(5-fluor-2-nitrofenoxy)acetátu (11 g), ben-zylmerkaptanu (5,2 g), triethylaminu (5,08 g) a DMF (50 ml)se míchá a zahřívá 7 hodin na 80°C. Směs se ochladí , vylijedo vody a okyselí přídavkem zředěné vodné kyseliny chlorovo-díkové. Směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze sepromyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem ho-rečnatým a odpaří. Získá se ethyl 2-(5-benzylthio-2-nitrofe-noxy)acetát (10,6 g, 68 %) ve formě pevné látky.

Směs části (8,68 g) takto získaného produktu, dihydrátuchloridu cínatého ( Tet. Let,, 1984, 839; 28,1 g) ethylacetá-tu (5 ml) a ethanolu (50 ml) se zahřívá 30 minut k varu podzpětným chladičem. Směs se nalije na led a přidá se nasycenývodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná sraženinase odfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organickáfáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší 48 síranem horečnatým a odpaří. Získá se 7-benzylthio-3-oxo-2,4--dihydro-4H-l,4-benzoxazin (3,32 g, 49 %) o teplotě tání153 až 154°C. Část (2,7 g) takto získaného produktu se přidá k míchanésuspenzi natriumhydridu (60% /hmot./ disperze v minerálnímoleji, 0,52 g; olej se Odstraní promýváním disperze pevné látkypetroletherem/ v DMF (10 ml) a směs se 30 minut míchá při tep-lotě okolí. Přidá se methyljodid (2,13 g) a směs se 30 minutmíchá při teplotě okolí. Směs se rozdělí mezi diethylethera vodu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridusodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se 7-benzyl-thio-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin (2,6 g, 91 %)ve formě pevné látky.

Roztok 3-chlorperoxobenzoové kyseliny (1,72 g) v chloro-formu (10 ml) se přikape k roztoku části (2 g) benzoxazinuzískaného podle předchozího odstavce v chloroformu (15 ml),který byl předem ochlazen na 0°C a směs se 4 hodiny míchá přiteplotě 0°C. Potom se přidá hydroxid vápenatý (0,74 g) a směsse míchá při teplotě okolí po dobu 15 minut. Potom se směspřefiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá 7-benzyl-sulfinyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin (2,1 g),ve formě pevné látky, které se použije bez dalšího čištěnína následující reakci.

Kyselina trifluoroctová (4,2 g) se přikape k míchané sus-penzi části (1,5 g) takto získaného benzoxazinu v methylen-chlrodiu (45 ml) , takto získaný roztok se 30 minut míchá přiteplotě okolí a potom se 30 minut vaří pod zpětným chladičem.Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem horečnatým a od-paří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použitísměsí methylenchloridu a diethyletheru s postupně se zvyšují-cí polaritou, jako elučního činidla. Získá se di(4-methyl-3--oso-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl)disulfid (0,68 g, 60 %),o teplotě tání 133 až 135°C. 49 Předcházející stupeň se ještě jednou opakuje a potomse k suspenzi disulfidu (0,776 g) v 1,4-dioxanu (9 ml) při-dá trifenylfosfin (0,576 g). Ke vzniklé směsi se po sobě při-dá voda (2,5 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková(1 kapka) a směs se zahřívá 1 hodinu na 5O°C. Potom se směsochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a 0,5Nvodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyjevodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatýma odpaří. Získá se požadovaná výchozí látka (0,425 g, 55 %)o teplotě tání 95 až 96°C. 4-(3,5-difluorfeny1)-4-methoxytetrahydropyran, použitýjako výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

Nejprve se připraví Grignardovo činidlo z 3,5-difluor-brombenzenu (38,6 g) a hořčíku (4,88 g) ve směsi toluenu(100 ml) a THF (50 ml). Při tom se postupuje takto: 3,5-di-fluorbrombenzen se rozpustí v toluenu (50 ml) a část tohotoroztoku (asi 5 %) se přidá k míchané suspenzi hořčíku ve smě-si toluenu (50 ml) a THF (50 ml). Směs se míchá při teplotěokolí přibližně 40 minut, tj. tak dlouho, dokud se nezazname-ná začátek exotermické tvorby Grignardova činidla. Směs seochladí v ledové lázni na teplotu 15 až 2O°C a potom se přidázbytek roztoku 3,5-difluorbrombenzenu. Vzniklá směs se míchá2 hodiny při teplotě okolí.

Tetrahydropyran-4-on (10,69 g) se přidá v průběhu 1 ho-diny k části (100 ml) Grignardova činidla, připraveného shorauvedeným způsobem, které bylo ochlazeno na teplotu 15 až 20°C.Směs se míchá při teplotě okolí po dobu dvou hodin. Potom sesměs ochladí v ledové lázni a postupně se přidá vodná kyselinachlorovodíková (500 g na litr, 25 ml) a roztok chloridu sod-ného (300 g/1, 52 ml). Toluenová vrstva se oddělí a vodná vrstvase extrahuje toluenem (32 ml).' Organické roztoky se spojí apromyjí vodou (4 x 32 ml). Roztok se odpaří za sníženého tlakuna objem 16,3 ml. Tak se získá koncentrovaný roztok (900 g/1) 4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroxytetrahydropyranu v toluenu. 50

Koncentrát se zahřeje na 60°C, přidá se chlorbenzen (22,25 ml)a teplota se udržuje na 60°C. Směs se nechá zchladnout na tep-lotu okolí a potom se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 až5°C. Vzniklá sraženina se izoluje a promyje hexanem (2 x 10 ml)Získá se 4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (12,2 g) Část (7,15 g) takto získané látky se rozpustí v N-methyl-pyrrolidin-2-onu (25 ml) a roztok se přidá k suspenzi natrium-hydridu (60% /hmot./ disperze, v minerálním oleji, 3,34 g) vN-methylpyrrolidin-2-onu (32 ml) a směs se ochladí v ledovélázni přibližně na 20°C. Při této teplotě se směs 30 minutmíchá. Odděleně se rozpustí methyljodid (5,22 g) v N-methyl-pyrrolidin-2-onu (2 ml) a roztok se přidá k této směsi. Výsled-ná směs se zahřejě na 30°C a dvě hodiny míchá. Potom se směsodpaří. Získá se 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxytetrahydropyran,kterého se použije bez dalšího čištění. Příklad 6

Roztok peroxosulfátu draselného (0,115 g) ve vodě (1 ml)se přidá k roztoku 4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro--4H-1,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytétrahydropyranu(0,102 g) ve směsi methylenchloridu (1 ml) a chloroformu (1 ml)a výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě okolí. Směs serozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyjevodou, vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokemchloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytekse přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsí methylenchloridu a diethyletheru s postupně se zvyšující polaritou,jako elučního činidla. Získá se 4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo--2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylsulfonyl)fenyl)-4-methoxy-tetrahydropyran (0,066 g, 60 %) o teplotě tání 190 až 191°C. NMR spektrum (CDCl^, 6^” hodnoty) 1,85 - 2,1 (m, 4H), 2,98 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H) , 3,8 - 3,95 (m, 4H) , 4,66 (s, 2H) , 7,0 --7,8 (m, 6H). 51 Příklad 7 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo reakční činidlo, 0,121 g) se po částechpřidá k roztoku 4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H--1,4-benzoxazin-7— ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyránu(0,12 g) v toluenu (10 ml) a směs se míchá a 15 minut vařípod zpětným chladičem. Potom se směs odpaří a zbytek se pře-čistí sloupcovou chromatografií za použití směsí 19 : 1 (objemově) methylenchlorid : diethylether, jako elučního činidla.Získá se 4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-thioxo-2,3-dihydro-4H-l,4--benzoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,089 g70 %) o teplotě tání 125 až 127°C. NMR spektrum (CDCl^, (Γ hodnoty) 1,65 - 2,05 (m, 4H), 2,92 (s,3H) , 3,6 - 3,8 (m, 7H) , 4,85 (s, 2h) , 6,65 - 7,15 (m, 6H)'. Příklad 8

Směs 6-jod-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazinu(0,289 g), 4-(3-merkaptofenyl)-4-methoxytetrahydropyranu(0,324 g), uhličitanu draselného (0,225 g), chloridu mědného(0,03 g) a DMF (3 ml) se 3 hodiny zahřívá na 140°C. Směs seochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu.Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného,vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloup-covou chromatografií za použití směsi 1 : 1 (objemově) toluen: ethylacetát, jako elučního činidla. Získá se 4-methoxy-4-/3-(1-methy1-2-oxo-1,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazin-6-ylthio),fenyl/tetrahydropyran (0,164 g, 43 %) ve formě oleje. NMR spektrum (CDCl^,^"hodnoty) 1,85 - 2,05 (m, 4H) , 2,95 (s,3H), 3,4 (s, 3H), 3,75 - 3,90 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,9 (d,1H), 7,1 - 7,4 (m, 6H). 6-jod-1-methy1-2-oxo-1,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazin, po-užitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem: 52

Fosgen (roztok v toluenu v koncentraci 200 g/1, 54 ml)se přikape k míchané směsi 2-aminobenzylalkoholu (12,32 g),triethylaminu (27,9 ml) a toluenu (500 ml), která se ochladív ledové lázni přibližně na 15°C. Směs se míchá při teplotěokolí po dobu 2 hodin a potom se 2 hodiny zahřívá na 85°C.

Směs se vlije do vody (500 ml) a přefiltruje. Pevná látka(4,6 g) se usuší. Organická fáze z filtrátu se promyje vodou,vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek a pevná látka, kte-rá byla dříve odfiltrována se přečistí sloupcovou chromatogra-fií za použití směsi 7 : 3 (objemově) toluen : ethylacetát,jako elučního činidla. Tak se získá 2-oxo-l,2-dihydro-4H-3,1--benzoxazin (7,8 g, 52 %) o teplotě tání 115 až 116°C.

Natriumhydrid (55% /hmot./ disperze v minerálním oleji, 0,32 g) se po částech přidává ke směsi části (1 g) benzoxazinupřipraveného shora uvedeným způsobem a DMF (25 ml), která bylaochlazena přibližně na 3°C a výsledná směs se po dobu 1 hodinymíchá při teplotě okolí. Přidá se methyljodid (1 ml) a směsse míchá 16 hodin při teplotě okolí. Potom se směs rozdělímezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou aroztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi7 : 3 (objemově) toluen : ethylacetát, jako elučního činidla.Získá se l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazin (0,8 g, 73 %) ve formě oleje. NMR spektrum (CDCI3, hodnoty) 3,38 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6, 92 - 7,39 (m, 4H).

Směs části (0,77 g) takto získaného benzoxazinu, koncen-trované kyseliny sírové (0,5 ml) a ledové kyseliny octové (4 ml)se míchá při teplotě okolí a postupně se přidá kyselina jodič-ná (0,276 g) a jód (0,6 g). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívápři teplotě 95 až 100°C. Směs se ochladí na teplotu okolí,přidá se methylenchlorid (10 ml) a směs se neutralizuje pří-davkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.Směs se promyje nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného 53 a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým aodpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za po-užití směsi 4 : 1 (objemově) toluen : ethylacetát, jako eluč-ního činidla. Získá se tak požadovaná výchozí látka (0,45 g, 33 %) jako pevná látka. NMR spektrum (CDCl^, $ hodnoty) 3,35 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (m, 1H). 4-(3-merkaptofeny1)-4-methoxytetrahydropyran, použitýjako výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

Roztok 1,3-dibrombenzenu (23,8 g) v THF (120 ml) se ochla-dí na -78°C pod atmosférou argonu a přidá se k němu n-butyl-lithium (1,6M roztok v hexanu, 62,5 ml) po kapkách. Směs semíchá 30 minut při -78°C a přidá se roztok tetrahydropyran-4-onu(10 g) v THF (40 ml). Výsledná suspenze se jednu hodinu míchápři -78°C, nechá se ohřát na teplotu okolí a potom se 30 minutmíchá. Směs se vlije do roztoku chloridu sodného (250 ml) aextrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší síranemhorečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje pod hexanem a výsled-ná pevná látka (16,8 g) se odfiltruje.

Roztok takto získaného produktu v DMF (100 ml) se přikapek suspenzi natrium hydridu (60% /hmot./ disperze v minerálnímoleji, 5,25 g) v DMF (10 ml) a směs se 90 minut míchá při tep-lotě okolí. Přidá se methyljodid (36,5 g) a směs se 16 hodinmíchá při teplotě okolí. Potom se po sobě přidá ethanol (2 ml)a voda (500 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (3 x 200 ml).Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatýma odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za po-užití směsí hexanu a ethylacetátu s postupně se zvyšující po-laritou, jako elučního činidla. Získá se 4-(3-bromfenyl(4-me-thoxytetrahydropyran (12 g, 44 %), jako pevná látka. NMR spektrum (CDCl^, hodnoty) 1,88 - 2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H) , 3,78 - 3,95 (m, 4H) , 7,2 - 7,35 (m, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H). 54

Roztok části (1 g) takto získaného produktu v THF (4 ml)se ochladí na -80°C pod atmosférou argonu a přikape se n-butyl-lithium (1,6M roztok v hexanu, 2,4 ml). Směs se 30 minut míchápři -80°C, přidá se síra (0,12 g) a směs se dalších 30 minutmíchá při -80°C. Přidá se voda (10 ml) a směs se nechá ohřátna teplotu okolí. Směs se extrahuje diethyletherem (10 ml) avodná fáze se okyselí na pH 4 přídavkem zředěné vodné kyselinychlorovodíkové. Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml).Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a od-paří. Tak se získá požadovaná výchozí látka ve formě oleje(0,5 g). Tento olej v průběhu stání vykrystaluje a použijese ho bez dalšího čištění. Příklad 9

Opakuje se postup podle příkladu 5, pouze s tím rozdílem,že se použije (2RS,4SR)-4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxy-2-me-thyltetrahydropyranu místo 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxytetra-hydropyranu. Získá se (2RS,4SR)-4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxy-2-me-thyltetrahydropyran ve 20% výtěžku, teplota tání 110 až 112°C. NMR spektrum (CDCLj, ^hodnota) 1,2 (d, 3Ή) , 1,5 - 2,15 (m, 4H) ,2,98 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,75 - 4,10 (m, 3H), 4,63 (s, 2H),6,75 - 7,25 (m, 6H). (2RS,4SR)-4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícímzpůsobem:

Nejprve se připraví Grignardovo činidlo z 3,5-difluorbrom-benzenu (0,772 g), 1,2-dibromethanu (2 kapky), hořčíku (0,106 g)a THF (5 ml). Směs se míchá 15 minut při teplotě okolí a potomse 15 minut zahřívá na 50°C. Potom se směs znovu nechá ochladitna teplotu místností a přikape se roztok 2-methyltetrahydropy-ran-4-onu (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4 666) v THF (1 ml). 55

Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, potom se vlije dozředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje di-ethyletherem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sod-ného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistísloupcovou chromatografií za použití směsi 9 : 1 (objemově)methylenchlorid : diethylether, jako elučního činidla. Takse získá méně polární isomer, (2RS,4SR)-4-(3,5-difluorfenyl)--4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,25 g, 36 %), který obsa-huje 2-methyl a 4-hydroxysubstituent v vzájemné poloze trans.

Natriumhydrid (50% /hmot./ disperse v minerálním oleji,0,053 g) se přidá ke směsi takto získaného produktu, methyl-jodidu (0,233 g) a DMF (3 ml). Směs se 30 minut míchá při tep-lotě okolí. Potom se směs okyselí na pH 3 přídavkem 1N kyselinychlorovodíkové a extrahuje diethyletherem. Organická fáze sepromyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem ho-řečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatogra-fií za použití směsi 19 : 1 (objemově) methylenchlorid : di-ethylether, jako elučního činidla. Tak se získá požadovanávýchozí látka (0,23 g, 87 %) ve formě oleje. Příklad 10

Opakuje se postup popsaný v přikladu 5, pouze s tím roz-dílem, že se použije (2S,4R)-4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxy--2-methyltetrahydropyranu místo 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxy-tetrahydropyranu. Získá se (2S,4R)-4-/5-fluor-3-(4-methyl--3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxy--2-methyl-tetrahydropyran v 16% výtěžku o teplotě tání 115až 117°C. (2S, 4R) -4- (3,5-difluorfenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydro-pyran, použitý jako výchozí látka, se získá postupy popsanýmiv té části příkladu 9, která se zabývá přípravou výchozíchlátek, pouze s tím rozdílem, že se použije (2S)-2-methyl-tetra-hydropyran-4-onu (EPA č. 0385662 /příklad 20/) místo racemickésloučeniny, tj. (2SR)-2-methyltetrahydropyran-4-onu. Tak se 56 získá požadovaná výchozí sloučenina v 18% výtěžku, jako olej. Příklad 11

Směs 7-brom-4-methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//1,4/-oxazin-3-onu (0,244 g) , 4-(3-merkaptofenyl)-4-methoxytetra-hydropyranu (0,224 g) , uhličitanu draselného (0,223 g) , chlo-ridu mědného (0,029 g) a DMF (1,1 ml) se zahřívá 5 hodin na140°C. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chlo-ridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek sepřečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 1 : 1 (obje-mově) hexan : ethylacetát, jako elučního činidla. Získá se4-methoxy-4-/3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//l,4-/oxyzin-7-ylthio)fenyl/tetrahydropyran (0,1 g, 26%) o teplotětání 118 až 120°C. 7-brom-4-methyl-2,3-dihydro-4H-pyrido-/3,2-b//l,4/oxazin--3-on použitý jako výchozí látka se připraví následujícím způ-sobem: 2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//l,4/oxazin-3-on (US patentč. 3 854 926; 1,5 g) se po částech přidá k míchané suspenzinatriumhydridu (60% /hmot./ disperze v minerálním oleji, 0,4 g)v DMF (30 ml), která byla předem ochlazena v ledové lázni.

Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a potom se míchá po dobu30 minut. Přidá se methyljodid (0,65 ml) a směs se 16 hodinmíchá při teplotě okolí. Směs se vlije do nasyceného vodnéhoroztoku chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organic-ká fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysušísíranem horečnatým a odpaří. Získá se 4-methyl-2,3-dihydro--4H-pyrido/3,2-b//l,4/oxyzin-3-on (1,58 g), kterého se po-užívá na další reakci bez čištění.

Směs části (0,9 g) takto získané látky, N-bromsukcinimidu(1,2 g) a DMF (19 ml) se 24 hodin míchá při teplotě okolí. - 57 - Přidá se voda (6 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Sraženi-na (0,3 g) se izoluje a usuší. Filtrát se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická fázese promyje vodou, vodným roztokem thiosíranu sodného a roztokemchloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Zbytekse přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 19 : 1(objemově) toluen : ethylacetát, jako elučního činidla. Taktozískaný produkt se spojí s izolovanou sraženinou. Tak se získápožadovaná výchozí látka (0,436 g, 34 %) ve formě pevné látky. Příklad 12

Natriumhydrid (60% /hmot./ disperze v minerálním oleji,0,021 g) se po částech přidá k míchané směsi 4-/5-fluor-3-(3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yloxy)fenyl/-4-methoxy-tetrahydropyranu (0,19 g) , methyljodidu (0,109 g) a N-methyl-pyrrolidin-2-onu (2 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotěokolí. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fázese promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytekse přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 9 : 1(objemově) methylenchlorid : dimethylether, jako elučního či-nidla. Tak se získá 4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-,-4H-1,4-benzoxazin-7-yloxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran(0,12 g, 67 %) ve formě oleje, který se nechá vykrystalovatpo tituraci pod směsí hexanu a diethyletherujo teplotě tání108 - 109°C. 4-/5-fluor-3-(3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl-oxy)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran, použitý jako výchozí lát-ka, se připraví následujícím způsobem:

Natriumhydrid (60 % /hmot./ disperze v minerálním oleji,0,088 g) se po částech přidá k míchané směsi 2-(5-fluor-2-nitrofenoxy)acetátu (0,486 g), 4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxy-tetrahydropyranu (0,452 g) a N-methylpyrrolidun-2-onu (10 ml)a směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí a potom se 10 hodinzahřívá na 60°C. Potom se směs ochladí na teplotu okolí 58 a rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyjenasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou,vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupco-vou chromatografií za použití směsi 9 : 1 (objemově) methylen-chlorid : diethylether, jako elučního činidla. Získá se tak4-/5-fluor-3-(3-ethoxykarbonylmethoxy-4-nitrofenoxy)fenyl/-4--methoxytetrahydropyran (0,32 g, 35 %) ve formě oleje.

Směs takto získaného produktu (0,315 g) , palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru (10% hmotnost/objem, 0,1 g) methano-lu (5 ml) a ethylacetátu (3 ml) se míchá při teplotě okolíza tlaku vodíku 0,4 MPa po dobu 3 hodin. Směs se přefiltrujea filtrát se odpaří. Tak se získá požadovaná výchozí látka(0,19 g, 73 %) ve formě pevné látky, které se použije na dalšíreakci bez čištění. Příklad 13

Způsobem popsaným v příkladu 12 se nechá 4-/5-fluor-3--(3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyrán reagovat s methyljodidem za vzniku 4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-ylthio)fe-nyl/-4-methoxytetrahydropyranu ve 41% výtěžku. Teplota táníproduktu je 131 až 133°C. 4-/5-fluor-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzotiazin-7-ylthio)-fenyl/-4-methoxatetrahydropyran, použitý jako výchozí látka,se získá následujícím způsobem:

Roztok ethyl thioglykolátu (13,2 g) v bis(2-methoxyethyl)-etheru (50 ml) se přikape ke směsi 2,4-difluornitrobenzenu(15,9 g) monohydrátu hydroxidu lithného (4,8 g) a N-methylpyrro·lidin-2-onu (150 ml) a směs se ochladí ve vodní lázni. Směsse 45 minut míchá při teplotě okolí. Přidá se voda (200 ml)a směs se okyselí na pH 5 přídavkem zředěné vodné kyselinychlorovodíkové. Směs se extrahuje diethyletherem (3 x 150 ml). 59

Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridusodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se pře-čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 1 : 1 (obje-mově) petrolether (o teplotě varu 40 až 60°C) : diethylether,jako elučního činidla. Získá se ethyl 2-(5-fluor-2-nitrofenyl-thio) acetát (8,9 g, 29 %) ve formě oleje, který vykrystalujepo trituraci pod směsí hexanu a diethyletheru.

Monohydrát hydroxidu lithného (0,063 g) se po částechpřidá k míchané směsi ethyl 2-(5-fluor-2-nitrofenylthio)ace-tátu.(0,401 g), 4-(5-fluor-3-merkaptofenyl)-4-methoxytetra-hydropyranu (EPA č. 0420511, příklad 4; 0,363 g) a N-methyl-pyrrollidin-2-on (4 ml) . Směs se 2 hodiny míchá při teplotě oko-lí. Potom se směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Organic-ká fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysušísíranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií za použití směsi 19 : 1 (objemově) methylen-chlorid : diethylether, jako elučního činidla. Získá se4-/5-fluor-3-(3-ethoxykarbonylmethylthio-4-nitrofenylthio)-fenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,61 g, 87 %) ve formě oleje,který vykrystaluje po trituraci pod směsí hexanu a diethyl-etheru.

Zinek (0,715 g) se přidá po částech ke směsi takto při-praveného produktu (0,529 g), vody (1,5 ml) a kyseliny octové(14 ml) a směs se 30 minut zahřívá na 70°C. Směs se přefil-truje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chro-matografií za použití směsi' 1 : 1 (objemově) methylenchlorid :: diethylether, jako elučního činidla. Získá se požadovanávýchozí sloučenina ve formě oleje, který vykrystaluje po tri-turaci pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka má teplotu tání151 až 152°C (0,3 g, 67 %). Příklad 14

Způsobem popsaným v příkladu 11 se 7-brom-4-methyl-2,3--dihydro-4H-pyrido /3,2-b//l,4-/oxazin-3-on nechá reagovat 60 s 4-(5-fluor-3-merkaptofenyl)-4-methoxy-tetrahydropyranem zavzniku 4-/5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrodo/3, 2-b//1,4-/oxazin-7-ylthio)feny1/-4-methoxytetrahydropyranu (výtěžek4 %) o teplotě tání 127 až 128°C. Příklad 15

Roztok 4-/5-fluor-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H--1,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyranu(0,21 kg) v DMF (2 ml) se přikape k míchané suspenzi natriumhydridu (50% /hmot./ disperze v minerálním olej i, 0,03 g) vDMF (0,3 ml) a směs se 20 minut míchá při teplotě okolí. Při-dá se methyljodid (0,4 ml) a směs. se 1 hodinu míchá. Potomse směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze sepromyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek sepřečistí sloupcovou chromatografií, za použití směsi 1 : 1(objemově) hexan : ethylacetát, jako elučního činidla. Získáse 4-/5-fluor-3-(2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4--benzoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,15 g, 70 %) o teplotě tání 116 až 118°C. 4-/5-fluor-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benz-zoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran, použitý jakovýchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

Směs 5-fluor-2-nitrofenolu (3,14 g), methyl-2-brom-2--methylpropionáru (3,6 g), uhličitanu draselného (4,1 g) aDMF (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 120°C. Směs se rozdělí mezidiethylether a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysu-ší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií za použití směsi 19 : 1 (objemově) hexan : : ethylacetát, jako elučního činidla. Získá se methyl 2-methyl--2-(5-fluor-2-nitorfenoxy)propionát (1,5 g, 28 %) ve forměoleje.

Směs části (1,33 g) takto získaného produktu, uhličitanudraselného (1,3 g), 4-(5-fluor-3-merkaptofenyl)-4-methoxytetra- 61 hydroxypyranu (1,2 g) a DMF (10 ml) se 1,5 hodiny míchá a za-hřívá na 80°C. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezidiethylether a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysušísíranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií za použití směsi 3 : 1 (objemově) hexan : ethyl-acetát, jako elučního činidla. Získá se 4-/5-fluor-3-(3-(-2-metho-.xykarbonylprop-2-yl)oxy-4-nitrofenylthio)fenyl/-4-methoxytetra-hydropyran (2,4 g, 80 %) ve formě oleje.

Směs části (0,48 g) takto získaného produktu, 30% palladio-vaného uhlí (0,4 g) a ethylacetátu (10 ml) se míchá 16 hodinpod vodíkovou atmosférou. Směs se přefiltruje a filtrát seodpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použitísměsi 1 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, jako elučního činid-la. Získá se požadovaná výchozí sloučenina (0,24 g, 57 %) oteplotě tání 130 až 133°C. Příklad 16

Roztok (S)-(+)-4-/5-fluor-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro--4H-1,4-benzoxazin-7-ylthio)feny1/-4-methoxytetrahydropyránu(0,18 g) v DMF (5 ml) se přikape k míchané suspenzi natrium-hydridu (60 % /hmot./ disperze v minerálním oleji, 0,018 g)v DMF (2 ml), která byla předem ochlazena na 10°C. Směs se30 minut míchá při teplotě okolí. Přidá se methyljodid (0,077 g)a směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Potom se směs roz-dělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou,vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloup-covou chromatografií za použití směsi 1 : 1 (objemově) hexan : : ethylacetát, jako elučního činidla. Získá se (S)-(+)-4-/5-fluor--3-(2,4-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)-fenyl/-4-methoxytetráhydropyran (0,124 g, 66 %) o teplotě tání104 až 106°C.

Specifická otáčivost /alfa/D= +39° (methylenchlorid, c = lg/100 ml, teplotě = 25°C). 62 (S)- ( + )-4-/5-fluor-3-(2-methyl-3-oxo-2,4-dihydro-4H-l, 4--benzoxazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran, použitýjako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

Směs 5-fluor-2-nitrofenolu (0,47 g) , (R)-(+)-methyl-2--chlorpropionátu (0,37 g), uhličitanu draselného (0,621 g)a DMF (10 ml) se 18 hodin zahřívá na 60°C. Směs se rozdělímezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou,vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se (S)-(+)-methyl2-(5-fluor-2-nitrofenoxy)propionát (0,453 g, 62 %) o teplotětání 50 až 52°C.

Specifická otáčivost: /alfa/D = + 40,2° (methylenchlorid,c = lg/100 ml).

Směs části (0,4 g) takto získaného produktu, uhličitanudraselného (0,33 g), 4-(5-fluor-3-merkaptofenyl)-4-methoxytetra-hydropyranu (0,39 g) a DMF (5 ml) se 3 hodiny míchá a zahřívána 85°C. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranemhořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatogra-fií za použití směsi 3 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát,jako elučního činidla. Získá se (S)-4-/5-fluor-3-(3-(1-methoxy-karbonyl)ethoxy)-4-nitrofenylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydro-pyran (0,558 g, 75 %) jako olej.

Směs části (0,314 g) takto získaného produktu, železnýchpilin (1,135 g), heptahydrátu síranu železnatého (0,192 g)a methanolu (25 ml) se intenzivně míchá a vaří pod zpětnýmchladičem po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolía přefiltruje. Zbytek se promyje methylenchloridem. Spojenéfiltráty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi1 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, jako elučního činidla.Získá se požadovaná výchozí látka (0,238 g, 84 %) ve forměolejovité pevné látky. 63 NMR spektrum (CDCl^, O hodnoty) 1,59 (d, 3H), 1,89 (m, 4H),2,98 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 4,7 (q, 1H), 6,8 - 7,1 (m, 6H), 8,4 (široké maximum, 1H). Příklad 17

Způsobem popsaným v příkladu 16 se (R)(-)-4-/5-Íluor--3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxyzin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran nechá reagovat s methyljodi-dem za vzniku (R)(-)-4-/5-fluor-3-(2,4-dimethyl-2-oxo-2,3--dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyranu (42% výtěžek, teplota tání 107 až 109°C.

Specifická otáčivost: /alfa/c= -36,8° (methylchlorid, c = lg/100 ml' teplota = 25°C). (R)-(-)-4-/5-fluor-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4--benzoxazin-7-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran, použitýjako výchozí látka, se připraví stejným způsobem, jaký je po-psán v té části příkladu 16, která se zabývá přípravou výcho-zích látek, pouze s tím rozdílem, že se použije (S)-(-)-methyl2-chlorpropionátu místo (R)-(+)-methyl 2-chlorpropionátu. Získá se požadovaná výchozí sloučenina v 50% výtěžku, teplotatání 147 až 149°C. Příklad 18 V tomto příkladu jsou ilustrovány reprezentativní farma-ceutické dávkovači formy, které obsahují sloučeninu obecnéhovzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl (v předpisechoznačovanou jako sloučenina X), vhodné pro terapeutickou neboprofylaktickou aplikaci u lidí. - 64 -

a) Tablety I

Složka mg/tableta sloučenina X 100 laktóza Ph. Eur. 182,75 sodná sůl kroskarmelózy 12,0 pasta z kukuřičného škrobu(koncentrace 50g/l) 2,25 stearan horečnatý 3,0 b) Tablety II Složka mg/tableta sloučenina X 50 laktóza Ph. Eur. 223,75 sodná sůl kroskarmelózy 6,0 kukuřičný škrob 15,0 polyvinylpyrrolidon(pasta o koncentraci 50g/l) 2,25 stearan hořečnatý 3,0 c) Tablety III Složka mg/tableta sloučenina X 1,0 laktóza Ph. Eur. 93,25 sodná sůl kroskarmelózy 4,0 kukuřičný škrob(pasta o koncentraci 50 g/1) 0,75 stearan hořečnatý 1,0 65 d) Složka Kapsle mg/kapsle sloučenina X 10 laktóza Ph. Eur. 488,5 stearan horečnatý 1,5 e) Injekce I Složka (50 g/1) sloučenina X 50 g/1 1N roztok hydroxidu sodného 15 % objemových O,1M kyselina chlorovodíková(pro nastavení na pH 7,6) polyethylengylkol 400 45 g/1 voda pro injekce do jednoho litru f) Injekce II Složka (10 g/1) sloučenina X 10 g/1 fosforečnan sodný BP 36 g/1 0,1M roztok hydroxidu sodného 15,0 % objemových voda pro injekce do jednoho litru

g) Injekce III

Složka (1 g/1, hodnota pH upravena pufrem na 6)

sloučenina X

fosforečnan sodný BP kyselina citrónová polyethylenglykol 400 voda pro injekce do jednoho litru 1 g/122,6 g/1 3,8 g/135 g/1 66 h) Aerosol I Složka mg/ml sloučenina X 10,0 sorbitan trioleát 13,5 trichlorfluormethan 910,0 dichlordifluormethan 490,0 i) Aerosol II Složka mg/ml sloučenina X 0,2 sorbitan trioleát 0,27 trichlorfluormethan 70,0 dichlordifluormethan 280,0 dichlortetrafluorethan 1 094,0 j) Složka Aerosol III mg/ml sloučenina X 2,5 sorbitan trioleát 3,38 trichlorfluormethan 67,5 dichlordifluormethan 1 086,0 dichlortetrafluorethan 191,6 k) Aerosol IV Složka mg/ml sloučenina X 2,5 sojový lecithin 2,7 trichlorfluormethan 6 7,5 dichlordifluormethan 1 086,0 dichlortetrafluorethan 191,6 67

Shora uvedené přípravky je možno připravovat konvenčnímipostupy, které jsou dobře známy ve farmaceutickém oboru. Tab-lety a) až c) je možno obvyklým způsobem opatřit enterickýmpovlakem, například povlakem z acetátftalátu celulózy. Aero-solové příravky h) až k) je možno aplikovat pomocí standardníchzásobníků s dávkovačem. Suspenzní činidla sorbitan trioleáta sojový lecithin je možno nahradit alternativními suspenz-ními činidly, jako je sorbitan monooleát, sorbitan seskvioleát,polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I OR 11 * 2Q-A -X -Ar-C - R (I! R' kde Q představuje desetičlenný bicyklický heterocylický zbytekobsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy a další hetero-atom, kterým je kyslík nebo síra, přičemž tento heterocyklický zbytek může popřípadě nést jeden nebo dva oxonebo thioxo- substituenty a až 4 další substituenty, zvo-lené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano,amino, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomyuhlíku, fluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamino s1 až 4 atomy- uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíkuv každém alkylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,alkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylo-vých zbytků, dialkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku vkaždém z alkylových zbytků, fenyl a fenylalkyl s 1 až 4atomy uhlíkupřičemž tento fenylový nebo fenylalkylovýsubstituent s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku popří-padě nese substituent zvolený ze souboru zahrnujícíhohalogeny, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxy s 1 až4 atomy uhlíku; A^ představuje přímou vazbu k X"1- nebo alkylen s 1 až 3 atomyuhlíku; χΐ představuje oxy, thio, sulfinyl, sulfonyl nebo imino; Ar představuje fenylen, popřípadě nesoucí jeden nebo dvasubstituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, II hydroxy, amino, nitro, kyano', karbamoyl, ureido, alkyls 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-amino s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomyuhlíku v každém z alkylových zbytků, fluoralkyl s 1 až 4atomy uhlíku a alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku; neboAr představuje pyridylen; R1 představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkinyl se 3 až 4 atomy uhlíku; a 2 3 ~ 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, 2 3 která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky A a Apřipojeny, definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových ato-mů, přičemž 2 3 z A a A , které jsou stejné nebo různé, jednotlivě předsta-vují alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku a 2 X představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž tento kruh může nést 1, 2 nebo 3 substi-tuenty, které jsou stejné nebo různé a jsou zvolenyze souboru zahrnujícího hydroxy, alkyl s 1 až4 atomy uhlíku a alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;nebo 1 2 R a R dohromady představují skupinu obecného vzorce2 2 3 -A -X -A -, která spolu s atomem kyslíku, k němuž je zby-2 tek A připojen a spolu s atomem uhlíku, k němuž 'připojen3 zbytek A , definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů,přičemž 2 3 A a A , které jsou stejné nebo různé, jednotlivě předsta-vují alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku a 2 X představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž tento kruh může nést 1, 2 nebo 3 alkylové substi-tuenty s 1 až 4 atomy uhlíku; a 3 m · '' ' R představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 2až 4 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. III
2. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ipodle nároku 1, kde Q představuje 4H-1,4-benzoxazinyl, 4H-1,4-benzothiazinyl, nebo odpovídající 2,3-dihydroderivát těchto zbytků, kterýpopřípadě nese 1 oxo nebo thioxosubstituent a až 4 substi-tuenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor,brom, hydroxy, kyano, amino, methyl, ethyl, propyl, metho-xy, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-methylaminomethyl, 2-dimethylaminometnyl, fenyl a benzyl,přičemž fenylový nebo benzylový substituent popřípaděnese substituent zvolený ze souboru zahrnujícího chlor,methyl a methoxy; A^ představuje přímou vazbu k nebo methylen; X1 představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl; Ar představuje 1,3-fenylen nebo 1,4-fenylen, který popřípaděnese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícíhofluor, chlor, hydroxy, amino, nitro, ureido, methoxy,dimethylamino, trifluormethyl a acetamido; nebo Ar před-stavuje 3,5-pyridylen; r! představuje methyl, ethyl, allyl nebo 2-propinyl a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány zbytky2 3 A a A , definuje kruh, obsahující 5 nebo 6 kruhových atomů 2 3 ~ přičemž A představuje ethylen, A představuje methylen 2 v nebo ethylen a X představuje oxy, pricemz tento kruhpopřípadě nese jeden nebo dva substituenty zvolené zesouboru zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, methoxy, etho-xy; nebo rI a R^ dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A^-X^-A^-, která společně s atomem kyslíku, k němuž je připojen zby- 2 ~ 3 tek A a atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A , definuje kruh, k němuž je připojeno 5 nebo 6 kruhových 2 3 v . atomů, přičemž A představuje methylen, A představuje IV 2 methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené zesouboru zahrnujícího methyl, ethyl a propyl; a 3 R představuje methyl nebo ethyl; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ipodle nároku 1, kde Q představuje 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-yl, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené ze sou- « boru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, ethyl, propyl, 2-fluorethyl, 2-dimethylaminoethyl, fenyl a benzyl; A^ představuje přímou vazbu k nebo methylen; představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl; Ar představuje 1,3-fenylen nebo 1,4-fenylen, který popřípaděnese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícíhofluor, hydroxy, amino, nitro, ureido, methoxy, dimethyl-amino, trifluormethyl a acetamido nebo Ar představuje 3,5-pyridylen; r! představuje methyl, ethyl, allyl nebo 2-propinyl; a 2 3 2 3 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny2 3 zbytky A a A , definuje kruh obsahující 5 nebo 6 kruho-2 3 vých atomů, přičemž A představuje ethylen, A představu-je methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemžtento kruh popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolenéze souboru zahrnujícího methyl nebo ethyl; nebo 1 2 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem kyslíku, k němuž je vázán zbytek 2 3 A a atomem uhlíku, k němuž je vázán zbytek A , definuje 2 kruh obsahující 5 kruhových atomů, přičemž A představuje3 3 methylen, A představuje methylen a X představuje oxy, v přičemž tento kruh popřípadě nese 1, 2, nebo 3 substituentyzvolené ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl a 3 R představuje methyl nebo ethyl; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ipodle nároku 1, kde Q představuje 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-yl nebo jejich4-methylderivát, který popřípadě nese 1 nebo 2 substitu-enty zvolené ze souboru zahrnujícího methyl a ethyl; A^ představuje přímou vazbu k X1 nebo methylen; představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl; Ar představuje 1,3-fenylen, který popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, methoxy,trifluormethyl; r! představuje methyl, ethyl nebo allyl; a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny2 3 zbytky A a A , definuje kruh obsahující 5 nebo 6 atomů2 3 uhlíku, přičemž A představuje ethylen, A představuje3 methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese substituent zvolený ze souboru zahr-nujícího methyl, ethyl, propyl a methoxy; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ipodle nároku 1, kde Q představuje 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin--7-yl nebo 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin--7-yl nebo jejich 2,2-dimethylderivát; A·*" představuje methylen; VI χΐ představuje oxy; , Ar představuje 1,3-fenylen nebo 5-fluor-l,3-fenylen; R"*· představuje methyl; a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A která společně s atomem uhlíku., k němuž jsou připojeny2 3 zbytky A a A , definuje kruh obsahující 6 kruhových ato-2 3 mů uhlíku, přičemž A a A představuje vždy ethylen a2 X představuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese methylový nebo ethylový substituent v alfa-poloze vzhle-2 dem ke zbytku X ; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ipodle nároku 1, kde Q představuje 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-6-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl, 3-thioxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl, 2-oxo-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazin-6-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-yl nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//1,4/oxazin-7-yl nebo jejich odpovídající N-methylderivát, kterýpopřípadě nese jeden nebo dva substituenty zvolené zesouboru zahrnujícího methyl a ethyl; A^ představuje přímou vazbu k X^ nebo methylen; χΐ představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl; Ar představuje 1,3-fenylen, který popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, methoxya trifluormethyl; R"L představuje methyl, ethyl nebo allyl; a 2 3 * 2 2 3 R a RJ dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, 2 která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky A3 a A připojeny, definuje kruh obsahující 5 nebo 6 kruho- z 2 3 vých atomů, přičemž A představuje ethylen, A představuje VII 2 methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese substituent zvolený ze souboru zahr-nujícího methyl, ethyl, propyl a methoxy; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ipodle nároku 1, kde Q představuje 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin- 6- yl, 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl, 2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl, 4-methyl-3-thioxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl,l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazin-6-yl nebo4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido/3,2-b//l,4-/oxazin- 7- yl; A^ představuje přímou vazbu k nebo methylen; χΐ představuje oxy nebo thio; Ar představuje 1,3-fenylen nebo 5-fluor-1,3-fenylen; R"1· představuje methyl; a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky2 3 v. A a A připojeny, definuje kruh obsahující 6 kruhových 2 3 * 2 atomů, přičemž A a A představuje vždy ethylen a X před-stavuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese methylový 2 nebo ethylový substituent v alfa-poloze k X ;nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Inebo jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1, zvolenéze souboru zahrnujícího 4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylmethoxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran, 4-(5-fluor-3-(2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin--7-ylmethoxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran a VIII 4-(5-fluor-3-(2,2,4-trimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-7-ylmethoxy)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran.
9. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Inebo jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1, zvolenéze souboru zahrnujícího: 4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-thioxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran; 4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin--7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran; /2S,4R/-4-(5-fluor-3-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzo-xazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran; /S/-(+)-4-(5-fluor-3-(2,4-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran a (R)-(-)-4-(5-fluor-3-(2,4-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylthio)fenyl)-4-methoxytetrahydropyran.
10. Způsob přípravy bicyklických heterocyklických slouče-nin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solípodle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce Q-A1-X1-H kde obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzujese sloučeninou obecného vzorce II Z-Ar-C - R2 (II) R3 kde Z představuje odštěpitelnou skupinu a ostatní symboly majíshora uvedený význam, přičemž, jestliže je ve skupině Q, Ar, IX 2 3 v R nebo R přítomna aminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxy-skupina, je tato amino, alkylamino nebo hydroxyskupina popřípaděchráněna konvenční chránící skupinou nebo alternativně chráněnabýt nemusí, načež se popřípadě konvenčními prostředky odštěpívšechny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Q, Ar, R nebor3; nebo (b) sloučenina obecného vzorce III OR H-X1-Ar-C - R2 (III)/ R' kde obecné symboly mají shora uvedený význam, alkyluje slouče-ninou obecného vzorce Q-A^Z kde Z představuje odštěpitelnou skupinu; přičemž, jestližeje ve skupině Q, Ar, R nebo R přítomna aminoskupina, alkyl-aminoskupina nebo hydroxyskupina, je tato amino, alkylaminonebo hydroxyskupina popřípadě chráněna konvenční chránící sku-pinou nebo alternativně chráněna být nemusí, načež se popří-padě konvenčními prostředky odštěpí všechny nežádoucí chrání- , 2 3 ci skupiny ve zbytcích Q, Ar, R nebo R ; nebo (c) sloučenina obecného vzorce IV OH 11 2Q-A -X -Ar-C - R (IV) kde obecné symboly mají shora uvedený význam, alkyluje slouče-ninou obecného vzorce R -Z, kde R"1 a Z mají shora uvedený vý- X 2 3 znám, přičemž, jestliže je ve skupině Q, Ar, R nebo R přítom-na amino, imino, alkylaminoskupina nebo hydroxyskupina, je tatoamino, imino, alkylamino nebo hydroxyskupina popřípadě chráněnakonvenční chránící skupinou nebo alternativně chráněna být nemusí, načež se popřípadě konvenčními prostředky odštěpí všech2 3 ny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Q, Ar, R nebo R ;nebo (d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R^ a 2 2 ? 3 R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která 2 dohromady s atomem kyslíku, k němuž je připojen zbytek A , 2 definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, přičemž A , 2 3 3 X a A mají shora uvedený význam a R má také shora uvedenývýznam, se cyklizuje sloučenina obecného vzorce V OH 1 i 1 3 2 Q-A -X -Ar-C-A -X -Η (V) I3 R kde obecné symboly mají shora uvedený význam, reakcí s vhodným aldehydem nebo ketonem nebo jeho hemiacetalem nebo acetalem2 nebo se sloučeninou obecného vzorce Z-A -Z, kde Z má shorauvedený význam, přičemž, jestliže je ve skupině Q, Ar neboχΐ přítomna aminoskupina, iminoskupina, alkylaminoskupina nebohydroxyskupina, je tato aminoskupina, iminoskupina, alkylamino-skupina nebo hydroxyskupina chráněna konvenční chránící skupi-nou, načež se všechny nežádoucí chránící skupiny zbytků Q, Χχ nebo Ar konvenčními prostředky odštěpí; nebo (e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X^ 2 3 představuje sulfinyl nebo sulfonylskupinu a R a R dohromady2 2 3 2 · tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A - a X představuje sul-12 finyl nebo sulfonylskupinu nebo kde R a R dohromady předsta-2 2 3 2 vují skupinu obecného vzorce -A -X -A - a X představuje sulfi- XI nyl nebo sulfonylskupinu, se oxiduje sloučenina obecného vzor- 1 2 3 ce I, kde X představuje thioskupinu, R a R dohromady před- 2 2 3 2 stavují skupinu obecného vzorce -A -X -A - a X představuje1 2 thioskupinu nebo kde R a R dohromady tvoří skupinu obecného2 2 3 2 vzorce -A -X -A - a X představuje thioskupinu; nebo (f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytekAr nese alkanoylaminový substituent, se acyluje sloučeninaobecného vzorce I, kde zbytek Ar nese aminosubstituent; nebo (g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytekQ nese alkylový nebo substituovaný alkylový substituent napřítomném atomu dusíku nebo kde zbytek Ar nese alkoxylový nebosubstituovaný alkoxylový substituent, se alkyluje sloučeninaobecného vzorce I, kde zbytek Q nese na přítomném atomu dusíkuatom vodíku nebo kde zbytek Ar nese hydroxylový substituent; nebo • (h) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytek Q nese 1 nebo 2 thioxosubstituenty, se bicyklická heterocyklic-ká sloučenina obecného vzorce I, kde zbytek Q nese 1 nebo 2oxosubstituenty, nechá reagovat s thiačním činidlem tak, abyse každá oxoskupina převedla na thioxoskupinu, přičemž, jest-líže je ve zbytku Q, X , Ar, R nebo R přítomna aminoskupina,iminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxyskupina, může býttato skupina chráněna konvenční chránící skupinou nebo alter-nativně žádná z těchto skupin chráněna být nemusí, načež se konvenčními prostředky odštěpí všechny nežádoucí chránící sku-1 2 3 piny ze zbytků Q, X , Ar, R a R ; a jestliže se má získat farmaceuticky vhodná sůl novésloučeniny obecného vzorce I, může se sloučenina obecného vzor-ce I nechat reagovat s vhodnou kyselinou nebo bází, za použitíkonvenčních postupů.
11. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ícíse t í m , že obsahuje bicyklickou heterocyklickou slouče-ninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl XII podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve spojení s farmaceutickyvhodným ředidlem nebo nosičem.
12. Použití bicyklických heterocyklických sloučenin obec-ného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí podlekteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu nového léčiva, určené-ho k léčení chorob nebo stavů zprostředkovaných leukotrieny.
13. Farmaceutický přípravek, vyznačující setím, že obsahuje.bicyklickou heterocyklickou sloučeninuobecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl podlekteréhokoliv z nároku 1 až 9 v kombinaci nebo ve směsi s ne-steroidním protizánětlivým činidlem inhibujícím cyklooxygenázua farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.