CS187691A3

CS187691A3 - Pyrazolopyrimidinones as anti-anginous agents and process for preparing thereof

Info

Publication number: CS187691A3
Application number: CS911876A
Authority: CS
Inventors: Andrew Simon Bell; David Brown; Nicholas Kenneth Terrett
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-06-20
Filing date: 1991-06-19
Publication date: 1992-04-15
Also published as: NO912366L; IE912094A1; IE66040B1; HK219496A; DE69108991D1; CA2044748C; NL990005I1; KR920000761A; DE19975015I2; GB9013750D0; IL98482A; KR940006628B1; EG19651A; CN1028758C; CZ279289B6; NL990005I2; FI95132B; DE69108991T2; NO178029C; AU626757B2

Description

?(/ < < '^/

.* ----.- ^.11 IBII ._ -----.. - - —^4ΜΜ——·

Pyrazolopyrimidinony jako antiáng|ná2níjčinidla a saůsoS^IΊ * ,^n> o f **; 1 jejich přípravy | *>· .λ f í ’ «<- «I . zo í

Oblast techniky

Vynález se týká řady pyrazolo/4,3-d/-pyrimidin-7-onů, které jsou účinnými a selektivními inhibitory cyklic-ké guanosin-3# ,5#~nionofosfátofosfodiesterázy (cGMP PDE) amají použití v různých terapeutických oblastech, jako jeléčba různých kardiovaskulárních chorob, jako je angína, vy-33ký krevní tlak, srdeční selhávání a steroskleróza, a způ-sobu jejich přípravy o

Sloučeniny podle vynálezu vykazují selektivituinhibice cGMP PDE oproti cyklickým adenosin-3*,5*-nionofosfáto-foaCodiesterázám (cAMP PDE) a následkem této selektivní inhi-bice PDE se zvyšují hladiny cGMP, které mají výhodné účinkyz hlediska zabraňování agregaci krevních destiček, zabraňová-ní sužování cév a podporování roztahování cév, jakož i zhlediska zvyšování účinků relaxačního faktoru endotelu (EDRF)a vazodilatačních nitrátů. Tyto sloučeniny nacházejí tudížpoužití v léčbě řady chorob, jako jsou stabilní, nestabilnía variantní (Prinzmetalova) angína, vysoký krevní tlak, měst-navé srdeční selhání, ateroskleróza, stavy snížené průchodnos-ti tepen, například po perkutánní transluminální koronárníangioplastice (post-PTCA), periférní cévní choroba, cévnípříhody mozkové, bronchitis, chronické astma, alergické astma,alergická rýma, glaukoma a choroby charakterizované poruchamistřevní motility, například syndrom dráždivého trakčníku(IBS). 223aya^í_stay~techniky

Evropská patentová přihláška SP-A-0201188 uvádí určité pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-?-ony, jako antagonisty ade- nosinového receptoru a inhibitory PDE, použitelné při léčení kardiovaskulárních chorob, jako je srdeční selhávání nebosrdeční nedostatečnost. Tyto sloučeniny však nejsou aniobzvláště účinnými inhibitory PDE, ani nejsou uváděny jakoselektivní inhibitory cGMP PDB.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec (I):

ve kterém l R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíkunebo perfluoralkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku; R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6atomech uhlíku, případně substituovanou skupinou OH, áLkoxy-lovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo cykloalkylovou sku-pinu o 3 až 6 atomech uhlíku, nebo perfluoralkylovou skupinuo 1 až 3 atemech uhlíku; - 3 - r3 znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlí-ku, alkenylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkinylovouskupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3až 7 atomech uhlíku, perfluoralkylovou skupinu o 1 až 6 ato-mech uhlíku nebo (G^-Cg cykloalkyl)Cj-Cg alkylovou skupinu; uzavírá společně s atomem dusíku, ke kterémuje vázán, pyrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo 4-N-(r6) —p iperazinylovou skup inu; R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 4atomech uhlíku, alkoxylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,skupinu NR?R8 nebo skupinu CQNR^R8; R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6atomech uhlíku, (C^-G^ alkoxy/C^-Cg alkylovou skupinu, hydroxylovanou alkylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, (r7r8N)C2-Calkylovou skupinu, skupinu CONR^R8 nebo dcupinu G(NH)NR^R8; R? a R8 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alky-lovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, (C^-C^ alkoxy)C2-C^alkylovou skupinu nebo hydroxylovanou alkylovou skupinu o 2až 4 atomech uhlíku; a dále jsou to farmaceuticky přijatelné soli sloučenin o obec-ném vzorci (I).

Ve shora uvedené charakteristice mohou být alkylovénebo perfluoralkylové skupiny, obsahující tři nebo více atomůuhlíku, lineární nebo rozvětvené, pokud není uvedeno jinak.Dále alkenylové nebo alkinylové skupiny, obsahující čtyři nebovíce atomů uhlíku, nebo alkoxylové skupiny, obsahující tři atomy uhlíku, mohou být lineární nebo rozvětvené.

Sloučeniny o obecném vzorci (I)mohou obsahovat jednonebo více asymetrických center a mohou tudíž existovat jakoenantiomery nebo diastereoizomery. Do rozsahu vynálezu patříjak eměsi, tak separátní jednotlivé izomery.

Sloučeniny o obecném vzorci (I) mohou též existovatv tautomerních formách a vynález zahrnuje jak směsi, tak sepa-rátní jednotlivé tautomery.

Do rozsahu vynálezu patří též značkované radioizotopyodvozené od sloučenin o obecném vzorci (I), které jsou vhodnépro biologická zkoumání.

Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin o obecnémvzorci (I), které obsahují bazické centrum, jsou adiční solis kyselinami, vytvořené pomocí farmaceuticky přijatelných ky-selin. Mezi příklady patří hydrochloridové, hydrobromidové,síranové nebo hydrosíranové, fosforečnanové nebo hydrofosforeč-nanové, octové, citronanové, fumarátové, glukonátové, mléčna-nové, maleinanové, jantaranové a vínanové soli» Sloučeninyo obecném vzorci (I) mohou též poskytovat se zásadami farma-ceuticky přijatelné soli kovů, obzvláště soli alkalických ko-vů. Mezi příklady patří sodné a draselné soli* Výhodnou skupinu sloučenin o obecném vzorci (I) před-stavují sloučeniny, ve kterých R1 znamená atom vodíku, metylovou skupinu nebo ety- lovou skupinu; 2 R znamená alky lov ou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,případně substituovanou skupinou OH nebo metoxylovou skupinou; R^ znamená alkylovou nebo allylovou slupinu, přičemžalkylová skupina obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku; R^ uzavírá společně s atomem dusíku, ke kterému jevázán, piperidinovou nebo 4-N-(R^)piperazinylovou skupinu; r5 znamená vodík, skupinu NR7R8 nebo skupinu 00NR7R8; g R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3atomech uhlíku, hydoxylovanou alkylovou skupinu o 2 až 3 ato-mech uhlíku, skupinu C0HR7R8, skupinu CSNR7!?8 nebo skupinu C(NH)R7R8; a 7 8 R’ a R° znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo me-tylovou skupinu.

Obzvláště výhodnou skupinou sloučenin o obecném vzor-ci (I) jsou sloučeniny, ve kterých R^ znamená metylovou skupinu; R^ znamená n-propylovou skupinů;

Ry znamená etylovou skupinu, n-propylovou skupinu neboallylovou skup inu; - 5 - uzavírá společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, 4-N-(R$)„pipera zinylovou s kup inu; znamená atom vodíku; a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomechuhlíku nebo 2-hydroxyetylovou skupinu.

Mezi obzvláště výhodné jednotlivé sloučeniny podlevynálezu patří: 5-/2-allyloxy-5-(4-metylp iperazinylsulfonyl)fenyl/--l-metyl-3-η-ρropy1-1,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin--7-on; 5-/2-etoxy-5-(p iperazinylsulfonyl)fenyl/-l-metyl--3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on; 5-/2-etoxy-5-(4-metylp ip erazinylsulfonyl)fenyl /-1--raetyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on; 5-f2-etoxy-5/4-(2-propyl)piperazinylsulfonyl/fenyl] --l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin--7-on; 5-í 2-etoxy-5-/4-(2-hydroxyetyl)piperazinylsulfoiy 1/--f enyl} -l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/-py-rimidin-7-on; 1-met yl-5-/5 -piperazinylsulf ony1)-2-n-prop oxyfenyl/--3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on; a 5-í 5-/4-(2-hydroxyetyl)p iperaz inylaulfonyl/-2-n-pro-poxyf enyl] -l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/-—pyr imidin-7-on·

Sloučeniny o obecném vzorci (I) mohou být připravenyreakcí sloučeniny o obecném vzorci (II): - 6 -

(II) ve kterém R, R a R^ mají shora uvedený význam; aY znamená atom halového prvku, ve výhodném provede ní atom chloruj se sloučeninou o obecném vzorci (III):

(III) ve kterém R4 a R5 mají shora definovaný význam.

Reakce se obecně provádí za pokojové teploty, vevýhodném provedení v přítomnosti rozpouštědla, například alkanolu obsahujícího 1 až 3 atomy uhlíku, za použití přebytkusloučeniny (III) pro vázání kyselého vedlejšího produktu (ΗΪ)

Sloučeniny o obecném vzorci (II) mohou být přípravěny ze sloučenin o obecném vzorci (IV): - 7 -

ve kterém R1, R2 a R3 mají shora definovaný význam; za použití způsobů zavádění skupiny SO2Y (ve které Y má dioradefinovaný význam) do aromatického kruhu, známých podle dosa-vadního stavu techniky, například působením kyseliny chlórsul-fonové při teplotě 0°C nebo poblíž této teploty, pokud. Y zna-mená atom chlóru.

Jestliže je R3 skupina náchylná k oddělení za pod-mínek chlórsulfonace, například allylová skupina, může býttato skupina zaváděna v závěrečném stupni syntézy. Tudíž fenolo obecném vzorci (IV), ve kterém R3 znamená atom vodíku aR1 a R2 mají shora definovaný význam, který je možno získatsubstitucí O-allylového analogu pomocí sloučeniny paladia(Pd°), jak je ilustrováno v příkladu 25, se chlórsulf onu jeza tvorby sloučeniny o obecném vzorci (II), ve kterém Y známe-

y- O 1 O ná atom chloru, R^ znamená atom vodíku a R a R mají shoradefinovaný význam. Posledně jmenovaná sloučenina potom reagu-je s příslušným aminem (III) za vzniku sloučeniny o obecnémvzorci (I), ve kterém R3 znamená atom vodíku a R1, R2, ρΛ aR3 mají shora definovaný význam, která se nakonec O-alkyluje,čímž se získá sloučenina o obecném vzorci (I), ve kterém pro vzorec pA, R2, a mají význam definovaný výše (I). Alkylace může být prováděna za standardních podmínekza použití vhodného alkylhalogenidu, například allylbromidu,v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný, ve vhodnémrozpouštědle, například v 2-butanon.u, při teplotě refluxureakční směsi. V alternativním provedení může být alkylaceprováděna za reakčních podmínek konvenčního způsobu Mitsuno-bu. V případě dalších sloučenin o obecném vzorci (IV), které nesnášejí reakční podmínky chlorsulfonace, napříklado sloučeniny, ve kterých R znamená hydroxylovanou alkylovouskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, může být hydroxylová skupinachráněna acylovou skupinou, jako je acetylová skupina nebobenzoylová skupina. Uvedená ochranná skupina se potom odstra-ní v závěrečném stupni syntézy, za podmínek standardní alka-lické hydrolýzy, čímž se získá sloučenina o obecném vzorci o (I), ve kterém R znamená hydroxylovanou alkylovou skupinu o1 až 6 atomech uhlíku, a R1, ϊΑ a R^ mají význam defino-vaný pro obecný vzorec (I). Posledně jmenované sloučeninymohou být též získány nahodile, jako vedlejší produkty přichlórsulfonylaci odpovídajících alkoxylových analogů, tj.sloučenin o obecném vzorci (IV), ve kterém R2 znamená(G1“G3 alkoxy)C-j-Cg alkylovou skupinu, následované reakcí su-rového produktu se žádaným aminem (III), jak je ilustrovánov příkladu 48«.

Sloučeniny o obecném vzorci (IV) mohou být připravenyze sloučenin o obecném vzorci (V) i. - S -

ve kterém R1, R2 a R^ mají shora definovaný význam; za použití způsobů cyklizace podle dosavadního stavu technikypro vytvoření pyrimidinonového kruhu. Cy&lizace může být tudížprovedena například působením zásady, jako je hydroxid sodnýnebo uhličitan draselný, na sloučeninu (V), případně v přítom-nosti peroxidu vodíku, v prostředí etanol-voda při refluxníteplotě po dobu Z až 40 hodin. Za těchto podmínek může být téžpoužit jako prekursor sloučeniny (XV) odpovídající nitril oobecném vzorci (VI), ve kterém r\ R2 a R^ mají shora uvedenývýznam. - 10 V alternativním postupu cyklizace mohou být slou-čeniny o obecném vzorci (IV) získány zpracováním sloučenin (V)kyselinou polyfosforečnou při teplotě přibližně 140°C po do-bu 6 až 18 hodin#

Sloučeniny o obecném vzorci (V) a (VI) mohou býtpřipraveny ze sloučenin o obecném vzorci (VII), resp. (VIII): ve kterýchR1 a R2

mají shora definovaný význam; (VIII) reakcí se sloučeninou o obecném vzorci (IX): 11 -

(IX) ve kterém B-5 a Ϊ mají shora definovaný význam.

Reakce se obecně provádí za použití přebytku slouče-niny (IX) v přítomnosti přebytku alifatického terciálního ami-nu, jako je trietylamin, který slouží pro vázání kyselého ve-dlejšího produktu (ΗΪ), případně v přítomnosti katalyzátoru,jako je 4-dimetylaminopyridin, v inertním rozpouštědle, jakoje dichlormetan, při teplotě od O°C do 25°C po dobu 2 až 6hodin.

Aminy o obecném vzorci (III), aminopyrazoly o obecnýchvzorcích (VII) a (VIH) a acylhalogenidy o obecném vzorci (IX)mohou být připraveny, pokud nejsou komerčně dostupné, synté-zami podle dosavadního stavu techniky, uvedenými v literár-ních odkazech, ze snadno dostupných výchozích surovin, za po-užití standardních činidel a reakčních podmínek.

Určité sloučeniny o obecném vzorci (I), ve kterémuzavírá společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, 4-N-(R^)-piperazinylovou skupinu a R^ má dříve popsaný význam, ale není tvořen atomem vodíku,mohou být připraveny přímo z odpovídajícího 4-N-nesubstituova-ného piperazinového analogu, což je sloučenina o obecném vzor-ci (I), ve kterém je R° atom vodíku, za použití příslušnýchstandardních postupů syntézy podle dosavadního stavu techniky. Všechny ze shora uvedených reakcí jsou podle dosavad-ního stavu techniky běžně známé a příslušná činidla a podmínky - 12 pro jejich provedení lze snadno získat z literatury a z pří-kladů uvedených dále. Pro přípravu všech sloučenin definova-ných obecným vzorcem (I) je možno použít i alternativních po-stupů a variací, které jsou též známy podle dosavadního sta-vu techniky.

Biologické účinnosti sloučenin podle vynálezu bylystanovovány následujícími zkušebními metodami.

Afinity sloučenin k fosfodlesterázám cGMP PDE acAMP PDE se určují stanovením jejich hodnot IC-θ (koncentra-ce inhibitoru potřebná pro 50% inhibici aktivity enzymu)cEnzymy PDE se izolují z krevních destiček králíka a z ledvinkrysy, v podstatě metodou podle W.J.Thompsona a kol. (Bio-cheau, 1971, 10, 511)· Vápník/calmodulin (Ca/GAM)-independentní cGMP PDE a cGMP-inhibované enzymy cAMP PDE se získají zkrevních destiček králíka,zatímco ze čtyř hlavních enzymů PDEz ledvin krysy se izoluje Ca/CAM-dependentní cGMP PDE (frak-ce I). Pokusy se provádí za použití modifikace "vsázkové“metody W. J.Thompson a M.M.Appleman (Biochem., 1979, 18, 5223)Výsledky z těchto pokusů ukazují, že sloučeniny podle vyná-lezu jsou účinnými a selektivními inhibitory obou cGMP PDE.

Antiagregační účinnost vůči destičkám se stanoví nazákladě schopnosti sloučeniny inhibice agregace destiček vorganismu, vyvolané aktivačním faktorem destiček (PAF), ana základě schopnosti podpoření antiagregačního účinku akti-vátorů guanylátcyklázy v organismu, jako jsou nitrosoferri-kyanid a EDRFo Čisté destičky se připraví v podstatě metodouJ.PoMustarda a kol. (Methods in Enzymol., 1989, 169, 3) aagregace se stanoví za použití standardního turbidimetrickéhopostupu, jak je popsáno v G.V.R.Born, J. Physiol. (Lond),1962, 162, 67P.

Antihypertenzní účinnost se stanoví po nitrožilnínebo orální aplikaci sloučeniny na přirozeně hypertenzní kry-sy. Krevní tlak se zaznamenává pomocí kanuly implantovanédo arteria carotis zvířat, bučí při vědomí nebo anestezova-ných. - 13 - Při aplikaci na člověka v léčbě nebo profylaxi! an-gíny, vysokého krevního tlaku nebo městnavého srdečního sel-hávání se orální dávky sloučenin obecně pohybují v rozmezíod 4 do 800 mg denně pro průměrného dospělého pacienta (70kg). To znamená, že jednotlivé tablety nebo kapsle pro ty-pického dospělého pacienta obsahují od 2 do 400 mg aktivnísložky ve vhodném farmaceuticky přijatelném vehikulu nebov nosičové látce, pro aplikaci v jednotlivých nebo násobnýchdávkách, jednou nebo několikrát denně. Dávkování pro nitro-žilní, bukální nebo sublinguální aplikaci budou typicky vrozmezí od 1 do 400 mg na jednotkovou dávku podle potřeby. V praktickém provedení stanoví lékař skutečný režim dávkování,který bude nejvhodnější pro daného pacienta a bude se měnits věkem, hmotností a odezvou pacienta. Shora uvedené dávkyjsou uváděny jako příklad pro průměrné případy. Může všakdojít k okolnostem, při kterých mohou být potřebné vyšší ne-bo nižší dávky a i tyto případy patří do rozsahu vynálezu. Při použití pro člověka mohou být sloučeniny o obec-ném vzorci $1) aplikovány samostatně, ale obecně se aplikujíve směsi 3 farmaceutickou nosičovou látkou zvolenou s ohle-dem na zamýšlený způsob aplikace a v souladu s běžnou farma-ceutickou praxí. Sloučeniny mohou být například aplikoványorálně, bukálně nebo sublinguálně, ve formě tablet obsahují-cích nosičovou látku, jako je škrob nebo laktóza, nebo vkapelích buč samostatně nebo ve směsi s nosičovou látkou, nebove formě tinktur nebo suspenzí obsahujících chuíová nebo zbar-vovací činidla. Sloučeniny mohou být též aplikovány parente—rálně ve formě injekcí, například nitrožilně, nitrosvalově,podkožně nebo intrakoronárně. Při parenterální aplikaci jenejvýhodnější použití sloučenin podle vynálezu ve formě ste-rilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky,například dostatečné množství solí nebo glukózy, aby bylroztok izotonický s krví. - 14 —

Dalším předmětem vynálezu je tudíž farmaceutickýprostředek obsahující sloučeninu o obecném vzorci (I) nebojejí farmaceuticky přijatelnou sůl, pro použití v lékařství,zejména pro léčení angíny, vysokého krevního tlaku nebo měst-navého srdečního selhávání.

Vynález dále zahrnuje použití sloučeniny podle obec-ného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli provýrobu léčiv pro léčení stabilní, nestabilní a variantní(prinzmetalovy) angíny, vysokého krevního tlaku, mšstnavéhosrdečního selhávání, aterosklerózy, cévní příhody mozkové,periférní cévní choroby, stavů snížené průchodnosti tepen,například po PTCA, chronického astma, bronchitidy, alergické-ho astma, alergické rýmy, glaukomu nebo chorob charakterizo-vaných poruchami střevní motility, například IBS. Příprava sL oučenin podle vynálezu bude nyní detailněji ilustrována s odkazem na následující příklady. Čistotasiůučenin byla sledována pomocí chromatografie v tenké vrstvě(TLC) za použití destiček Merck Kieselgel 60 ^254* Spektraz jaderné magnetické rezonance byla zaznamenávána za použi-tí spektrometru Nicolet QE-300 a byla ve všech případech vsouladu s předpokládanými strukturami. Příkladyjsroyedení_yynálezu Příklad 1

Etylester kyseliny l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové

Směs etylesteru kyseliny 3-n-propylpyrazol-5-karbo-xylové (24,1 g, 0,132 mol) (připraveného postupem podle Chem.Pharm. Bull., 1984, 32, 1568) a dimetylsulfátu (16,8 g, 0,133mol) byla zahřívána při teplotě 90°C po dobu 2,5 hodiny.

Směs byla rozpuštěna v dichlormetanu a roztok byl promyt rozto- - 15 kem uhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena, vysušena (MgSO^) a odpařena za vakua, čímž se získala pevná látka.Chromátografií na álikagelu (300 g) s elucí dichlormetanémse získal produkt ve formě bezbarvého oleje (20,4 g, 79%).

Rf 0,3 (silikagel; dichlormetan, metanol, kyselina octováj80:20:1). Příklad 2

Kyselina l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová

Etylester kyseliny l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-kar-boxylové (20,2 g, 0,10 mol) byl suspendován v 6N vodném roz-toku hydroxidu sodného (50 ml, 0,30 mol). Směs byla zahřívá-na na teplotě 80°C po dobu 2 hodin, potom byla zředěna vodou(50 ml) a okyselena kyselinou chlorovodíkovou (25 ml, koncen-trovaná). Filtrací se získala karboxylová kyselina ve forměbledě hnědých krystalů (12,3 g, 71%).

Teplota tání: 150 - 154°C.

Analýza: 0-56,99; K-7,25; N-16,90.

Teoretické složení pro CgH12N2O2: C-57,13,’ H-7,19; N-16,66%. Příklad 3

Kysel ina 1-me tyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová

Kyselina 1-metyl-3-n-propylpyrazo1-5-karboxylová(12,1 g, 0,072 mol) byla přidávána po částech do směsi olea(13 ml) a dýmavé kyseliny dusičné (11 ml), přičemž se teplotaudržovala pod 60°C. Po ukončení přídavků byla směs zahřívánapřes noc na teplotě 60°C a potom tyla ochlazena na pokojovouteplotu a nalita na led.

Filtrací sraženiny se získal nitropyrazol ve formě - 16 - bílé pevné látky (11,5 g, 75%)·

Teplota bodu tání: 124 - 127°C.

Analýza: C-45,43; H-5,22; N-19,42.

Teoretické obsahy pro CgH-^N^O^: C-45,57j H-5,20; N-19,71%· Příklad 4

Amid kyseliny l-metyl~4-hitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxy-lové

Kyselina l-metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová (11,3 g, 0,053 mol) byla přidána do thionylchloridu(50 ml) a výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu3 hodin. BeakSní směs byla potom ochlazena a přebytek thio-nylchloridu byl odstraněn odpařováním ve vakuu. Olej ovitýzbytek byl rozpuštěn v acetonu (50 ml) a roztok byl opatrněpřidáván do směsi ledu (50 gramů) a koncentrovaného vodnéhoroztoku hydroxidu amonného (50 ml). Odfiltrováním sraženinybyl získán amid kyseliny pyrazolokarboxylové ve formě svět-le žluté pevné látky (8,77 g; 78%).

Teplota bodu tání: 141 - 143°C.

Analýza: C-45,22; H-5,71; N-26,12.

Teoretické složení C8H12N4°3 : C-45,28; H-5,70; N-26,40%. Příklad 5

Amid kyseliny 4-amino-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxy-lové

Amid kyseliny l-metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5--karboxylové (3,45 g, 16,2mmol) a chlorid cínatý dihydrát(18,4 g, 81 mmol) byly suspendovány v etanolu a směs tyla zahřívána pod refluxem po dobu 2 hodin. Výsledná saěs byla - 17 - ochlazena na pokojovou teplotu, bazifikována na pH 9 přídav-kem 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována di-chlormetanem (3 x 150 ml)* Organické extrakty byly spojeny,vysušeny (MgSO^) a odpařeny za vakua. Rozetřením zbytku séterem se získal aminopyrazol ve formě špinavě bílé pevnélátky (2,77 g; 94%).

Teplota bodu tání: 93 - 101°C.

Analýza: C - 52,84; H - 7,81; N - 30,38.

Teoretické složení 0qH14N40: C -52,73; H - 7,74; N - 30,75%* Příklad 6

Amid kyseliny 4-(2-etoxybenzamido)-l-metyl-3-n-propylpyrazol--5-karboxylové

Roztok 2-etoxybenzoylchloridu (6,1 g, 33,0 mmol) vdichlormetanu (50 ml) byl přidán do míchaného roztoku 4-amino-l-metyl-3<-n-propylpyrazol-5-karboxamidu (3,0 g, 16,4mmol), 4-dimetylaminopyridinu (0,02 g, 0,164 mmol) a trietyl-aminu (3,34 g, 33,0 mmol) v dichlormetanu (50 ml) při teplotě0°C. Výsledná směs se nechala zahřát na pokojovou teplotu apromíchávala se po dobu dalších 2 hodin. Rozpouštědlo byloo<%>ařeno za vakua, zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormeta-nu a metanolu 19:1 (250 ml) a poté byl roztok promyt 1N kyse-linou chlorovodíkovou (100 ml), vysušen (MgSO4) a odpařenza vakua. Surová látka byla chromátograficky separována nasilikagelu (200 g) při eluci směsí dichlormetanu a metanolu97:3, čímž se získala růžová pevná látka.

Krystalizací z roztoku etylacetát-hexan se vytěžilamid kyseliny pyrazol-5-karboxylové ve formě světle růžovépevné látky (2,2 g, 40%).

Teplota bodu tání: 153 - 155°C.

Analýza: C - 61,66; H - 6,77; N - 16,95.

Teoretické složení C1? H22 ^0-^: C - 61,80; H - 6,71; N - 16,96%. - 18 - Příklad 7 5-( 2-etoxyf enyl) -l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo~ /4,3-d/pyrimidin-7-on

Amid kyseliny 4-(2-etoxybenzamido)-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové (223 g, 0,676 mol) byl přidávánpo částech do roztoku hydroxidu sodného (54 g, 1,35 mol) a30% roztoku peroxidu vodíku (224 ml) ve vodě (2000 ml).

Byl přidán etanol (700 ml) a výsledná směs byla zahřívána podrefluxem po dobu 2,5 hodin, ochlazen# a potom odpařena za vakua.Výsledná pevná látka byla za vnějšího chlazení zpracována po-mocí 2N kyseliny chlorovodíkové (380 ml) a směs byla extraho-vána dichlormetanem (1 x 700 ml, 3 x 200 ml). Spojené organic-ké extrakty byly následně promývány vodným roztokem uhliči-tanu sodného (3 x 400 ml) a solankou (300 ml), potom vysušeny(WjSO^) a odpařeny za vakua.

Ghromatografickou separací zbytku na silikagelu(1000 g), za použití elučního gradientu metanolu v dichlor-metanu (0 - 1%), následovanou rozetřením surového produktus éterem (300 ml) se vytěžila žádaná sloučenina ve formě bez-barvé pevné látky. Výtěžnost: 152,2 g, 72%.

Teplota bodu tání: 143 - 146°C.

Analýza: G - 65,56; H - 6,44; N - 18,14»

Teoretické složení C1?H2Oří4O2: C - 65,36; H - 6,45; N - 17,94%. Příklad 8 5-(5-chlorsulfony1-2-etoxyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-di-by dro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on 5-(2-^toxyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro- - 19 - 7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on (10,0 gramu, 32,1 mmol) bylpřidáván po částech do kyseliny chlorsulfonové (20 ml) přiteplotě 0°C pod atmosférou dusíku» Beakční směs byla potompřes noc promíchávána, poté byl roztok opatrně nalit do smě-si led-voda (150 ml) a vodná směs byla extrahována směsí dichlor-metanu a metanolu v poměru 9:1 (4 x 100 ml). Spojené extraktybyly vysušeny (Na^SO^) a odpařeny ve vakuu za tvorby žádanéhosulfonylchloridu ve formě bílé pevné látky. Výtěžnost 12,8 g, 97%.

Teplota bodu tání: 179 - 181°C.

Analýza: 0 - 50,07; N - 13,29; H - 4,71»

Teoretické složení C^^H^CIN^O^S: C - 49,70; H - 4,66; N -- 13,64%. Příklad 9 5-/2-etoxy-5-(4-karbamoylp iperidinylai lfonyl)fenyl/-l-metyl- 3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on 4-Karbamoylpiperidin (703 mg, 5,50 mmol) byl při-dán při pokojové teplotě do míchané suspenze 5-(5-chlorosulfo-nyl-2-etoxyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-/4,3-d/pyrimidin-7-onu (750 mg, 1,80 mmol) v etanolu (50 ml).Výsledná směs byla promíchávána po dobu 4 dní a poté se od-stranilo rozpouštědlo odpařováním za vakua. Zbytek byl roz-puštěn ve směsi dichlormetanu a metanolu v poměru 9:1 (100ml) a roztok byl pro myt nasyceným vodným roztokem uhličitanusodného (100 ml). Vodná fáze tyla dále extrahována pomocísměsí dichlormetan-metanol (3 x 100 ml) a všechny organickéfrakce byly sLoučeny, vysušeny (MgSO^) a po odpaření ve vakuuposkytly pevnou látku.

Krystalizací ze směsi metanol—dimetylformamid sezískal žádaný sulfonamid ve formě špinavě bílé pevné látky. - 20 - Výtěžnost: 446 mg, 49%.

Bod tání: 274 - 2?6°Ce

Analýza: 0 - 55,36; H - 6,01; N - 16,65.

Teoretické složení G23H29N6O5S: C - 55,08; H - 5,83; N - 16,75%. Příklady 10-14 2a použití postupu podle příkladu 9 tyly připravenynásledující sloučeniny za použití příslušného aminu. 0 Me

21

1 A A 1 o A I M H 1 cn CM 1 IA M3 1 t— r~ > 1 ·* 1 A ·* 1 «* ·» » t- 00 · M3 M> 1 ř- A- M c 1 53 · H H » 1 I“1 Η 1 » H rH Φ >N f t » 1 1 1 O 1 I i a rM 1 1 I A 03 1 A A 1 t*- a\ i t— £ f (-1 «Η 1 M- CA 1 CM A 'Φ o « { Λ ·% í «* ·» t ·» a X! MD M3 1 \O M3 1 M0 M3 c □ o 1 I 1 -=3 •H xfl 1 1 f +> Jž 1 » 1 Φ ÍH 1 1 J O 1 CM O- t A A 1 rH CO O > 1 00 c~- 1 VD C- ř VO VO Φ 'Φ í «* ** 1 n * 1 <* ·» Eh 1 •Μ- M , •Μ- Μ" 1 A A V_Λ o » Α ia r ΙΑ A 1 A A M 1 CM » M3 1 rd +» 1 1 » H Ό O í M3 O o f r~l 1

M0 1 Ch cr> i co r-i í rH 1 1 1 Μ 1 ř— σ\ i 00 r-f 1 1 rH

- 22 - 1 t- 1 Μ-ι ** 1 CO I r-4 CM 1 O ř ·» | CO 1 rH 1 1 1 r-l 00 CO* r-l i CM 1 o- r «* f CO 1 Η 1 l» CM O 1 C- 00 1 Λ oo r-l ** f 00 ! r4 t 1 Μ- 1 I CM 1 CO 1 1 CM 1 CO re i Ι r- oo ! CO 00 í lpi CO I ř ** ** 1 ·* ·* 1 ·* 1 » CO CO 1 » 1 CO CO ! 1 ! LCS tí\ t f CO 1 1 CCS | M- 1 1 tře 1 trs trs i , M" ΓΛ | co re 1 CM oo í I ** ·* 1 ·» 1 ·* ·* f 1 C- C- 1 c— O- 1 <—1 o » 1 tTS trs 1 tTS LCS I CCS trs 1 ->-* l 1 1 V— t » 1 '*-* 1 » 00 1 1 CM 1 1 » O 00 1 r-4 1 σ'. 1 r—1 í CM 1 CM f 1 f 1 t 1 J b- » O\ ! σ* 1 00 « o 1 CM 1 1-4 1 r 1 i 1 CM 1 1 1 1 1 CM 1 r-l í ř 1 1 rt· r I 1 1 1 00 I CM 1 1 f t C~ 1 » 1 i r-l » CM 1 1 » 1 1 t 1 1 » Φ 1 1 CM í § 1 1 ÍH 1 í § 2 1 I EM I co f r •rT 1 o i 1 r a 1 1 > t 1 - » > 1 1 1 / í 1 \ / r \ S I 1 a 1 · » 1 fe! 1 1 1 Ě5 1 c*> 1 1 1 » re 1 1 1 1 trs » r-l 1 1 » rH » 1 ( r—1 - 23 - Příklad 16

Hydrojodid 5- \ 2-etoxy-5-/4-(metylthioimidoyl)piperazinyl-sulforxyl/-fenyl} -l-raetyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/-pyrimidin-7-onu

Směs 5-/2-etoxy-5-(4-thiokarbamoylpiperazinylsulfo-nyl)fenyl /-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo/4, 3-d/-pyrimidin-7-onu (0,78 g, 1,5 mmol), metyljodidu (426 mg, 3,0 mmol) a metanolu (20 ml) byla promíchávána pod refluxempo dobu 2 hodin a poté se nechala zchladnout. Výsledná bílá pevná látka se oddělila filtrací akrystalizací z roztoku etylacetát-metanol se získala žádanásloučenina ve formě bezbarvých krystalů. Výtěžnost: 0,70 g, 71%.

Bod tání: 227 - 228°C.

Analýza: C - 41,43; H - 4,79; N - 14,42.

Teoretické složení pro θ23Η31Ν7Ο432Η^: G - 41,75; H - 4,88jW - 14,82%. Příklad 17

Hydrojodid 5- { 2-etoxy-5-/4-(metylamidino)piperazinylsulfonyl/-fenyl£ -1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/-py-rimidin-7-onu

Hydrojodid 5- { 2-etoxy-5-/4-metylthioimidoyl)piperazi-nylsulfonyl/-fenyl} -l-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyra-zolo/4,3-d/-pyrimidin-7-onu (0,5 gramu, 0,75 mmol) bylo při-dáno do 33% roztoku metylaminu v etanolu (20 ml) a aněs bylapromíchávána při pokojové teplotě po <±>bu 18 hodin. Roztokbyl odpařen za vakua a zbytek byl rozetřen s éterem.

Chromátografií vzniklé pevné látky na silikagelu (10 g)za použití elučního gradientu metanolu v dichlormetanu (0-4%), - 24 - následovanou rozetřením surového produktu s éterem, se získalsvětle hnědý prášek. Krystalizací z roztoku etylacetát-raeta-nci se získala žádaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.Výtěžnost: 112 mg, 23%.

Bod tání: 253 - 255°C.

Analýza: C - 42,90; H - 5,09; N - 17,41.

Teoretické složení CyEL^NgQ^ HI: G - 42,86; H - 5,16; N - 17,39%. Příklad 18

Amid kyseliny l-metyl-4-(2-n-propoxybenzamido)~3-n-propylpyra-zol-5-karboxyifcové

Tento amid byl připraven z 2-n-propoxybenzoylchloridupostupem, který byl popsán v příkladu 6 a byl získán ve forměrůžové pevné látky. Výtěžnost: 63%

Bod tání: 148 - 149°G

Analýza: C - 62,97; H - 7,00; N - 16,29

Teoretické složení pro θχ^^Ο^: G - 62,77; H - 7,02; N -- 16,27%. Příklad 19 1 - Metyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyra-solo/4,3-d/£yrimidin-7-on

Amid kyseliny l-metyl-4~(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové (0,34 g, 0,99 mmol) byl přidán dopromíchávané směsi 30% roztoku peroxidu vodíku (1,0 ml), uhli-čitanu draselného (0,54 g, 3,92 mmol), vody (10 ml) a etanolu(5 ml). Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 38 hodin a po- - 25 - tom byla odpařena za vakua. Zbytek byl suspendován ve vodě(20 ml), směs byla poté okyselena 2N kyselinou chlorovodíko-vou a extrahována dichlormetanem (3 x 20 ml)· Bxtrakty bylyspojeny, vysušeny (Na2S0^) a odpařeny ve vakuu.

Vzniklý zbytek byl separován chroraatograficky nasilikagelu (6 g) za použití metanolu v dichlormetanu jakoeluěního gradientu (0,0-1,0%), čímž vznikl olej, který ponásledném rozetření s éterem poskytl produkt ve formě bílépevné látky. Výtěžnost: 0,19g, 59%.

Bod tání: 111 * 1140C.

Analýza: C - 66,26; H - 6,92; N - 17,15«

Teoretické složení pro Gi8H22N4°2: C " 66,23; H “ 6,80; N - 17,17%« Příklad 20 5 - (5-Chlorsulfonyl-2-n-propoxyfenyl)-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/fcyrimidin-7-on

Tento sulf onylchlorid byl připraven z 5-(2-n-propoxyfenyl)-1-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/~pyrimidin-7-onu postupem popsaným v příkladu 8 a byl získánve formě bílé pevné látky. Výtěžnost: 92%.

Analýza: G - 51,26; H - 5,02; N - 12,90.

Teoretické složení pro ci8H21C1N4°4S: c ~ 50,88; H - 4,98; K - 13,19%. Příklad 21 1-Me tyl-5-/5- (p ip eraz inyl sulf onyl) -2-n-prop oxyf enyl/-3-n-p r opyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/byrimidin-7-on - 26 -

Tento sulfonamid byl připraven z piperazinu a 5-(5-chlo-ro sulf ony 1-2-n-propoxyf enyl)-l-me tyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin~7-onu podle postupu příkladu 9a byl získán ve formě bílé pevné látky. Výtěžnost: 70%·

Bod tání: 185 - 186°C«

Analýza: 0 - 56,17; H - 6,38; N - 17,65·

Teoretické složení pro ^22^3O^6^4S: G ” 55,67; H - 6,37; N - 17,71%· Příklad 22 5- $ 5-/4-(2-Hydroxyetyl)piperazinyl sulf onýL. /-2-n-propoxyfenyl}l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin--7-on

Tento sulfonamid byl připraven z N-(2-hyůroxyetyl)-—piperazinu a 5-(5-chlorsulfony 1-2-n-propoxyfenyl)-l-metýL -3-n-propýL-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/kyrimidin-7-onu po-stupem popsaným v příkladu 9 a byl získán ve formě bezbarvýchjehliček. Výtěžnost: 66%.

Bod tání: 158 - 159OC„

Analýza: C - 55,83; H - 6,58; N - 16,13.

Teoretické složení pro C24H34N6°5S: C - 55,58; H - 6,61; N - 16,20%. Příklad 23

Amid kyseliny 4-(2-allyloxybenzamido)-l-metyl-3-n-propylpyra-zol-5-karboxylové

Roztok 2-allyloxybenzoylchloridu (3,93 g, 0,02 mol) - 27 - v dichlormetanu (20 ml) byl po kapkách přidáván do promíchá-vaného částečného roštoku 4-amino-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu <3,64 g, 0,02 mol) v pyridinu (50 ml) a výsled-ná směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc vsuché atmosféře*, Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytekbyl separován mezi dichlormetan (50 ml) a nasycený vodný roz-tok uhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva byla odděle-na a vodná vrstva dokonale extrahována dalším dichlormetanem.Spojené organické roztoky byly promyty pomocí 2M HC1 (3 x 30ml), potom solankou (1 x 30 ml) a vysušeny (Na2S0^). Po fil-traci a odpaření pod vakuem se nechal surový produkt krysta-lizovat z etylacetátu, přičemž poskytl žádanou sloučeninu.Výtěžek: 4,525 g, 66%.

Bod tání: 132 - 134°0.

Analýza: C - 63,49; H - 6,42; N - 16,33·

Teoretické složení pro ^18^22^4^31 G ** ^3,14; H - 6,48; N - 16,36%. Příklad 24 5- (2-4llyloxyf enyl) -1-me tyl-3-n-p rop yl-1, 6-dihydro-7H-pyrazo-lo/4,3-d4>yrimidin-7-on

Směs amidu kyseliny 4-(2-allyloxybenzamido)-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové (1,2 g, 0,0035 mol), hydroxidu sodného (0,70 g, 0,018 mol), vody (34 ml) a etanolu (8 ml)byla refluxována po dobu 5 hodin. Po ochlazení byl roztokdokonale extrahován etylacetátem. Spojené extrakty byly promyty solankou (30 ml), vysušeny (Na2S04), zfiltrovány a rozpouš'tědlo bylo odpařeno za vakua.

Surový produkt se nechal krystalizovat z roztokuetylacetát/hexan, čímž se získala žádaná sloučenina.Výtěžnost: 0,476 g, 37%.

Bod tání: 116 - 119°C. - 28 -

Analysa: O - 67,00; H - 6,21; N - 17,2%

Teoretické složení pro ^13^20¾^ C “ 66,65; H - 6,21; N - 17,27%. Příklad 25 5-(2-Hydroxyfenyl)-1-metyl-3-n-propy 1-1,6-dihydro-7H-pyrasolo-/4,3-d?pyrimidin-7-on

Směs 5-(2-allyloxyfenyl) -1-metyl-3-n-propyl-1, 6-di-hydro-7H-pyrasolo/4,3-d/pyrimidin-7-onu (0,25 g, 0,0008 mol),fenolu (0,145 g, 0,0015 mol), piperidinu (0,131 g, 0,0015mol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (0,046 g, 0,00004mol) v absolutním etanolu (5 ml) byla zahřívána pod refluxempřes noc v atmosféře dusíku. Potom se aaěs nechala zchladnout,rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn vetylacetátu (40 ml). Tento roztok byl promyt vodou (3 x 10 ml),1M HC1 (3 x 10 ml) a solankou (1 x 10 ml). Povysušení (Na^SO^)a filtraci byl filtrát odpařen za vakua, čímž se získal suro-vý produkt. Žádaný fenol byl získán po rozetření s dietyléte-rem a krystalizaci z roztoku etylacetát/pentan. Výtěžnost: 0,021 g, 10%e

Bod tání: 233 - 238°C.

Analýza: C - 63,17; H - 5,65; N - 19,52.

Teoretické složení pro C-^Η-, gN^O^ C - 63,36; H - 5,67; N - 19,71%. Příklad 26 5-(5-Chlorsulfonyl-2-hydroxyfenyl)-l-metyl~3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyraz0I0/4,3-d/pyrimidin-7-on 5-(2-Hydroxyfenyl)1-raetyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H--pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on (0,239 g, 0,00084 mol) byl při-dáván po částech do promíchávané kyseliny chlorsulfonové - 29 - (3 ml) ochlazené na 0°C pod atmosférou dusíku a vzniklý temněrudý roztok byl promícháván při pokojové ts plote po dobu 18hodin® Reakční směs byla potom po kapkách přidávána opatrnědo promíchávané směsi ledu s vodou, čímž se získala hnědápevná látka® Směs tyLa extrahována dichlormetaném (3 x 30 ml),spojené extrakty byly vysušeny (Na2S0^) a zfiltrovány a filtrátbyl odpařen ve vakuu za vzniku hnědé pevné látky (výtěžnost0,24 8, 75%), která byla v následujícím stupni použita bezčistěnío (silikagel; dichlormetan, metanol; 95:5) ? · Příklad 2 7 5-/2-Hydroxy-5-(4-metylp ip erazinylsulfonyl) f enyl/-l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on

Roztok 5-(5-chlorsulf onyl-2-hydroxyf enyl)-l-metyl-3-n--propyl-1,6-dihydro-7H~pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-onu (0,235g, 0,0006 mol) a N-metylpiperazinu (0,5 ml, 0,0045 mol) vetanolu (40 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě po do-bu 18 hodin. Roztok tyl odpařen za vakua a zbytek byl rozdě-len mezi etylacetát (40 ml) a vodu (40 ml). Jemná sraženinabyla odfiltrována, promyta vodou a potom etylacetátem a krys-talizací z. roztoku etylacetát/DMF se získala žádaná sloučeni-na ve formě špinavě bílého prášku (0,260 g, 49%).

Bod tání: 283 - 284°C.

Analýza: 0 - 53,43; H - 5,89; N - 18,40.

Teoretické složení C20Ho6W6°4S: C - 53,80; H - 5,87; N - 18,82%. Příklad 28 5-/2-Allyloxy-5-(4-metylp iperaz inylsu lf onyl) f enyl /-1-metyl--3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on - 30 -

Allylbromid (0,02 ml, 0,00023 mol) byl přidáván do mí-chané suspenze 5-/2-hydroxy-5-(4-metylpiperazinylsulfonyl)--fenyl/-l-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/~-pyrimidin-7-onu (0,103 g, 0,00023 mol) a uhličitanu drasel-ného (0,032 g, 0,00023 mol) v 2-butanonu (10 ml) a aaěs tylazahřívána pod refluxem po dobu 8 hodin. Po ochlazení byla re-akční směs odpařena pod vakuem a zbytek byl suspendován vevodě (20 ml). Vodná suspenze tyla extrahována etylacetátem(3 x 20 ml), spojené extrakty byly vysušeny (Na2S0^) a pofiltraci odpařeny ve vakuu za tvorby oleje.

Kolonovou «hromatografií na silikagelu (2 g) za použitímetanolu v dichlormetanu jako elučního gradientu (0-3%), ná-sledovanou odpařením ve vakuu příslušných frakcí, se získala polotuhá látka, která byla rozpuštěna v acetonu. Odpařenímroztoku za vakua se získala žádaná sloučenina. Výtěžnost: 0,011 g, 10%.

Bod tání: 151 - 153°C. R^: 0,5 (silikagel; dichlormetan, metanol; 95:5) m/e: 487 (M+ +1). Příklad 29

Amid kyseliny 4-(2-etoxybenzamido)-l,3-dimetylpyrazol-5-karbo·xylové

Tento amid byl připraven z amidu kyseliny 4-amino--l,3-dimetylpyrazol-5-karboxylové (připravené metodou podleJ. Med. Chem 1987, 30, 91) postupem podle příkladu 6 a bylzískán ve formě bílé pevné látky.

Bod tání: 178 - 181°C. Výtěžnost: 81%.

Analýza: 0 - 59,89; H - 6,05; N - 18,44.

Teoretické složení 0 - 59,59; H - 6,00; N - 18,53% 31 - Příklad 30 5-(2-Etoxyfenyl)-1,3-dimetyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/-—pyrimidin-7-on

Amid kyseliny 4-(2-etoxybenzamido)-l,3-dimetylpyrazol-5-karboxylové (1,6 g, 5,29 mol) byl přidán do kyselinypolyfosforečné (50 g) a směs byla zahřáta na 140°C a při té-to teplotě udržována po dobu 6 hodin. Roztok byl ochlazen,nalit do směsi ledu a vody (100 ml) a poté tyla směs bazifi-kována pomocí 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a extra-hována dichlormetanem (3 x 100 ml). Organické extrakty bylyspojeny, vysušeny (MgSO^) a odpařeny za vakua. Zbytek bylseparován na silikagelu chromatograficky, za použití směsidichlormetanu a metanolu 97:3 jako elučního činidla. Krysta-lizací surového produktu z vodného etanolu se získala žádanásloučenina jako bezbarvá pevná látka.

Bod tání: 201 - 2O4°C.

Analýza: C - 63,43; H - 5,57; N - 19,35.

Teoretické složení pro C - 63,36; H - 5,67; N - 19,71%. Příklad 31 5- (5-Chlorsulfonyl-2-etoxyfenyl) -1,3-dimetyl-l,6-dihydro-7H--pyraz olo(4,3-d)pyrimidin-7-on

Tento sulfonylchlorid byl připraven z 5-(2-etoxyfenyl)-1,3-dimetyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7--onu podle postupu uvedeného v příkladu 8 a byl získán vkvantitativním výtěžku ve formě bílé pevné látky. Rf 0,3(silikagel:éter). Byl použit bez dalšího čistění. - 32 - Příklady 3 2 - 34 Následující sloučeniny byly připraveny z 5~(5-chlor-sulfonyl-S-etoxyfenyD-l,3-dimetyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol-/4,3-d/pyrimidin-7-onu a příslušného aminu podle postupu uve-deného v příkladu 9»

- 33 - *

>N

O *

« x»tS> Λ1'>> OH +» Φ

O

XJ o

OJ Λ4 P-i

O >

Φ Oj-P tSJ

CM M" ·*

CO

pH

CO «* trs co oo trs

OJ

P

O

Ό OO

CQ Λ4 Φ

>N

XU

Ό <0 Ή >P.

Px so

CM

I

LfS

CM

CO u>

CM ΡΛ 1 1 CM 1 » t~ σ\ » C\1 co i CM 1 S- 1 ·* ·* | co · σ\ σν i t* Η 1 1 1 i—1 ι—1 1 t t 1—1 1 1 t~ 1 1 1 ř- σ\ · c- co ; C~* u\ 1 00 ·* 1 «t ·* 1 «* ir\ 1 • 1 ir\ trs i » trs 1 1 σ\ » » 1 ř- vo 1 v c- ! o c- 1 CM Λ I ·» 9¾ | A σ\ l ΟΛ CM 1 trs » trs trs 1 trs I t 1 1 1 1 1 ř 1 1 J CM 1 σ\ 1 'ď 1 CM í CM 1 CM » 1 1 I 1 o 1 co » -d- » CM 1 J » 1 1 » CM 1 1 » 1 1 1 CM 1 » » 1 » ř 1 1 1 1 00 » CM 1 1 r 1 SO 1 1 1 1 t SO 1 1 I 1 1 I 1 1 » í w 1 1 1 1 I 1 1 o ? I 1 l 1 I í 1 | (* 1 1 1 1 s 1 L 1 1 1 1 1 » S5 1 1 1 1 1 1 S5 1 1 1 1 1 » 1 1 1 1 1 σ> i 'd- 1 <rs | (52,93 5,92 17,63) - 34 - Příklad 35

Kyselina 4~nitro-3-n-propylpyrazol-5->karboxylová

Kyselina 3-n-propylpyrazol-5-karboxylová (připravenápodle Chenu Pharm. Bull. 1984, 32, 1568) byla nitrována postu-pem podle příkladu 3, čímž vznikla žádaná sloučenina ve forměbezbarvé pevné látky. Výtěžnost: 75¾

Bod tání: 169 - 173°C

Analýza: 0 - 42,35; H - 4,56; N - 21,07

Teoretické složení pro ΟγΗ^Ν^Ο^: C - 42,21; H - 4,55; N - 21,10%. Příklad 36

Amid kyseliny 4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové

Směs kyseliny 4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karoxylové(7,8 Si 39,2 mmol) a thionylchloridu (35 ml) byla zahřívánapod refluxem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno od-pařováním za vakua a pevný zbytek byl po částech přidán dovodného roztoku hydroxidu amonného (40 ml) při teplotě 0°C.

Směs byla potom zředěna vodou (60 ml) a extrahována směsí di-chlormetanu a metanolu 9:1 (3 x 100 ml).

Organické frakce byly spec seny, vysušeny (IdgSO^) a odpa-řeny ve vakuu. Zbytek vykrystalizovaný z etanolu byl žádanýamid ve formě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 1,0 g, 13%

Bod tání: 202 - 206°C

Analýza: 0-42,35; H - 5,01; N - 23,38

Teoretické složení pro 0 - 42,42; H - 5,09; N - 23,27%. - 35 - Příklad 37

Amid kyseliny 4-amino-3-n-pyrazol-5-karboxylové

Roztok amidu kyseliny 4-nitro-3-n-prcpylpyrazol-5-kar-boxylové (198 mg, 1,0 mmol) v metanolu (5 ml) byl po kapkáchpřidáván do směsi borohydridu sodného (113 mg, 2,97 mmol), 10% paladia na uhlíku ( 5 mg) a vody (3 ml). Směs tyla promí-chávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, zfiltrována arozpouštědlo bylo odstraněno odpařováním za vakua.

Krystalizací zbytku z roztoku etylacetát-metanol sezískala žádaná sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky.Výtěžnost: 61 mg, 36%

Bod tání: 196 - 201°C

Rf.: 0,4 (silikagel; dichlormetan, metanol, hydroxid amonný; 90:10:1)

Analýza: C - 48,96; H - 6,98; N - 32,08

Teoretické sL ožení pro C7H-,?NÁ0: G - 49,98; H - 7,19; N - 33,31%. P ř í k 1 a d 3 8

Amid kyseliny 4-(2-etoxybenzamido)-3-n-propylpyrazol-5-karbony-lové

Tento amid byl připraven z amidu kyseliny 4-amino-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové postupem podle příkladu 6 a tylzískán ve formě bílé pevné látky. Výtěžnost: 64%.

Bod tání: 209 - 211°C

Analýza: C-60,73; H - 6,41; N - 17,80

Teoretické složení pro C - 60,74; N - 17,71; H - 6,37%. Příklad 39 5- (2-B toxyf enyl) -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazol/4,3-d/--pyrimidín-7-on Žádaná sloučenina byla připravena z amidu kyseliny 4-(2-etoxybenzamido)-3-n-propylpyrazol~5-karboxylové podlepostupu uvedeného v příkladu 30 a byla získána ve formě bílépevné látky. Výtěžnost: 16%

Bod tání: 199 - 201°C

Analýza: C - 64,44; H - 6,19; N - 18,44

Teoretické eložení pro ci6hiqN4°2: g ” 64,41; H - 6,08; N - 18,78%b· Příklad 40 5- (5-Chlorsulf onyl-2-etoxyf enyl) -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H--pyrazol/4,3-d/?yrimidin-7-on Žádaný sulfony Ichlorid byl připraven z 5-(2-etoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol/4,3-d/pyrimidin-7-onu podlepostupu uvedeného v příkladu 8 a byl získán ve formě bílé pev-né látky. 0,25 (silikagel; éter)0

Byl použit bez dalšího čistěnío Příklad 41 5-/2-£toxy-5- (4-metylp iperazinyl) sulf orylf enyl/-3-n-propyl--1,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/4>yrimidin-7-on Žádaný sulfonamid tyl připraven z 5-(5-chlorsulforyl- - 37 - -2 - e t oxyf e nyl) - 3-n-p r op yl -1,6-di hy dro -7d -p yr az olo/4,3-d/ρ yri-midin-7-onu postupem uvedeným v příkladu 9 a tyl získán ve forměbílé pevné látky. Výtěžnost: 70%

Bod tání: 236 - 239°C

Analýza: C - 54,84; H - 6,27; N - 18,10

Teoretické složení pro ^2ΐ^28^6θ4^: G - 54,76; H - 6,13; N - 18,25%. Příklad 42 3-Brommetyl-5-chlor-l-met^. -4-nitropyrazol N-Bromosukcinimid (10,7 g, 60,0 mmol) byl přidán doroztoku 5-chlor-l,3-dimetyl-4-nitropyrazolu (3,78 g, 50,0mmol) v tetrachlormetanu (100 ml) a roztok tyl zahříván podrsfluxem, přičemž, byl ozařován viditelným světlem (150W, žárovkas wolframovým vláknem) po dobu 3 dnů. Intervalově byly běhemreakce přidávány dávky benzoylperoxidu (6 x 50 mg). Rozpouštěd-lo bylo odstraněno odpařováním za vakua a zbytek byl separovánchromátograficky na siliksgelu, přičemž jako eluent byla použi-ta směs dichlormetanu a hexanu v poměru 1:1. Žádaný bromid sezískal jako špinavě bílá pevná látka. Výtěžnost: 8,0 g, 63%

Bod tání: 80 - 82°C

Analýza: C - 23,95; H - 2,05; N - 16,31

Teoretické složení pro CeHcBrClN-O^ G - 23,60; H - 1,98; N - 16,51%. Příklad 43 5-Chlor-3-metoxymetyl-l-metyl-4-nitropyrazol 38 -

Roztok 3-bromometyl-5-chlor-l-metyl-4-nitropyrazolu(5,0 g, 19,6 mmol) v metanolu (50 ml) byl anísen s dusičnanemstříbrným (5,75 g, 33,8 mmol) a směs byla zahřívána pod reflu-xem po dobu 2 hodin» Ochlazená reakční směs byla odfiltrovánaa filtrát byl odpařen za vakua» Zbytek byl rozdělen mezietylacetát (100 ml) a vodu (50 ml) a vodná fáze byla extrahová-na dalším podílem etylacetátu (50 ml). Organické extrakty bylyspojeny, vysušeny (L3gS0^) a odpařeny ve vakuu.

Chromát ografií na silikagelu, při eluci aaěsí dichlor-metan/metanol v poměru 97:3, se získal žádaný pyrazol ve for-mě bílé pevné látky. Výtěžnost: 1,6 g, 40%

Bod tání: 59 - 63°C

Analýza: G - 34,65; H - 3,83; N - 20,05

Teoretické složení pro Ο^ΗθΟΙΝ^Ο^: G - 35,05; H - 3,92; N - 20,44%® Příklad 44 5-Kyano-3~metoxymetyl-l-metyl-4-nitropyrazol

Roztok 5-chlor-3-metoxymetyl-l-metyl-4-nitropyrazolu(205 mg, 1,0 mmol), kyanidu draselného (130 mg, 2,0 mmol a18-crown-6 (10 mg) v acetonitrilu (2 ml) byla zahřívána podrefluxem přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zby-tek byl rozdělen mezi etylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Or-ganická fáze byla oddělena, vysušena (MgSO^a odpařena za vakuaZbytek byl separován chromatograficky na silikagelu za použitísměsi etylacetátu a pentanu v poměru 1 : 1, jako elučního či-nidla.

Rozetřením surového produktu s éterem se získalažlutá pevná látka. Výtěžnost: 38 mg, 19%

Bod tání: 48 - 50°G - 39 -

Analysa: O - 42,89; H - 4,15; N - 28,78

Teoretické složení pro ΟγΗθΜ^Ο^: G - 42,86; H - 4,11; N - 28,56%. Příklad 45 4-Amino-5-kyano-3-metoxymetyl-l-metylpyrazol

Tato sloučenina byla připravena z 5-kyano-3-metoxy-metyl-l-metyl-4-nitropyrazolu podle postupu příkladu 5 a bylazískána ve formě ápinavě bílé pevné látky. Výtěžnost: 68%

Bod tání: 82 - 84°G

Analýza: C - 50,81; H - 6,13; N - 33,94

Teoretické složení pro σγΗ10Ν40: G - 50,59; H - 6,07; N - 33,72%. Příklad 46 5-Kyano-4-(2-etoxybenzamido)-3-metoxymetyl-l-metylpyrazol Žádaná sloučenina byla připravena z 4-amino-3-metoxy-matyl-l-metylpyrazolu podle postupu uvedeného v příkladu 6 abyla získána v podobě špinavě bílé pevné látky. Výtěžnost: 61%

Bod tání: 103 - 105°G

Analýza: C - 61,21; H - 5,98; N - 17,80

Teoretické složení pro 0 ~ 61,13; H - 5,77; N - 17,83%. Příklad 47 5-(2-itoxyfenyl)-3-metoxymetyl-l-metyl-l,6-dih.ydro-7H-pyrazol-/4,3-d/pyrimidin-7-on - 40 - 'Žádaná sloučenina byla připravena z 5-kyano-4-(2-bansamído)-3-raetoxymetyl-l-metylpyrazolu podle postupuněho v příkladu 7, při vytvoření 5-primárního amidovéhovátu in šitu, a byla získána ve formě bílé pevné látky.Výtěžnost: 38%

Bod tání: 160 ~ 161°0

Analýza: 0 - 61,35; H - 5,75; N - 17,98

Teoretické složení pro ^ΐβΗ^θΝ^Ο^: G - 61,14; H - 5,77; N - 17,83%. Příklad 48 3-Met oxyme tyl-l-met yl-5-/5- (4-metylp iperazinyl sulf onyl)- 2~-etoxyf enyl/-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on 5-(2-etoxyf enyl) -3-metoxymetyl-l-metyl-1,6-dihyro-7H-pyrazolo/4,3-d4>yrimidÍn-7-on (470 mg, 1,50 mmol) bylrozpuštěn v kyselině chlorsulfonové (3 ml) při teplotě 0°G.Roztok byl promícháván při pokojové teplotě 2 hodiny a potomtyl opatrně přidán do směsi led-voda (50 ml). Výsledný roztobyl neutralizován nasyceným roztokem uhličitanu sodného, po-tom byl extrahován směsí dichlormetanu a metanolu 20:1 (2 x50 ml). Spojené organické extrakty byly odpařeny za vakua azbytek byl rozpuštěn v etanolu (5 ml) a roztok byl zpracovánpomoci N-metylpiperazinu (450 mg, 4,5 mmol).

Po 1 hodině při pokojové teplotě bylo rozpouštědloodpařeno za vakua a zbytek byl podroben chromátografické sepa-raci na silikagelu, přičemž jako eluční činidlo byla použitasměs dichlormetanu, metanolu a vodného roztoku hydroxidu amon-ného (90:10:1, objemové podíly). Rozetřením surového produktus etylacetátem se získala žádaná sloučenina v podobě bílé pev-né látky. Výtěžnost: 49 mg, 7%

Bod tání: 198 - 199°G

Analýza: C - 52,94; H - 6,04; N - 17,67

Teoretické složení pro G21H28W605S: G ” 52,93> H - 5,92; N - 17,64%.

Po chromatografii a krystalizaci ze směsi etylacetá-tu a metanolu byl též získán 3~hydroxymetyl-l-metyl-5/5-(4-nietylpiperazinylsulfonyl) -2-etoxyf enyl/-l,6-dihydro--7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on ve formě bílé pevné látky. Výtěžnost: 51 mg, 7%

Bod tání: 209 - 210°C

Analýza: C - 51,94; H - 5,77; N - 18,05

Teoretické sLožení pro C20H26N6°5S: C ” 51,94; H « 5,67; N - 18,78%«, Příklad 49 rčncylové

Stylester kyseliny l-etyl-3-n-propylpyrazol-5-ka

Tento pyrazol tyl připraven z etylesteru kyseliny 3-n-propylpyrazol-5-karboxylová a dietylsulfátu podle postupuuvedeného v příkladu 1, a byl získán ve formě bezbarvého ole-je· Výtěžek: 72%

Rf °,5 (silikagel; etylacetát, hexan; 1:1). Příklad 50

Ky selina 1-et yl-3-n-propylpyraz ol-5-karboxylová

Tato karboxylová kyselina byla připravena z etyleste· ru kyseliny l-etyl-3-n-propylpyrazol-5-karbosylové oodle postu-py ?'>4pioe> ‘ pu uvedeného v příkladu 2, a byla získána? Světle hnědé pevnélátky. - 42 - Výtěžnost: 39%

Bod tání: 73 - 77°G

Analýza: C - 58,62; H - 7,69; N - 15,23

Teoretické sLožení pro C " 59,32; H - 7,74; N - 15,37%· Příklad 51

Kyselina l-etyl-4-nitro~3-n-propylpyrazol-5~karboxylová Žádaná sloučenina byla připravena z kyselinyl-etyl-3~n-propylpyrazol-5-karboxylové podle postupu uvedenéhov příkladu 3, a tgrla získána v podobě bezbarvé pevné látky.Výtěžnost: 96%

Bod tání: 120 - 123 °C

Analýza: G - 47,61; H - 5,81; N - 18,54

Teoretické složení pro C9H13N3 θ4: C - 47,57; H - 5,77; N - 18,49%. P ř í k 1 a d 5 2

Amid kyseliny l-etyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové Žádaný amid byl připraven z kyseliny l-etyl-3-n-pro-pylpyrazol-5-karboxylové postupem popsaným v příkladu 4, a tylzískán jako špinavě bílá pevná látka. Výtěžnost: 86%

Bod tání: 119 - 20°G

Analýza: C - 47,38; H - 6,18; N - 24,34

Teoretické složení pro WA! 0 - 47,78; H - 6,24; N - 24,77%· - 43 - Příklad 53

Amid kyseliny 4-amino-l-etyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové Žádaná sloučenina byla připravena z amidu kyseliny l-etyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové postupem po-psaným v příkladu 5, a byla zídcána ve formě špinavě bílé pevnélátkyo Výtěžnost: 100%

Bod tání: 93 - 97°0

Analýza: C - 55,17; H - 8,34; N - 28,93

Teoretické složení pro C^H^gN^O: C - 55,08; H - 8,22; N - 28,55%. Příklad 54

Amid kyseliny 4-(2~etoxybenzamido)-l~etyl-3-n~propylpyrazol--5-karboxylové Žádaný amid byl připraven z amidu kyseliny 4-amino--l-etyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové a 2-etoxybenzoylchlori-du podle postupu popsaného v příkladu 6. Produkt byl získánve formě bezbarvé pevné látky. Výtěžnost: 73%

Bod tání: 139 - 141°C

Analýza: C - 63,03; H - 7,15; N - 16,50

Teoretické složení pro c18H24N4°3: g - 62,77; H - 7,02; N - 16,27%. Příklad 55 5-(2-Etoxyfenyl)-l-etyl-3-n-pr opyl-l,6-dihydro-7K-pyrazolo-/4,3-d/pyrimidin-7-on - 44 - Žádaná sloučenina byla připravena z amidu kyseliny4-(2~etoxybenzamido)-l-etyl-3-n-propylpyrazolo-5-karboxylovépostupem, který byl popsán v příkladu 7· Produkt byl získánve formě bezbarvé pevné látky. Výtěžnost: 46%

Bod tání: 112 - 114°C

Analýza: C - 66,59; H - 6,85; N - 17,26

Teoretické sLožení pro ^gí^^Og: G ~ 66,23; H - 6,79; N- 17,17%. Příklad 56 5-(5-Chlorsulfonyl-2-etoxyfenyl)-l-etyl-3-n-propyl-l,6-di-hydro-7H-pyrazolo /4,3~d/pyrimid in~7~on Žádaná sloučenina byla připravena z 5-(2~etoxyfenyl)~l--etyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-onupodle postupu popsaného v příkladu 8. Produkt byl získán jakosolvát v metylénchloridu. Výtěžnost: 86%

Bod tání: 170 - 172°C

Analýza: C - 49,82; H - 4,84; N - 12,77

Teoretické složení pro σΐ8Η2ΐσΐΚ4°43ί 1/6 GH2C12: C - 49,70; H ~ 4,90; M - 12,77%. Příklad 5 7 5-/2-fetoxy-5- (4-metylpiperazinylsulf onyl)f enyl/-l-etyl-3-n--propyl-1,6-dihydro~7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin-7-on Žádaný ailfonamid byl připraven z 5-(5-ehlorsulfonyl--2-etoxyfenyl)-l-etyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo- - 45 - /4,3-d/pyrimidin-7-onu a N-metylpiperazinu podle postupu, kter;tyl uveden v příkladu 9«

Produkt byl získán ve formě bezbarvé pevné látky.Výtěžnost: 43%

Bod tání: 160 - 162°C

Analýza: C - 57,24; H - 6,17; N - 16,83

Teoretické složení pro θ23^32^6θ4~* θ “ 56,54; Η - 6,60; N - 17,20%

Rf, 0,35 (silikagel; dichlormetan, metanol; 9:1)o P ř í k 1 a d 5 8 5- i2-Htoxy-5-/4-(2-hydroxyetyl)piperazinylsulfonyl/fenyl) -1--etyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/4,3-d/pyrimidin--7-on Žádaný sulfonamid byl připraven z 5-(5-chlorsulfo-nyl-2-etoxyfenyl)-l-etyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo-/4,3-d/pyrimidin-7-onu a N-(2-hydroxyetyl)piperazinu podlepostupu uvedeného v příkladu 9·

Produkt tyl získán jako bezbarvá pevná látka.Výtěžnost: 88%

Bod tání: 191 - 193°C

Analýza: C - 55,74; H - 6,55; N - 15,78

Teoretické sL ožení pro G24H34N6°5S: σ ~ 55,58; H - 6,61; N - 16,20%.

Claims

P k T E N T O v É NÁROKY ~ ~in l.fc,·

ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující3 až 5 atomů uhlíku nebo perfluoralkýlovou skupinuobsahující 1 až 3 atomy uhlíku, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsa-hující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanouskupinou OH , alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 3atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3až 6 atomů uhlíku, nebo perfluoralkylovou skupinu obsa-hující 1 až 3 atomy uhlíku , znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 - 47 - atomů uhlíku, alkenylovouskupinu obsahující 3 až 6 atomůuhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomůuhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomůuhlíku, perfluoralkylovcu skupinu obsahující 1 až 6atomů uhlíku a cykloalkylalkylovou skupinu obsahující vcykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části1 až 6 atomů uhlíku , tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jepřipojen pyrrolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu,morfolinovou skupinu nebo 4-N-(RQ)-piperazinylovou skupinu, 5 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsa-hující 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu NR7R8 nebo CONR7R8 , R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsa-hující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsa-hující v alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující7 8 2 až 6 atomů uhlíku, (R'RN)-alkylovou skupinu obsahujícív alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku , (R7R8NCO)-alkylovouskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,skupinu C0NR7R8 , C3NR7R8 nebo C(NH)NR7R8 , 7 8 R a R znamenají každý nezávisle atom vodíku,alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 3atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku,nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomyuhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto slouče-nin.
2. Pyrazolopyri~.idinonové sloučeniny podlenároku 1 , ve kterých znamená atom vodíku, methylovou skuninu nebo - 48 - ethylovou skupinu, 2 R znamená alkylovcu skupinu obsahující 1 až 3 atomyuhlíku, případně substituovanou hydroxylovou skupinou nebomethoxylovou skupinou, RJ znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 3atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, 4 R tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jepřipojen, piperidinovou skupinu nebo 4-N-(R°)piperaziny-lovou skupinu , 5 7 8 7 8 R^ znamená atom vodíku, skupinu NR'R nebe CONR'R 6 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu CONR7ft8 , GSNR7R8 neboC(NH)NR7R8 , a 7 8 R a R znamenají nezávisle atom vodíku nebo methy-lovou skupinu.
3. Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny podlenároku 2 , ve kterých znamená : R^ methylovou skupinu , 2 R představuje n-propylovou skupinu, "3 R"'1 znamená ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu ne-bo allylovou skupinu , 4 R tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému je při-pojen 4-M-(R )piperazinylovou skuoinu, 5 R známena atom vodíku, a Rb znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo 2-hydroxyethylovou skuoinu. nároku
4. Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny podle3 , které jsou vybrány ze skupiny zahrnující : - 49 5-/”2-allyloxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)fenyl7-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/ 4,3-d7pyrimidin-7-on ; 5-/”2-ethoxy-5-(piperazinylsulfonyl)f enyl7-l-methyl-3-n-propyl-l,o-dihydro-7H-pyrazolo/’~4,3-d7pyrimidin-7-on J 5-/”2-ethoxy-5-(4-methylpiperazinyl3ulfonyl)fen3’-l7-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/ 4,3-d7p.yrimidin-7-on 5-/2-ethoxy-5-/'4-(2-propyl)piperazinylsulfonyl7fenyl/-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/"4,3-d7pyrimidin-7-on ; 5-/2-ethoxy-5-/'*4-(2-hydroxyethyl)piperazinylsulfonyl7-fenyl/-l-methyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo/ 4,3-d7-pyrimidin-7-on l-methyl-5-/ 5-piperazinylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl7-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/’4,3-d7pyrimidin-7-on ,a 5-/5-/ 4-(2-hydroxyethyl)piperasinylsulfonyl7-2-n-propoxyfenyl/-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-/ 4,3-d7pyrimidin-7-on , a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5- farmaceutický prostředek , vyznačují-cí se tím, že obsahuje sloučeninu obecnéhovzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podlenároků 1 až 4 , společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou. ó.
Pyrazolopyrimidinonová sloučenina obecnéhovzorce I nebo její farmaceuticky/ přijatelná sůl podleněkterého z nároků 1 až 4 pro použití v lékařství,zejména pro léčení angíny, vysokého krevního tlaku, srdečníhoselhání nebo aterosklerózy. - 50
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebojejí farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků1 až 4 pro výrobu léčiva, zejména léčiva pro léčeníangíny, vysokého krevního tlaku, srdečního selhávání,aterosklerozy, cévní příhody mozkové, periferní vévní choroby,stavů snížené průchodnosti cév, chronického astma, bronchitičy,alergického astma, alergické rýmy, glaukomu nebo chorobcharakterizovaných poruchami střevní motility.
8. Sloučenina obecného vzorce II

HN (II) ve kterém znamená řL 2 R a R stejné substituenty jako v nároku 1 , R^ představuje stejné substituenty jako v nároku 1a dále navíc znamená atom vodíku, a ϊ znamená atom chloru, bromu nebo fluoru.
9. Sloučenina obecného vzorce IV - 51 -

ve kterém znamená 1 2 R a R stejné substituenty jako v nároku 1 , a ^1 RJ má stejný význam jako v nároku 1, a kromě tohonavíc znamená atom vodíku.
10. Způsob výroby pyrazolopyrimidinonových slouče-nin obecného vzorce I podle nároku 1 , a jejich farma-ceuticky přijatelných solí , vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II

(Π) - 52 - z X ? ve kterém mají R , H4, a R“1 stejný význam jako v nároku 1a ϊ znamená atom chloru, bromu nebo fluoru, se sloučeninou obecného vzorce lil

(III) A 5 ve kterém R^ a R? mají stejný význam jako v nároku 1 ,a potom případně následuje převedení vzniklého produktu nafarmaceuticky přijatelnou sůl.
11.s e Způsob podle nároku 10 tím sloučenin obecného vzorce vyznačují že se jako výchozích látek použijeII a III , ve kterých zname- a R? stejné substituenty jako v nají R nároku 10, -p R“' znamená atom vodíku, přičemž potom následuje O-alkylace fenolu a případně konverzetakto získaného produktu na farmaceuticky přijatelnou sůl.
12. Způsob podle nároku 10 nebo 11 , vyz-načující se tím, že se jako výchozích látek ooužije sloučenin obecného vzorce II a III , ve14 5 kterých představuji R , R a R stejné substituenty jakov nároku 1 , R^ má stejný význam jako v nároku 1 nebo 2 , přičemžR^ obsahuje hydroxylový substituent chráněný acetylovou nebo benzoylovou skupinou a uvedená chránící skupina sev následné fázi odstraní hydrolýzou v zásaditém prostředí před - 53 případnou konverzí produktu na farmaceuticky přijatelnou sůl.
13. Způsob podle některého z nároků 10 až 12 , vyznačující se tím, že se použije jako výchozích látek sloučenin obecného vzorce II a III , vekterých znamená R1 atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou sku-pinu, 2 R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomyuhlíku, případně substituovanou skupinou OH nebo methoxylo-vou skupinou, R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 3 atomyuhlíku nebo allylovou skupinu, tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému je při-pojen, piperidinovou skupinu nebo 4-N-/R^/piperazinylovouskupinu, c 7 8 Ec znamená atom vodíku, skupinu NR'R nebo skupinuCONR7R8 , g R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, skupinu CONR7R8 , skupinu GSNR7R8nebo skupinu C(NH)NR7R8 , a 7 8 R a R znamenají nezávisle atom vodíku nebo methylovouskupinu.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije jako výchozích látek sloučenin obecného vzorce II a III , ve kterých znamenají : R^ methylovou skupinu, 2 R znamená n-propylovou skupinu, RJ představuje ethylovou skupinu, n-propylovou skupinunebo allylovou skupinu, 54 - tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému je připo- R' jen, 4-N-(R )piperazinylovou skupinu, 5 R znamená atom vodíku, a g R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 3 atomy uhlíku nebo 2-hydroxyethylovou skupinu.
15. Způsob podle nároku 14 , vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích slou-čenin obecného vzorce II a III, přičemž se vyrobí slouče-niny ze skupiny zahrnující : 5-/ 2-allyloxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)fenyl7-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/ 4,3-d7pyrimidin-7-on , 5-/”2-ethoxy-5-(piperazinylsulfonyl)fenyl7-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo/”4,3-d7pyrimidin-7-on , 5-/~2-ethoxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)fenyl7-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo/~4,3-d7pyrimidin-7-on , 5-/2-ethoxy-5-/”4-(2-propyl)piperazinylsulfonyl7phenyl/- 1-me thy1-3-n-propyl-1,β-dihydro-7H-pyrazolo/”4,3-d7pyrimi ói n-7-on , 5_/2-ethoxy-5-/~4-(2-hydroxyethyl)piperazinylsulfonyl7-fenyl/-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-p.yrazolo/ 4,3-d7-pyrimidin-7-on , l-methyl-5-/” 5-piperazínylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl7- 3-n-propyl-l,ó-dihydro-7H-pyrazolo/ 4,3-d7pyrimidin-7-on , a 5-/5-/4-(2-hydroxyethyl)piperazinylsulfonyl7-2-n-propoxyfenyl/-l-methyl-3-n-propyl-l,o-dihydro-7H-pyrazolo-/ 4,3-d?pyrimidin-7-on , a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. JuDr Zastupuje : . Pavel Zelený