CS189491A3 - Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their pharmaceutical application - Google Patents
Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their pharmaceutical application Download PDFInfo
- Publication number
- CS189491A3 CS189491A3 CS911894A CS189491A CS189491A3 CS 189491 A3 CS189491 A3 CS 189491A3 CS 911894 A CS911894 A CS 911894A CS 189491 A CS189491 A CS 189491A CS 189491 A3 CS189491 A3 CS 189491A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- dimethoxy
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- -1 5-acetyl-6-methyl-2 - [[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-ylmethyl-ethyl carbonate Chemical compound 0.000 claims description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- BEPWYFBLGRQFFK-UHFFFAOYSA-N benzyl chloromethyl carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BEPWYFBLGRQFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101100440695 Dictyostelium discoideum corB gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100017604 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HOR7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N azane;cerium(3+) Chemical compound N.[Ce+3] FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N chloro methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCl CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000967 thyroidotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
O _________ í způsob jejich výroby a jejich - 1 -
Substituované benzimidazoly,farmaceutické "použití ·*ϊ
Oblast techniky
Sl Předmět tohoto vynálezu se týká nových slouče- g nin, které zabraňují exogenně nebo endogenně stimulované sek- $ reci žaludeční kyseliny a tak se mohou používat při preven-ci a ošetřování vředu zažívacího ústrojí· Přednost vynálezu se také týká použití slouče-nin podle vynálezu k výrobě léčiva pro inhibici sekrecežaludeční kyseliny u savců včetně Člověka· Z obecnějšíhohlediska se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou používatk výrobě léčiva, které slouží k prevenci a ošetřování gastro-intestinálních zánětlivých chorob a chorob souvisejících sežaludeční kyselinou u savců včetně člověka, jako gastritidy,Žaludečního vředu, dvanácterníkového vředu, refluxní esofa-gitidy a Zollinger-Ellisonova syndromu· Kromě toho se slou-čeniny mohou používat k výrobě léčiva pro ošetřování jinýchgastrointestinálních chorob, kde je žádoucí gastrický anti-sekreční účinek, například u pacientů trpících gastroinomiíau pacientů s akutním krvácením gastrointestinálního vředu·
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat upacientů, jejichž stav vyžaduje intenzivní péči a při preo-perační a postoperační péči bránící vdechnutí kyseliny ataké proti tvorbě vředů v důsledku stresu. Sloučeniny podletohoto vynálezu se mohou rovněž používat pro ošetřovánínebo profylaxi zánětlivých stavů u savců včetně člověka,zvláště stavů souvisejících s lysozymovými enzymy. Stavy,které se mohou zvláště uvést, jsou reumatoidní artritidaa dna» Sloučeniny jsou také vhodné pro ošetřování chorobsouvisejících s chorobami kostního metabolizmu, stejně jakoošetřování zeleného zákalu očního. i;
V* V;
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu jako účin-nou látku. Z dalšího hlediska se vynález týká způsobu, vý-roby takových nových sloučenin. Použití účinných sloučeninpro výrobu farmaceutiókých prostředků k léčebnému využitíje naznačeno výše. , Zvláštní předmět tohoto vynálezu se týká slou-čenin s vysokou hladinou biologické dostupnosti. Sloučeninypodle vynálezu také projevují dobré vlastnosti souvisejícíse stabilitou v neutrální a kyselé oblasti hodnot pH a dob-rou účinnost s ohledem na inhibici sekrece žaludeční kyse-liny. Sloučeniny podle tohoto vynálezu neblokují absorpci(akumulaci) jodu v štítné žláze.
Benzimidazolové deriváty určené pro inhibicisekrece Žaludeční kysliny jsou popsány v.řadě. patentovýchspisů. Z nich je možné uvést britské patenty č. 1 500 Ο43a 1 525 958, US patenty č. 4 182 766, 4 255 431 a 4 599 347,belgický patent Č. 898 880, evropské patenty č. 124 495, .208 452, 221 04I, 279 149 a 176 308 a Derwenť abstrakt87-294 449/42. Benzimidazolové deriváty navržené pro použi-tí při ošetřování nebo prevenci zvláštních gastrointesti-nálních zánětlivých onemocnění jsou zmíněny v US patentuč. 4 359 4^5· Dříve bylo předneseno na několika přednáškáchpořádaných společností, kde původci tohoto vynálezu pracu-jí, že thyroidní toxicita závisí na tom, zda sloučeninyjsou lipofilní nebo zda tomu tak není. Původci nyní neoče-kávaně zjistili, že lipofilnost není rozhodujícím paramet-rem. Nárokované sloučeniny, které zahrnují spíše hydrofilnísloučeniny, neprojevují žádný thyroidní toxický účinek asoučasně mají vysoký inhibiční účinek na sekreci kyseliny,dobrou biologickou dostupnost a stabilitu. P°ústata_yynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako in-
r V - 3 - hibitory sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověkaa kromě toho neblokují absorpci jodu v štítné žláze. Bylotaké nalezeno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorceI mají vysokou biologickou dostupnost. Kromě toho sloučeninypodle vynálezu.pro jevují vysokou chemickou stabilitu v roz-tocích, které mají kyselou nebo neutrální hodnotu pH. Vyso-ká chemická stabilita také v kyselé oblasti hodnot pH způso-buje, Že sloučeniny jsou vhodné pro perorální prostředky, kte-ré nejsou opatřeny enterálním povlakem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají obecný vzo-rec I
ve kterém 1 2 R a .R , které jsou navzájem odlišné, každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(O)-R^, přičemž je-1 2 den ze substituentů R a R vždy představuje sku-pinu vzorce -C(O)-R6, kde Ř’6 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4atomy uhlíku, 4 Ί 7 RJ znamená skupinu vzorce -CH^OCOOR , kde R představuje alkylovou skupinu obsahující 1až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z methylo-vé skupiny, ethylové skupiny nebo skupiny vzorců
4 5/ / z R a R tvoří dohromady se sousedícím atomem kyslíku při- pojeným k pyridinovému kruhu a atomem uhlíku v py-ridinovém kruhu kruh, kde část tvořená substituenty 4 5 R a R představuje skupinu vzorce -CH^CH^CH^-,-CH2CH2- nébo^CH'-. " '
Je třeba vzít v úvahu, že výrazy "alkylová skupina"'a "alkoxyskupina" zahrnují struktury s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Strukturní isomery podle vynálezu, popsané v pří-kladech 1 aŽ 6, se mohou používat odděleně nebo v ekvivalent-ních nebo neekvivalentních směsích.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I majíasymetrický střed, na atomu síry, to znamená , že se mohou vy-skytovat jako dva optické isomery (enantiomery) nebo jestližetaké obsahují jeden nebo větší počet asymetrických atomů uh-líku, sloučeniny mohou mít dvě nebo více diastereomerních fo-rem, z nichž každá existuje ve dvou enantiomernách,formách.
Jak čisté enantiomery, tak racemické směsi (50 % každého enan-tiomeru) a neekvivalentní směsi dvou enantiomerů spadají dorozsahu tohoto vynálezu. Je také třeba uznat, že všechny mož- - 5 - né diastereomemí formy (čisté enantidmery nebo racemickésměsi) spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce Ijsou tyto sloučeniny: 1. Sloučeniny, kde íP představuje skupinu.vzorce-CH20C00CH2CH^. 12 2. Sloučeniny, kde R a R jsou zvoleny ze souboruzahrnujícího atom vodíku, methylovou skupinu neboskupinu vzorce -C(O)R^, kde R^ představuje alkylovou'skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alko- ................ ' xyskupinu: obsahu:jí’cí" 1 až* 4"atomy uhlíku. . 3. Zvláště výhodnými benzimidazolovými strukturamijsou skupiny vzorce 0
0 - 6 -
COCH2CH3 - 7 - 4 5 4. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde R a R zna-mená methylovou skupinu. 5. Zvláště výhodné zvláštní sloučeniny podle vynálezujsou sloučeniny shrnuté v tabulce uvedené dále. R1 R2 R3 R4 R5 ch3 C(O)OCh'3 ch2ocooch2ch3 ch’3 Cil 3 C(O)OCH3 ch3 CbT20C00CH2CH3 ChT3 ch3 CH C(0)CH3 CHpOCOOCH-CH,, — - -;........ ... . CH, ·· ......CH3 c(o)ch3. CH3 CH20C00CH.2CH3. CH, CH, Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce I semetabol.izují na odpovídající sloučeniny,, kde R3 znamená atom.vodíku,, předtím než se projeví jejich účinek.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábětzpůsoby, které se uvádějí dále. a)
Sloučenina obecného vzorce II - 8 - OR5 ''wil |· JWMl· *
marjí významy uvedené pod obecným vzor- oud kat i on kovu. .iako .ie Na+. K+. Li+ nebo ve kterém " R1,‘R2, R4 a R5 cem I a Z znamená
Ag+ nebo kvarterní amoniový ion, jako je tetrabu-tylamoniový ion, se nechá reagovat s chlormethylkarbonátem nebo benzylchlor-methylkarbonátem. b) Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R , R , 4 5
R a R^ mají významy uvedené pod obecným vzorcem I a Z předs-tavuje hydroxymethylovou skupinu, se nechá reagovat se slou-čeninou obecného vzorce III X-C(O)-O-R7 ve kterém R má význam uvedený výše a - 9 - X představuje atom chloru, zbytek imidazolu, p-nitro- fenoxyskupinu nebo funkčně ekvivalentní skupinu, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin.
Reakce popsané pod a) a b) se účelně provádějí podochrannou atmosférou v nepřítomnosti vody. Vhodnými rozpouš-tědly jsou uhlovodíky, jako je toluen nebo benzen nebo halo-genované uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroformnebo aceton, acetonitril nebo dimethylformamid. Reakce se mo-hou provádět za teploty, která je mezi teplotou místnosti ateplotou varu reakční směsi.
• ··.
ř: i?:-' & ve kterém r\ R^, r\-R4 a R^ mají významy uvedené pod obecným vzor-cem I, se oxiduje.
Tato oxidace se může provádět za použití oxidač-ního Činidla, jako je kyselina dusičná,peroxid vodíku (po-případě v přítomnosti vanadiových sloučenin), peroxyky.se liny, ! & 1 r ·' V' /» ;·; £ i -ιο- ί perestery, ozon, oxid dusiČitý, jodosobenzen, N-halogensuk- ; cinimid, 1-chlorbenzotriazol, terč.-butylhypochlorit, di-azabicyklo[2,2,2]oktanový’komplex s bromem, jodistan sodný,oxid seleničitý, oxid manganičitý, kyselina chromová, dusi-tan ceričito amonný, brom, chlor a sulfurylchlorid. Oxidaceobvykle probíhá v rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlo-vodíky, alkoholy, ethery a ketony.
Oxidace se může také provádět enzymaticky, za použi-tí oxidujícího enzymu nebo mikrobioticky, za použití vhodnéhomikroorganizmu.-Získané strukturní isomery se mohou dělitpomocí krystalizace nebo chromatograficky.
Získané racemáty se mohou dělit známými způsoby,například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla. V —r——>*případě racemické diastereomerní směsi se tato směs může roz-dělit na Čisté- diastereomerní enantiomery pomocí chromato-graf ie nebo frakční krystalizace. I Výchozí látky používané pro způsoby a) až c) jsouv některých případech nežmámé sloučeniny. Avšak tyto dosudnepopsané sloučeniny se mohou získat způsoby, které jsou osobě známé.
Alkylchlormethýlkarbonát a benzylchlormethylkar-bonát se mohou získat z příslušného alkoholu zpracováním schlormethyl-chlorofármiátem v přítomnosti pyridinu.
Meziprodukty obecného vzorce II, ve kterém Z před-stavuje hydroxymethylovou skupinu, se dostanou reakcí odpoví-dajícího derivátu benzimidazolu, který obsahuje atom vodíkuv poloze 1 na atomu dusíku, s formaldehydem. Výchozí sloučeniny obecného vzorce III se mohou - 11 - získat známými způsoby, například, z alkoholu obecného vzorce HOR7 ve kterém R7 má význam uvedený výše, na který se působí fosgenem, 1,1^-karbonyldiimidazolem ne-bo p-nitrofenylchlorformiátem.
Ke klinickému použití se sloučenina podle tohotovynálezu zpracovává na farmaceutické prostředky pro perorální,rektální· nebo jiné- způsoby podání .- ‘Farmaceuticky- prostředek - . obsahuje sloučeninu podle vynálezu.obvykle v kombinaci, s ... ____ nosičem (nosnou látkou), který je přijatelný z farmaceutic-kého hlediska. Nosič může být ve formě pevné látky, polopev-ný nebo může být kapalným ředidlem nebo kapslí. Farmaceuticképrostředky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvyklémnožství účinné sloučeniny je od 0,1 do 95 # hmotnostních,vztaženo na hmotnost prostředku a v prostředcích pro perorál-ní podání činí od 1 do 50 $ hmotnostních. ť Při výrobě farmaceutických prostředků obsahujícíchsloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotekpro perorální podání se zvolená sloučenina může smíchat spevným práškovým nosičem, jako jé laktóza, sacharóza, sorbitol,manitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, Želatina nebojiný vhodný nosič, stabilizujícími látkami, jako jaou alka-'lické sloučeniny, například uhličitany, hydroxidy a oxidy so-díku, draslíku, vápníku, hořčíku a podobně, stejně jako s ....... kluznými, látkami.,. ..jako -je stearát horečnatý, stearát vápenatý,- stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs sepotom zpracuje na granule nebo slisuje do tablet. Granule atablety, se mofcOu povlékat enterálním povlakem, který chráníúčinnou látku před degradací katalýzovanou kyselinou, pokud - 12 - dávková forma setrvává v žaludku. Enterální povlaky se volíz farmaceuticky přijatelných materiálů pro enterální povlaky,například z včelího vosku, šelaku nebo aniontových filmotvor-ných polymerů, jako je acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropyl-methylcelulózy, částečně methylesterifikované polymery kyseli-ny methakrylové a podobně, s výhodou v kombinaci s vhodnýmplastifikátórem. K povlakům se mohou přidávat různá barviva,aby se rozlišilo mezi tabletami s rozdílnými účinnými látka-mi nebo s rozdílným množstvím účinné látky, která.je v table-tě přítomna. Obdobně se může postupuvat u granulí. Měkké želatinové kapsle se mohou vyrábět jako kaps-le obsahující směs účinné látky podle tohoto vynálezu, rost-linného oleje, tuku nebo jiného vhodného prostředku pro měkké·želatinové kapsle. Měkké želatinové kapsle mohou být takéjenterálně_póvlečené, ,jak*,je^popsáno svrchu., Tvrdé želatinovékapsle mohou obsahovat granule nebo enterálně povlečené granu-le účinné látky. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovatúčinnou látku v kombinaci s pevným práškovým nosičem, jako jelaktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, bramborový škrob,amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina. Tvrdé želatino-vé kapsle se mohou enterálně povlékat, jak je popsáno svrchu. Dávkové jednotky pro rektální podání se mohou vy-rábět ve formě Čípků, které obsahují účinnou látku.smíchanous neutrálním tukovým základem nebo se mohou vyrábět ve forměŽelatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látkuve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jinýmvhodným pomocným prostředkem pro želatinové rektální kapsle,nebo se mohou vyrábět ve formě mikroklyzmy pro okamžité použi-tí., popřípadě se mohou vyrábět ve formě suché mikroklyzmy,která se rekonstituuje ve vhodném rozpouštědle těsně před po-dáním.
Kapalné prostředky pro perorální podání se mohou 13 - vyrábět ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků | .... nebo suspenzí, které obsahují od 0,2 do 20 $ hmotnostníchúčinné látky, přičemž zbytek sestává z cukru’, cukrových alko-holů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a/ne-bo polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, kapalné prostřed-ky mohou obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin, karboxy-methyůcelulózu nebo jiná zahuštovadla. Kapalné prostředkypro perorální podání se také mohou vyrábět ve formě suchýchprášků, které se rekonstituují s vhodným rozpouštědlem přeďpoužitím.
Obvyklá denní dávka účinné látky bude záviset narůzných okolnostech, jako například na individuálních poža-davcích každého pacienta, způsobu podání a chorobě. Obecněperorální dávka bude v rozmezí od 5 do 500mg účinné látkaza den.
A •i, A' 55 ,...4 Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován příklady, které se uvádějí dále. Příklad 1 ř !;
i-J Íí i; í; l i ť Γ-
Způsob výroby 5-karhme$hoxy-6-methyl-2-[/(3,4--dimethoxy-2--pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl--karbonátu a 6-karbmethoxy-5-methyl-2-í/(3',4“dimethoxy-2--pyridyl)methyl/sulfinyl]-ÍH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl--karbonátu, jako isomemí směsi K suspenzi 0,45 g (1,1 mmol) 5-karbmethoxy-6-me-thyl-2- [/( 3 · 4-dimethoxy-2-pyridyí )methyl/sulf inyl] -lH-benz-imidazolu . a 0, 25 g (1,8 mmol) bezvodého uhličitanu drasel-ného ve 45 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 0,21 g (1,5mmol) chlormethyl-ethyl-karbonátu rozpuštěného v 5 ml acetoni- - 14 - trilu, Reakční směs se míchá za teploty místnosti přes noc.Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a odparek sezředí methylenchloridem a vodou. Organická vrstva se vysušíbezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženéhotlaku se dostane surová látka, která se chromatografuje na si-likagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Zís-ká se 0,94 g žlutého oleje, který pomalu krystaluje. Rekrys-talizací z ethanolu se dostane 0,25 g sloučenin pojmenovanýchv nadpise ve formě isomemí směsi. Výtěžek činí 44 teorie.
Hodnoty NMR spektra pro vyrobené sloučeniny jsouuvedeny dále. Příklad 2 ——Způsob'výroby 6-karbmethoxy-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2--pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl--karbonátu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane krys-talizací isomerní směsi, získané v příkladě 1, z ethanolu.
Hodnoty NMS spektra jsou uvedeny dále. Příklad 3
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3»4-dimethoxy-2-pyridyl)-methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátua 6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sul-fÍnyl}-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu, jako iso-merní směsi K magneticky míchané suspenzi 0,48 g (3,47 mmol)bezvodého uhličitanu draselného v 80 ml vysušeného aceton.it-rilu se přikape 0,80 g (2,14 mmol) 5-aeetyl-6-methyl-2- - 15 - - [/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl] -lH-benzimidazo-lu a 0,39 g (2,8 mmol) chlormethyl-ethyl-karbonátu rozpuště-ného v 10 ml. acetonitrilu, V míchání se pokračuje za teplotymístnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníže-ného tlaku a odparek se rozpustí v methylenchloridu. Methy-lenchloridový roztok se promyje vodou a vysuší bezvodým sí-ranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku sedostane surová látka, která se chromatografuje na silikageluza eluování ethylacetátem. Získá se 0,63 g takřka bílé krysta-lické pevné látky. Tato .látka se rekrystaluje z ethylacetátu .a dostane se 0,50 g sloučenin pojmenovaných v nadpise, kterétvoří isomemí směs. Výtěžek činí 49 % teorie.
t,;·
Hodnoty NMR spekt.er vyrobených látek, jsou uvedeny dále. ' - ...... -í /i í. Ví •A1 Příklad 4 ·.- ·'·'/
Způsob- výroby 5-acetyl-6-methyl-2- [/(3,4-dimethoxy-2-pyri-dyl)- "methyl/sulfinyl] -lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se izoluje z iso-memí směsi získané v příkladě 3 chromatograficky na sloupcisilikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonitriluv poměru 6:4 jako elučního činidla. Sloučenina pojmenovaná vnadpise se krystaluje z ethanolu.
Hodnoty HMR spektra jsou uvedeny dále. i /' 3 Příklad 5
Způsob výroby 6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)-methyl/sulfinyl] -1H—.benzimidazol-lylmethyl-ethyl-karbonátu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se . izoluje z iso- ΐ § 5 í £’ ; · ιί - 16 - měrní směsi získané v příkladě 3 chromátograficky na sloupcisilikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonitriluv poměru 6:4 jako elučního činidla. Sloučenina pojmenovaná vnadpise se: krystaluje z ethanolu.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále. Příklad 6
Způsob výroby 5-karbethoxy-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)me-thyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu a 6-karbethoxy-2-[/(3»4-dimethoxy-2-pyridyl)me thy1/sulf inyl]--lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu, jako isomerní -směsi - K suspenzi 0,28 g {0,72 mmol) 5-karbethoxy-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH^benzimidazolu a0,16 g (1,2 mmol) bezvodého uhličitanu draselného ve 20 mlvysušeného acetonitrilu se přidá 0,16 g (1,2 mmol) chlorme- 1thýl-ethyl-karbonátu rozpuštěného ve 2 ml vysušeného aceto-nitrilu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti přesnoc. Rozpouštědlo se odpaří a Surová látka se chromátografujena sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučníhočinidla. Krystalizaeí ž ethanolu se dostarou sloučeniny pojme-nované v nadpise ve formě isomerní směsi o hmotnosti 0,13 g.Výtěžek činí 37 teorie.
Hodnoty NMR spekter vyrobených sloučenin jsou uvede ny dále. - 17 -
Tabulka 1 Příklad 1
Rozpouštědlo NMR spektrum <f ppra GDC13 1,20-1,30 (m, 3H), 2,70 (s, 1,8 (300 MHz) H), 2,75 (s, 1,2 H), 3,85-3,95 (ra, 9H), 4,15-4,25 (ra, 2H), 4,85--5,05 (m, 2H) , 6,40-6,55 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,45 (s, Ο,β^Η),7,65 (s, 0,4 H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (s, 0,4 H I), 8,40 ( s, 0 ,6 H) CDCly 1,30 (t, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,90 (300 MHz) (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,2! 3 (q, ' 2fí), 4,95 ' Cd, 1H), 5,05 (:d:, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,75 (a, 1K), 7,65 (s, 1K), 8,10 (a, ih), 8,20 (s, 1H) cdci3 1,30 (t, 3H), 2,60-2,70 1 (ra, 6H), (300 MHz) 3,85-3,90 ) (m, 6H), 4,25 (q, 2H), 4,85-5,05 ' (ra, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,45 (s, 0,7H) , 7,60 (s , o, 3 H), 8,05 (s, 0,3K) , 8,10 (a , 1H ), 8,: (s, Q,7H) onci3 1,30 (t, 3H)r- 2,60 (s, 3H), 2,70 (300 MHz) (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,20 ) (q, 2H), 4,90 ' (a, 1H), 5,05 (a, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 ) (s, 1H) cnoi3 1,30 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,70 (300 MHz) (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, - 18 -
Tabulka 1 - pokračování příklad Rozpouštědlo NMR spektrum cf ppm 6 CPC13 (300 MHz) 3H), 4,25 iq, 2H), 4,9C ' (a, 1H), 5,05 (a, 1H), 6,55 (m, 2H), 6,80 (a, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (a, 1H) 1,30 (ra, 3H), 1,45 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 5,0C 1 (m, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,80 (a, 1H), 7,70 (d, O,55H), 7,80 (d, 0,45H), 8,10.(m, 2H), 8,35 (s,O,45H), 8,50 (d,O,55H). * ' -rfMh - *' f’· " - 19 -
Způsob výroby meziproduktů
Příklad II
Způsob výroby 5-karbmethoxy-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2--pyridyl)methyl/thio]-ΙΗ-benz imidazolu 0,67 g (0,003 mol) 5-karbmethoxy-6-methyl-2-mer-kapto-lH-benzimidazolu a 0,12 g (0,003 mol) hydroxidu sodné-ho v 0,6 ml vody se rozpustí v 15 ml methanolu. K roztoku sepřidá přibližně 0,0036 mol hydrochloridu 3,4~dimethoxy-2--chlormethylpyridinu, jako surové látky, v 10 ml methanolu a0,144 g (0,0036 mol) hydroxidu sodného v 0,72 ml vody. Směsse zahřeje na teplotu zpětného toku a ve varu pod zpětnýmchládičěm se pokračuje po dobu 1 hodiny.’Poté še odpaří nietha-'-nol a surová látka se čistí na sloupci silikagelu za použitísměsi methylen chloridu a methanolu v poměru 98:2, jako eluč-ního činidla. Získá se 1,03 g čisté sloučeniny pojmenovanév nadpise. Výtěžek činí §2 . $ teorie. ..... - .......
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále. Příklad 12
Způsob výroby 5-karbmethoxy-6-methyÍ-2-[/(3»4-dimethoxy-2--pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu 1,03 g (0,00276 mol) 5-karbmethoxy-6-methyl-2--(/(3í4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/thio]-IH-benzimidazolu serozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 0,46g (0,0055 mol) hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného v 10ml vody a směs se ochladí na teplotu +2 °C. K ochlazené smě-si se za míchání přikape 0,62 g (0,0025 mol) kyseliny m-chlor-perbenzoové (69,5$) rozpuštěné v 5 ml methylenchloridu. Vmíchání za teploty +2 °C se pokračuje po dobu 15 minut. Po - 20 - oddělení vrstev se organická vrstva extrahuje třikrát vždy15 ml (0,009 mol) 0,2-molámího roztoku hydroxidu sodného.Poté se vodné roztoky spojí a meutralizují 0,56 ml (0,009mol) methylformiátu v přítomnosti 25 ml methylenchloridu.
Po oddělení organické vrstvy se tato vrstva vysuší síranems°dným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z10 ml acetonitrilu. Dostane se 0,68 g sloučeniny pojmenovanév nadpise* Výtěžek činí 70 $ teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále. Příklad 13
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)-methyl/thio]-lH-benzimidazolu jí ,·**;. * ' - · ·· "·* 4,2 g (20 mmol)1 5-acetyl-6-methyl-2-merkapto-lH-* -benzimidazolu a 0,8 g (20 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vo-dy se rozpustí v 60 ml ethanolu. K roztoku se přidá přibliž-ně 17 mmol hydrochloridu 3,4-dimethoxy-2-chlormethylpyridi-nu, jako surové látky, a směs se zahřeje k varu. Poté se při-dá 0,7 g (17 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody a ve varu 'pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 6 hodin. Rozpouš-tědlo se odpaří a odparek se zředí methylenchloridem a vodou.Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo seodpaří za sníženého tlaku. Krystalizací z acetonitrilu sedostane sloučenina pojmenovaná v nadpise o hmotnosti 3,75 g.Výtěžek činí 62 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále. Příklad 14
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy~2-pyridyl)-methyl/sulfinylj-lH-benzimidazolu - 21 - '1 3,75 g (10 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-di-methoxy-2-pyridyl)'methyl/thio]rlH-benzimidazolu se rozpustív 70 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 1,76 g (21mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 25 ml vody a směs se ochla-dí na teplotu přibližně +3 °C. K reakchí směsi se za míchánípřikape 2,43 g (9,8 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové (69,5$)rozpuštěné . ve 20 ml methylenchloridu. V míchání se pokraču-je po dobu 10 minut. Páže se oddělí a organická fáze se vy-suší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek sekrystaluje z acetonitrilu. Dostane se 2,25 g1 sloučeniny poj-menované v nadpise. Výtěžek činí 60 $ teorie. -· ... .. Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále. ·· ··
Příklad'15 ' .....'
Způsob výroby 5-karbethoxy-2-[/(3,s4-ďimethoxy-2-pyridyl)-methyl/thio]-IH-benzimidazolu 2,0 g (9 mmol) 5-karbethoxy-2-merkapto-lH-benz- .imidazolu a 0,36 g (9 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vodyse rozpustí ve 30 ml ethaňolu. K roztoku se přidá přibližně6,6 mmol hydrochloridu 3,4-dimethoxy-2-chlormethylpyridinu,jako surové látky, á směs se zahřeje k varu. Poté se přidá0,26 g (6,6 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody a ve varu t pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 6 hodin. Rozpouš-tědlo se odpaří a odparek se zředí methylenchloridem a vodou.Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo seodpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z acetonit-rilu. Dostane se požadovaná sloučenina, která má hmotnost 1,75g...Výtěžek...činí ;.7.1 .$. .teorie... ..................... ..................... ...
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále. Příklad 16 k·' ;·>·;· . - 22 -
Způsob výroby 5-karbethoxy-2-t/{3,4-dimethoxy-2-pyridyl)-methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu 1,4 g (0,0036 mol) 5-karbethoxy-2-[/(3,4-dimethoxy--2-pyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu (o čistotě 95*,2 %)se rozpustí v 3θ ml methylenchlorídu. K roztoku se přidá 0,6g (0,0072 mol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml vody asměs se ochladí.na teplotu +2 °C. K ochlazené reakční směsise za míchání přikape 0,87 g (0,0035 mol) kyseliny m-chlor-perbenzoové o čistotě 69,5 $, rozpuštěné v 5 ml methylen-chloridu. V míchání za teploty +2 °C se pokračuje po dobu 10minut. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sod-ným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z 7acetonitrllú o objemu 15 ml. Získá se 0,76 g sloučeniny pojme-nované v nadpise. Výtěžek činí 54 teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále. - 23 -
Tabulka 2 Příklad Rozpouštědlo NMR spektrum PPm . 11 CDCl^ 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (300 MHz) (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 (d, 1H) 12 - CDCl^ 2,70 (s, 3H), ‘3,85 (s, 3H), 3,90 (500 MKz) (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3Q (široký signál, 1H); 8,20 (d, 1H), 8,35 (široký signál, "1H) ->< < -......... -- - 13 coci^ 2,60 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,90 (300 MHz) (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (s, .....- 2H), 6,85 (d, 1Ή), -7,25 (-S-, Q6 H), 7,40 (s, 0,4H), 7,85 (s, 0,4 H), 8,05 (s, 0,6H), 8,30 (m, 1H) . 14 CDCl-j 2,60 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,85' (300 MHz) (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (širo- ký signál, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (široký signál, 1K) 15 CDCl-j 1,40 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,90 (300 MHz) (s, 3H), 4,40 (m, 4K), 6,90/. (dd, 1H), 7,45 (d, Q4H), 7,60 (d, Q6H), 7,90 (m, lil), 8,20 (s, 0,6H), 8,25 ( ra, 1H), 8,25 (s, D,4H) - 24 -
Tabulka 2 - pokračování Přiklaď Rozpouštědlo_NMR spektrum ppm_ -16 GDC13 1,45 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (300 MHz) (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H),7,50-7,80 (široký signál,1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,25, 8,55 (široký signál, 1H), hb. ·.*- ·"··*' ....
Nejlepší známé provedení vynálezu v současnosti spo-čívá v použití směsi podle příkladu 3 a sloučeniny podle pří-kladu 4. V tabulce 3 jsou uvedeny příklady sloučenin, kteréjsou zahrnuty pod obecný vzorec I.
I ιτ\'
CM
Tabulka cd Λ! ε 'd
C Ν Ο ctí φ ο cd Ή «Η •Η -Ρ Ε ω Ό Η Λί φ
>CQ >ω -ρ 'ε > ΙΙΩ
Ctí
Ctí ΓΩ
Ctí
CM
Ctí
i—IE ndcdi—IΛ!Ή>ECtí Ε
»rl E E Φ ε CO asS>O<—1 o >a> O η B N •rl CO •H 'Φ Μ- ΙΏ Ε Ο <Ώ ιώ Ε Ο <“Ω Ε.'
O β Ή β Ει Φ Φ E ε m o ο >ώ CO co ε Ή Η η
Ctí g Ε σ> 'Τ γω Ε Ο <Ώ 'S C β cd cd > Ε > ο Φ ο Η Ε Γ~Ι Ο Ο ο Ν Μ Ν *Η •Η •Η <Ώ Ε ο γω Ε
O
Ctí ε ε <Ώ Ε Ο rn Έ
O Ε Ή δ Φ φ Ε Ε (0 Ο Ο >Φ (0 (0 ε Ή •Η ω t> <Ώ ΐΏ Ε Ο <Ώ ·e' ';.o ΙΛ irs . ΙΓ\ ΙΓ\ ΙΓ\ ιΓ\ Ε Ε Ε *™Γ* 'Τ' Ε CM CM CM CM CM CM Ο Ο Ο Ο Ο ϋ Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο Ο Ο ο ο ο ο Ο ϋ ο ο ο ο ο ο ο ΧΜ CM . CM CM CM CM Ε Ε Ε Ε Ε Ε ο ϋ ο ϋ Ο Ο ^Ω 'χ Ε Ο m γΩ CM •"Τ’ ΗΜ Ε ΓΩ ι-Ω Ε ο Ο Ε Ε Ο ο Ο Ο Ο Ο <·“> Ε <ώ ο ο <Ώ Ο ΐΏ ο Ο Ε — Ε Ε Ο ο ο Ο ο ϋ ο ΓΩΟ Ε ϋ <ώ CM Ε Ώ γΏ Ε Ο π-ι_ Ε Ο ο ο Ο ο χ—-< ο Ώ ίΏ Ο Ώ ο f-Ω ο , ·— Ε Ε *Ω~* Ε Ο ϋ Ο ϋ ο ο Ο ο Ε
CM st- in M3
9 :ί i
ÍS
<£.· J ’íí -*
I :ií í® 1 l·
I i
I i; í’ - 26 -
Sirup
Sirup obsahující 1 % (hmotnost na objem) účinnélátky se vyrobí z těchto složek: sloučenina podle příkladu 4 cukr práškový sacharin glycerol
Tween ochucovadlo ethanol 96$ destilovaná vody 1,0 g 30,0 g 0,6 g5,0 g1,0 g0,05 g5,0 g podle potřeby k doplnění naobjem 100 ml ‘Připraví *se"*rozt6Íc sloučeniny "vyrobené podle přík- ladu 4 v ethanolu a Tween. V 60 g horké vody se rozpustí cukra sacharin. Po ochlazení se k cukrovému roztoku a glycerolupřidá roztok účinné látky a poté roztok ochucovadla rozpuště-ného v ethanolu. Směs se zředí vodou na konečný objem 100 ml.
Tablety
Tablety obsahujícího mg účinné látky se vyrobí ztěchto složek: I. směs sloučenin podle příkladu 3laktóza 500 g 700 g methylcelulpza 6 g zesítovaný polyvinylpyrrolidon 50 g stearát hořečnatý 15 g uhličitan sodný 6 g destilovaná voda podle potřeby - 27 - II. hydro xypropylmethylcelulóza 36 g polyethylenglykol 19 g oxid titaničitý jako barvivo 4 S vyčištěná voda 313 g I. Směs sloučenin podle příkladu 3 v práškové formě se smíchá s laktózou a granuluje s vodným roztokem methylceluló-zy a uhličitanu sodného. Vlhká hmota se protluče sítem agranulát vysuší.v sušárně. Po vysušení se granulát.smíchá spolyvinylpyrrolidonem a stearátem horečnatým. Suchá směs selisuje na jádra tablet (-10 000 tablet), z nichž každé obsahu-je 50 mg účinné látky, v tabletovacím zařízení za použití raz-níku o průměru 7 mm. II. Připraví se roztok hydroxypropylmethylcelulózy a- polyethylenglykolu ve vyčištěné vodě. Po dispergování oxidutitaničitého se roztok nastříká na tablety získané ad I v za-řízení k. povlékání tablet (Accela Cota , Manesty) .-Získají se --- -konečné tablety o hmotnosti 125 mg.
Kapsle
Kapsle obsahující 30 mg účinné sloučeniny se vyro-bí z těchto složek; sloučenina podle příkladu 4 300 g laktóza 700 g mikrokrystalická celulóza 40 g nízko substituovaná hydroxypropyl- celulóza 62 g vyčištěná voda podle potřeby Účinná sloučenina se smíchá se suchými složkami a granuluje s roztokem hydrogenfosforeČnanu sodného. Vlhká hmo- í'i ΐ - 28 - ta se protlačí extruderem, sferonizuje a vysuší v sušárněs fluidním ložem. 500 g pelet vyrobených jak je popsáno svrchu se nej-prve povlékne roztokem 30 g hydroxypropylmethylcelulózy v600 g vody za použití zařízení k povlékání pelet s fluidnímložem. Po vysušení se pelety povléknou druhým povlakem, jakje uveden· dále.
Roztok pro povlékání ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 70 gcetylalkohol 4 gaceton 600 gethanol 200 g
Konečné povlečené pelety se plní do kapslí. Cípky Čípky se vyrobí ze složek uvedených dále za použitísvařovacího postupu. Každý Čípek obsahuje 40 mg účinné látky. sloučenina podle příkladu 4 4 g
Witepsol H-15 180 g Účinná látka se homogenně smíchá s Witepsolem H-15za teploty 41 °C. Roztavená hmota se plní na daný objem dopředem vyrobených obalů na čípky, na čistou hmotnost 1,84 g.
Po ochlazení se obaly uzavřou působením tepla. Každý čípekobsahuje 40 ®g účinné sloučeniny. - 29 -
Biologické účinky
Biologická dostupnost
Biologická dostupnost se stanovuje výpočtem podílumezi plochou pod křivkou koncentrace (ABC) sloučeniny obecné-ho vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku (zde dále de-finované jako. sloučenina A) v plasmě po 1) intraduodenílním (i,d.) nebo perorálním (pp) podá-ní odpovídající sloučeniny podle vynálezu a 2) intravenózním (i.v.) podání sloučeniny A,získané u krysy a psa. Používají se nízké, terapeuticky výz- • namné dávky. · Výsledky-jsou uvedeny vtabulce 4. Účinnost inhibice sekrece kyseliny Účinnost inhibice sekrece kyseliny se měří po per-orálním podání sloučenin samici, krysy a psovi a jak po intra-duodenálním»tak perorálním podání psovi. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Účinek na absorpci jodu ve štítné žláze , Účinek sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vy-nálezu na absorpci jodu ve štítné žláze se stanovuje jako účinekna akumulaci I ve štítné žláze vyvolaný odpovídající slou-čeninou obecného vzorce I, ve kterém íP představuje atom vo--díku, to znamená metabolizovanou sloučeninou obecného vzorce I. . . ..Biologické , testy ---------- -......- ..r -
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny u bdící samice krysy
Pro test se použije samic krysy kmene Sprague-Dawley, ·? ;í - 30 - t·· ř· í' které mají do žaludku (lumen) kanylovanou fistuli pro zachy-cování žaludečního sekretu. Před začátkem testování se·, pochirurgickém zákroku ponechá čtrnácti denní doba na zlepšenízdravotního stavu. Před testem sekrece se zvířata zbaví na dobu 20 ho-din potravy, avšak nikoli vody. Žaludek se opakovaně promývá .žaludeční kanylou a subkutánně se zavede 6 ml Ringer-glukózy.Sekrece kyseliny se stimuluje infuzí 1,2 ml/h subkutánně za-váděného pentagastrinu a 20 a 110 nmol/kg.h karbacholu po do-bu 2,5 hodiny a během této doby se zachycuje žaludeční sekretve frakcích jímaných po 30 minutách. Testované látky a vehi-kulum se podají perorálně 120 minut před začátkem stimulacev objemu 5 ml/kg. Vzorky žaludečních štáv se titrují na hod-notu pH 7,0 hydroxidem sodným (0,1 mol/litr) a produkce ky-seliny se vypočítá jako součin.titračního činidla a koncent-race. Další výpočty jsou založeny na průměrné odezvě od 4 až7 krys. Procento inhibice se vypočte z absolutní velikostiprodukce kyseliny. Hodnoty se dostanou z grafické inter- polace na křivkách logaritmus dávky-odezva nebo se odhadnouz experimentů s jedinou dávkou, předpokládajících podobný sklonpro všechny křivky dávka-odezva. Výsledky jsou založeny na v sekreci žaludeční kyseliny během třetí hodiny po podání léči-va nebo vehikula.
Biologická dostupnost u samce krysy Při testu se použijí dospělí samci krysy kmeneSprague-Dawley. Jeden den před experimenty se všechny krysypřipraví kanylací levé karotidní tepny za anestetických podmí-nek. Krysy použité pro intravenózní experimenty se také ka-ný lují do jugulární žíly, viz V. Popovic a P. Popovic, J.
Appl. Physiol. 15, 727-728 /1960/. Krysy použité pro intra-duodenální experimenty se také kanylují v horní Části dvanact- - 31 - niku. Kanyly jsou vyvedeny v šiji krku. Po chirurgickém zák-roku se krysy umístí jednotlivě a žhaví potravy, avšak nikolivody, před podáním testovaných látek. Stejné dávky (4^unol/kg) se podávají intravenózně a intraduodenálně jakobolus asi jednu minutu (2 ml/kg).
Vzorky krve o hmotnosti 0,1 až 0,4 g se opakovaněodebírají z karotidní tepny až do 4 hodin po podání dávky.Vzorky se uchovávají ve zmrazeném stavu až do analýzy na testovanou sloučeninu.
Plocha pod křivkou koncentrace v krvi v závislosti. na čase., AUCpro ..sloučeninu, A se, stanoví ,pomocí lineárního. „.. _ lichoběžníkového pravidla a extrapóluje na nekonečno.dělenímposledně stanovené koncentrace'v krvi při eliminaci rychlost-'ní konstanty v konečné fázi. Systémová biologická dostupnost(P %) sloučeniny A po intraduodenálním podání sloučeninyobecného vzorce I podle tohoto vynálezu se vypočítá jako AUC (sloučeniny A)^& (sloučeniny podle vynálezu ). P :-—-- x 100. • AUC (sloučeniny A)iv. (slou5eniny A)
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost ubdícího psa Při testu se použijí lovečtí psi obého pohlaví,'7' 7:: Tkteří jsou opatřeni duodenální fistulí; pro podávání testo-vaných- sloučenin. nebo vehikula-a-kanyluvanou-žaludeční -fis- - -...... tulí nebo Heidenhainovým vakem pro zachycování žaludečníhosekretu. Před sekrečními testy se zvířata zbaví potravy nadobu asi 18 hodin, ale k vodě se jim nechá, volný přístup. Se- - 32 - křeče žaludeční kyseliny se stimuluje Čtyřhodinovou infuzí12 ml/h dihydrochloridu histaminu v dávce produkující zhruba80 $ individuální maximální odezvy sekrece a žaludeční štávyse jímají v po sobě odebíraných frakcích po 30 minutách. Tes-tovaná látka nebo vehikulum se podává perorálně, intraduode-nálně nebo intravenózně 1 hodinu po začátku histaminové in-fuze v objemu 0,5 ml na kilogram tělesné hmotnosti. V přípa-dě perorálního podání je třeba zdůraznit, že testovaná slou-čenina se podává k sekreci kyseliny do žaludku psa z Heiden-hainova vaku.
Acidita vzorků žaludeční štávy se stanovuje titra-cí na hodnotu pH 7,0 a výpočtem produkce kyseliny. Produkcekyseliny během doby zachycování po podání testované sloučeni-ny nebo vehikula se vyjadřuje jako frakční odezva, přičemžprodukce' kyseliny ve frakci předcházející podání sě poklá-dá za 1,0. Procentuální inhibice se vypočítá z frakční odez-vy stanovené pro testovanou sloučeninu a vehikulum. Hodno-ty ED^Q.se získají grafickou interpolací křivek logaritmusdávky-odezva nebo odhadem z ’expeřimeiťttyé jedinou dávkou,před-pokládajících podobný sklon křivky dávka-odezva pro všechnytestované sloučeniny. Všechny uvedené výsledky jsou založenyna produkci kyseliny 2 hodiny po podání dávky.
Vzorky krve pro analýzu koncentrace testované slou-čeniny v plasmě se odebírají v intervalech až do 3 hodin popodání dávky. Plasma se oddělí a vymrazí během 30 minut pozachycení a později analyzuje. AUC (plocha pod křivkou kon-centrace plasmy - čas) od doby 0 do 3 hodin pro sloučeninu Ase vypočítá podle lineárního lichoběžníkového pravidla.Systémová biologická dostupnost (P ý£) sloučeniny A po per-orálním nebo intraduodenálním podání sloučenin podle tohotovynálezu se vypočítá jak je popsáno svrchu na modelu s krysou. 125 Účinek na akumulaci I ve štítné žláze - 33 - 125- /
Akumulace I ve štítné žláze se studuje na sam-cích krysy kmene Spargue-Lawley, kterým se nedává potravapo dobu 24 hodin před testem. Postupuje se podle záznamu ex-perimentu, který popsal C.E. Searle a kol. (Biochem. J. 47,77-81 /1550/).
Testované látky se suspendují v pufrovaném methocelu (hodnota pH 9) a podávají perorálně pomocí žaludeč-ní sondy v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Po jedné hodi-ne se intraperitoneální injekcí zavede I o aktivitě odpoví-dající 300 kBq/kg (3 ml/kg). Čtyři hodiny po podání se zvířata usmrtí zadušením oxidem uhličitým a nechají vykrvá-cet . Stítná žláza dohromady, s částí průdušnice. se vý jme aumístí v malé testovací zkumavce pro stanovení radioaktivityv čítači gama í^KB-Wallac model 1282 Compugamma). Procentoinhibice se vypočítá podle vzorce T ’ 100 . (1--) ..... . P ........'. ve kterém T a P znamenají střední radioaktivitu stanovenou u zví-řat ošetřených testovacím činidlem a placebem (puf-rovaným methocelem)..
Statistická významnost rozdílu mezi testem se zví-řaty ošetřenými testovacím činidlem a zvířaty ošetřenýmiplacebem se ohodnotí pomocí Mann-Whitneyova U testu. Hodnotyp < 0,05 se pokládají za významné.
Chemická stabilita'............ .Chemická stabilita sloučenin podle tohoto vynálezuse sleduje kineticky při nízké koncentraci za teploty 37 °Cve vodném pufrovaném roztoku s rozdílnými hodnotami pH. Výs- - 34 - ledky v tabulce 5 ukazují poločas (t 1/2) při hodnotě pK7, čímž je označeno časové období po'< které polovina množst-výííůvodní sloučeniny zůstane nezměněná a dále hodnotu t 10/při pH 2, čímž je označeno časové období, za které se rozlo-ží 10 původní sloučeniny. Výsledky biologických testů a testu stability
Tabulky 4 a 5 uvádějí shrnutí hodnot testů, kterýchse dosáhlo se sloučeninami podle tohoto vynálezu. .J- jKF· ·
V
LTV 'rp ' Λ
O Φ
P to <u p
X o '>> Λ! o «Η
tiO o φ o •Η
X
-rt Φ X * > P W) •rt X H \in 'rl 1—1 OJ φ P O rP co ι—1 E 'cd 'Ctí P =<s rP >C0 P o cd P O H 'Φ Φ -št- 3 P o E P O •H 3 Ή P >p & P fP cd >CQ
I co o d "Ά 'Ctí fPΛ!
O •P PicO Wo o cd co >5
P Λ:
CO Φ ft ο ο r-ι t— r-t i i σ> cp ip
O
•H « l Φ p Λ Φ co Φ o rt & •rt
X
P 1 Φ
P
X Φ CO' Φ
P
p 'cdft ω όPP Φ o & Cu
I p rl
I o
Cb
X
H
LCP x o ΛΟ «—>
X
rP IPi
'X XuP O1^*1 LíP w> \ fp
O e
N o
LIP n - c >ϊ HP 'íd•H fíΗ ΦΦ dCO OΪ» PΛ dcdP-p Ή
P •cd cdΌ W) [fl
- O Λ >>>s P< \ P
' A
P rl
rP cd rp co Φ & Ή .§ cd X*rp cor7 o CPi o cd co cdft co Ή
O ε
Γ—f o Φ H S—*'. z-^ z"'·'* o, o •H co '«J ^S. X X X X P •rf X >ΐ P o LCP oj líp P X . -rl o o •s *h » Φ X P LCP co H H OJ rP H Λί •H P Φ Φ O φ P cd >P H o ft w p. P > ft co 1 H > OJ . >o «Μ •3 5 P 1 P 3 o cd Ή •rt ϋ 1 r-f H P cd --co . co ' - - — ...v ..... >O X — 'rl 'rt Φ P CO 'td >P d <D P P- P d ctí 3 íP • rM P > CO cd Φ iP o o • rH OJ m p· m <o >« -Γ» P P P cd JO X d co P cd o Φ •H P e-< »-r ►*< P d í cd X - 36 -
Tabulka 5
Hodnoty chemické stability
Testovaná sloučenina Chemická stabilita při hodnotě z příkladu č. pH 7 pH 2 t 1/2 (h)t 10% (h) 1 67 9,5 2 50 6,5 3 51 7,5 4 82 13 5 60 7 6 63 13
Claims (16)
- » / / ř -ve kterém12 R a R , které jsou navzájem odlišné, každý znamená atomvodíku, alkylovou skupinu obsahující l..až 4 -- atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(OJ-R^, při-Čemž jeden ze substituentů R a R vždy předsta-vuje skupinu vzorce -G(O)-R^, kde R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1*. až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahují- cí 1 až 4 atomy uhlíku, 3 7 R znamená skupinu vzorce -CHgOCOOR', ť;i *»> V s* * # kde R představuje alkylovou skupinu obsahují- | cí 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, ?; ................ .. íť. A 5 ' ' í: R* a R jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z met- g hýlové skupiny, ethylové skupiny nebo skupiny vzorcůa -dígCí^OCH-j nebo R* a R tvoří dohromady ae sousedícím atomem kyslíku připojeným k pyridinovému kruhu a atomem uhlí-ku v pyridinovém kruhu kruh, kde část tvořenásubstituenty R^ a R^ představuje skupinu vzorce-CH2CH2CH2-, -CH2CH2- nebo -CH2-.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,kterými 'jF směs 5-karbmethoxy-6-methyl-2~// (3,4-dimethoxy-*’*™'-2-pyridyl)methyl/sulfinyl/-lH-benzimidazol-l-ylmethýl-et-hyl-karbonátu a 6-karbmethoxy-5-methyl-2_/7(3,4-dimethoxy--2-pyridyl)methyl/sulfinyl7-H-benzimidazol-l-ylmethyl-et-hyl-karbonátu.
- 3· Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku1, kterými je směs 5-acetyl-6-raethyl-2-//(3,4-dimethoxy-2--pyridyl)methyl/sulfinyl/-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl--karbonátu a 6-acetyl-5-methyl-2-/7(3,4-dimethoxy-2-pyridylJ-methyl/sulfinyl/-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu.
- 4, Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-karb-methozy-6-methyl-2-/7 (3,4-dimethoxy-2-pyridyi)methyl/sul-řinyl/-IH-benzimidazoi-l-ylmethyl-ethyl-Kart)onáťÍ
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 6-karb-methoxy-5-methyl-2-//(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sul-finyl/-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonát·
- 6» Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-ace-tyl-6-methy1-2-/7 (3,4-áimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl/- - 39 - -lH-benziraidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonát.
- 7· Sloučenina podle nároku 1, kterou je 6-ace-tyl-5-methyl-2-/?(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl/--lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonát ·
- 8, Sloučenina podle nároku 1, kde R znamenáskupinu vzorce CH20C00CH2CH^» 1 2
- 9« Sloučenina podle nároku 1, kde R a R zna-menají vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinuvzorce.-C(O)r6, ve kterém R^ představuje alkylovou skupinuobsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahují-cí 1 až 4 atomy uhlíku,
- 10, Farmaceutický prostředek, vyznačuj ícíše t í m, že jako účinnou látku obsahuje slouče-ninu podle nároku 1. t
- 11, Sloučenina podle nároku 1 k použití v tera-pii. ..... ’ , ...............
- 12, Sloučenina podle nároku 1 k použití přiinhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka.
- 13, Sloučenina podle nároku 1 k použití přiošetřování gastrointestinálních zánetlivých chorob u savcůvčetně-člověka.
- 14, Použití sloučeniny podle nároku 1 k výroběléčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včet-ně člověka.
- 15. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výroběléčiva pro ošetřování gastrointestinálních zánetlivých cho-rob u savců včetně Člověka. - 40 Ι- Ο
- 16· Způsob výroby sloučeniny obecného vzorceI podle nároku 1, vyznačující se tím, v ze a) sloučenina obecného vzorce IIve kterém r\ R2, R^ a R^ mají význam uvedený pod obecným vzorce I a Z představuje buďkation kovu, jali o Na+, K+, li+ nebo kvarterní araoniový ion, jako tetrabutyla-minový ion, se nechá reagovat s alkylchlormethylkarbonátem nebo benzyl-chlormethýlkarbonátem, b) sloučenina obecného vzorce II, ve kterém r\ R2, R^ a R^ mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a Zpředstavuje hydroxymethylovou skupinu, se nechá reagovatse sloučeninou obecného vzorce III X-C(O)-O-R7 (III), ves kterém má význam uvedený výše a - 41 - X představuje atom chloru, zbytek imldazolu nebo p-nitrofenoxyskupinu nebo funkčně ekvivalentnískupinu, v přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu nebo t c) oxiduje se sloučenina obecného vzorce IV(IV), ve kterém r\ R2, íP, R4 a R^ mají význam uvedený pod obecným vzor-cem 1«
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002206A SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS189491A3 true CS189491A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ279772B6 CZ279772B6 (cs) | 1995-06-14 |
Family
ID=20379831
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0535081A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05507713A (cs) |
| CN (1) | CN1058212A (cs) |
| AP (1) | AP215A (cs) |
| AU (1) | AU649453B2 (cs) |
| BG (1) | BG97200A (cs) |
| CA (1) | CA2083714A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279772B6 (cs) |
| FI (1) | FI925766A7 (cs) |
| HU (1) | HUT62881A (cs) |
| IE (1) | IE912025A1 (cs) |
| IL (1) | IL98470A0 (cs) |
| IS (1) | IS3721A7 (cs) |
| LT (2) | LT3977B (cs) |
| LV (1) | LV10953A (cs) |
| MA (1) | MA22199A1 (cs) |
| NO (1) | NO924775L (cs) |
| NZ (1) | NZ238546A (cs) |
| OA (1) | OA09682A (cs) |
| PT (1) | PT98035A (cs) |
| RO (1) | RO110493B1 (cs) |
| SE (1) | SE9002206D0 (cs) |
| TN (1) | TNSN91049A1 (cs) |
| TW (1) | TW216418B (cs) |
| WO (1) | WO1991019711A1 (cs) |
| YU (1) | YU104191A (cs) |
| ZA (2) | ZA914296B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| SE9103776D0 (sv) * | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Astra Ab | New compounds |
| IS4232A (is) * | 1993-12-06 | 1995-06-07 | Astra Aktiebolag | Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| AU5424500A (en) | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Kopran Res Lab Ltd | Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| KR20060092255A (ko) | 2003-09-26 | 2006-08-22 | 알자 코포레이션 | 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법 |
| TW200606163A (en) | 2004-04-22 | 2006-02-16 | Eisai Co Ltd | Imidazopyridine compound |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US20070015782A1 (en) * | 2005-04-15 | 2007-01-18 | Eisai Co., Ltd. | Benzimidazole compound |
| US9040564B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized composition |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
| AU2007278986B2 (en) | 2006-07-25 | 2010-09-16 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI |
| EP2065379A4 (en) * | 2006-10-13 | 2011-01-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | BENZIMIDAZOLE HAVING INHIBITORY ACTIVITY OF GASTRIC ACID SECRETION |
| AU2009290712A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| CA2764963C (en) | 2009-06-25 | 2016-11-01 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
| US20120294937A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-22 | Novartis Ag | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| BR112014016085A8 (pt) | 2011-12-28 | 2017-07-04 | Pozen Inc | composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico |
| US11370775B2 (en) * | 2016-09-14 | 2022-06-28 | Yufeng Jane Tseng | Substituted benzimidazole derivatives as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418966B (sv) | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (cs) | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| SE8300736D0 (sv) | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4738975A (en) | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| NZ234564A (en) | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| EP0338066A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-10-25 | Aktiebolaget Hässle | 2-pyridinylmethyl (sulfinyl or thio)benzimidazoles for treatment of diseases related to bone loss |
| ZA889194B (en) * | 1987-12-11 | 1989-08-30 | Byk Gulden Lomberg Chemisch Fa | Novel benzimidazole derivatives |
| JPH03504497A (ja) * | 1988-05-25 | 1991-10-03 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規フルオルアルコキシ化合物 |
-
1990
- 1990-06-20 SE SE9002206A patent/SE9002206D0/xx unknown
-
1991
- 1991-06-05 ZA ZA914296A patent/ZA914296B/xx unknown
- 1991-06-05 ZA ZA914297A patent/ZA914297B/xx unknown
- 1991-06-11 AU AU80097/91A patent/AU649453B2/en not_active Ceased
- 1991-06-11 HU HU924033A patent/HUT62881A/hu unknown
- 1991-06-11 WO PCT/SE1991/000415 patent/WO1991019711A1/en not_active Ceased
- 1991-06-11 EP EP91911659A patent/EP0535081A1/en not_active Withdrawn
- 1991-06-11 RO RO92-01581A patent/RO110493B1/ro unknown
- 1991-06-11 CA CA002083714A patent/CA2083714A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-11 JP JP91511435A patent/JPH05507713A/ja active Pending
- 1991-06-12 TW TW080104582A patent/TW216418B/zh active
- 1991-06-12 IL IL98470A patent/IL98470A0/xx unknown
- 1991-06-12 YU YU104191A patent/YU104191A/sh unknown
- 1991-06-14 IE IE202591A patent/IE912025A1/en unknown
- 1991-06-14 NZ NZ238546A patent/NZ238546A/en unknown
- 1991-06-18 MA MA22462A patent/MA22199A1/fr unknown
- 1991-06-19 PT PT98035A patent/PT98035A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-19 AP APAP/P/1991/000285A patent/AP215A/en active
- 1991-06-19 TN TNTNSN91049A patent/TNSN91049A1/fr unknown
- 1991-06-20 CN CN91105024A patent/CN1058212A/zh active Pending
- 1991-06-20 IS IS3721A patent/IS3721A7/is unknown
- 1991-06-20 CZ CS911894A patent/CZ279772B6/cs unknown
-
1992
- 1992-11-27 OA OA60306A patent/OA09682A/en unknown
- 1992-12-10 NO NO92924775A patent/NO924775L/no unknown
- 1992-12-18 FI FI925766A patent/FI925766A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 BG BG097200A patent/BG97200A/bg unknown
-
1993
- 1993-08-27 LV LV931045A patent/LV10953A/xx unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1713A patent/LT3977B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 LT LTIP1712A patent/LT3952B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9204033D0 (en) | 1993-03-29 |
| ZA914297B (en) | 1992-03-25 |
| IS3721A7 (is) | 1991-12-21 |
| IE912025A1 (en) | 1992-01-01 |
| LTIP1712A (en) | 1995-08-25 |
| PT98035A (pt) | 1992-03-31 |
| LT3952B (en) | 1996-05-27 |
| IL98470A0 (en) | 1992-07-15 |
| RO110493B1 (ro) | 1996-01-30 |
| TNSN91049A1 (fr) | 1992-10-25 |
| FI925766A0 (fi) | 1992-12-18 |
| AP9100285A0 (en) | 1991-07-31 |
| WO1991019711A1 (en) | 1991-12-26 |
| NO924775D0 (no) | 1992-12-10 |
| ZA914296B (en) | 1992-03-25 |
| NO924775L (no) | 1992-12-10 |
| AP215A (en) | 1992-09-02 |
| OA09682A (en) | 1993-05-15 |
| CN1058212A (zh) | 1992-01-29 |
| HUT62881A (en) | 1993-06-28 |
| FI925766A7 (fi) | 1992-12-18 |
| LT3977B (en) | 1996-06-25 |
| LV10953A (lv) | 1995-12-20 |
| EP0535081A1 (en) | 1993-04-07 |
| AU8009791A (en) | 1992-01-07 |
| AU649453B2 (en) | 1994-05-26 |
| NZ238546A (en) | 1994-03-25 |
| MA22199A1 (fr) | 1992-04-01 |
| LTIP1713A (en) | 1995-08-25 |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 |
| CA2083714A1 (en) | 1991-12-21 |
| YU104191A (sh) | 1994-01-20 |
| JPH05507713A (ja) | 1993-11-04 |
| BG97200A (bg) | 1993-12-24 |
| TW216418B (cs) | 1993-11-21 |
| CZ279772B6 (cs) | 1995-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS189491A3 (en) | Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their pharmaceutical application | |
| US5008278A (en) | Therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| AP253A (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives process for their preparation and thei phamaceutical use. | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| JPH0780874B2 (ja) | 新規な薬理活性化合物 | |
| US5019584A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazole | |
| EP0449935B1 (en) | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| SK73594A3 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use | |
| PL167703B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzimidazole |