CS197100B1

CS197100B1 - Process for preparing n-acetyl-p-aminophenole

Info

Publication number: CS197100B1
Application number: CS487778A
Authority: CS
Inventors: Jaroslav Horyna; Lubos Sadlo
Original assignee: Jaroslav Horyna; Lubos Sadlo
Priority date: 1978-07-21
Filing date: 1978-07-21
Publication date: 1980-04-30

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-aoetyl-p-aminofenolu.The present invention relates to a process for the preparation of N-acetyl-p-aminophenol.

N-acetyl-p-aminofel,jehož těžišti využití je zatím ve farmacii,se dosud vyráběl převážně \N-acetyl-p-aminophel, which is still used in pharmacy, has so far been produced mainly \

redukcí p-nitrofenolu a izolovaný p-aminofenol ae acetyloval anhydridem kyseliny octové.Přísné světové lékopisy vyžadují použití velmi čistého N-acetyl-p-aminofenolu (Paracetamolu),takže dosavadní způsoby produkce zahrnující meziizolaci p-aminofenolu,citlivého na oxidaci,obsahovaly i náročné rafinační postupy odstraňující barevné nečistoty.S přihlédnutím k další skutečnosti,že se potřebný p-nitrofenol získává většinou z p-chlomitrobenzenu alkalickou hydrolýzou, přistupuje u dosavadního způsobu výroby ještě možnost zavlečení organicky vázaného chloru do produktu,což je nepřípustné.The strict world pharmacopoeias require the use of very pure N-acetyl-p-aminophenol (Paracetamol), so that the current production methods, including the oxidation-sensitive intermediate isolation of p-aminophenol, have also involved demanding Refining processes for removing color impurities In view of the further fact that the required p-nitrophenol is obtained mostly from p-chlomitrobenzene by alkaline hydrolysis, the possibility of introducing organically bound chlorine into the product, which is unacceptable, is still an option.

Podle tohoto vynálezu se N-acetyl-p-aminofenol vyrábí tak,že se na dusíkaté sloučeniny obecného vzorce IAccording to the present invention, N-acetyl-p-aminophenol is prepared by converting it into the nitrogen compounds of the formula I

X=N-\( ))- OH (I), kde X značí kyslík nebo skupinu ⁿ-q< (δΘ^Μβ)^, přičemž Me je vodík,sodík,draslík,amonium, vápník nebo hořčík a y je 1 nebo 2,působí železem nebo železnatými solemi v prostředí vody při teplotě 40° C až teplotou varu reakční směsi,případně za přítomnosti elektrolytů při pH 2 až 14 a 10© až 15© % th.acetylačního činidla,vztaženo na obsažný p-aminofenol,popřípadě se do redukčního prostředí vnášejí směsi sloučenin obecného vzorce I a acetylačního činidla a reakcíX = N - (()) - OH (I), wherein X represents oxygen or the group ⁿ -q <(δΘ ^ Μβ) ^, wherein Me is hydrogen, sodium, potassium, ammonium, calcium or magnesium and y is 1 or 2 is treated with iron or ferrous salts in a water environment at a temperature of 40 ° C to the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of electrolytes at pH 2-14 and 10-15% of the acetylating agent, based on the p-aminophenol content; they introduce into the reducing medium mixtures of compounds of formula I and an acetylating agent and reactions

197 100 e«197 100 e «

197 100 vzniklé kysličníky železa se mechanicky oddělí při teplotě 50 až 100® C a z vodného roztoku se po destilačním zahuitěni,případně přídavkem vysolovacích činidel,s výhodou po ochlazení na 3© až ©° C,vyloučí krystalický N-acetal-p-aminofenol a oddělí od matečných louhů.Crystalline N-acetal-p-aminophenol is separated from the aqueous solution by distillation, optionally by addition of desalting agents, preferably after cooling to 3 ° to 6 ° C. separated from mother liquors.

Matečné louhy získané pe redukci azoharviv obecného vzorce I, acetylaci a oddělení N-acetyl-p-aminofenolu lze vracet do výroby azobarviv obecného vzorce I.The mother liquors obtained for the reduction of the azo dyes of the formula I, the acetylation and the separation of N-acetyl-p-aminophenol can be returned to the production of the azo dyes of the formula I.

Sloučeniny vzorce I ee získají bui nitroeací fenolu,anebo kopulací zdiazotovaných anilinmono - anilindisulfonových kyselin na fenol.Při novém postupu lze do reakce ovádět nejen sloučeniny vzorce I v pevném stavu,ale i reakční směsi,obsahující sloučeniny vzorce I,jak se získávají z nitrosace,respektive z kopulace.The compounds of formula (Ie) are obtained either by nitroeaction of phenol or by coupling of diazotized aniline-mono-aniline disulfonic acids to phenol. In the novel process, not only the compounds of formula (I) in the solid state but also reaction mixtures containing compounds of formula (I) respectively from coupling.

V případě redukce azobarviv vzorce X není rozhodující,jsou-li sloučeniny ve formě volných sulfokyselin nebo jejich solí,tedy jako sulfonany.In the case of the reduction of azo dyes of the formula X, it is not critical whether the compounds are in the form of free sulfo acids or their salts, i.e. as sulfonates.

Při postupech,vycházejíeíh z azobarviv,získávají se přísluíné sulfonany a vzhledem k tomu, že se kopulace provádí zpravidla v alkalickém prostředí,závisí charakter kationtů Me u sloučenin vzorce X na povaze použitého neutralizačního nebo alkalizačního činidla při kopulaci.In the processes starting from azo dyes, the corresponding sulfonates are obtained, and since the coupling is generally carried out in an alkaline medium, the character of the Me cations depends on the nature of the neutralizing or alkalizing agent used in the coupling.

Vlastní redukce se provádí zrnitým až práěk.vitým železem,za přítomnosti elektrolytů,například KeClg, FeS©^, octanu nebo mravenčenu železnatého,NaCl, KOI a podobně v úpravě obecně označované jeko Bechampova redukce,nebo se redukuje železnatými solemi,například FeClg, FeSO^, zelenou skalicí apod.v alkalickém prostředí vytvářeném například přídavkem Na©H,K©H, NH^0H, uhličitanu a podobně.The reduction itself is carried out with granular to powdery iron, in the presence of electrolytes, for example KeClg, FeSO4, ferric acetate or formate, NaCl, KOI and the like in a generally known Bechamp reduction, or is reduced with iron salts, for example FeClg, FeSO green alkali formed, for example, by the addition of Na 2 H, K 2 H, NH 4 OH, carbonate and the like.

Alternativa redukce sloučenin vzorce I železem podle Bechampa se provádí například tak,že se vypočtené množství železa smísí s vodou,přidá se malé množství minerální kyseliny,například kyseliny chlorovodíkové,kyseliny sírové,kyseliny octové,kyseliny mravenčí a za míchání se směs zahřeje na 40 až 160° C.K naleptanému železu se přidávají sloučeniny vzorce X bul v pevné formě,anebo jako vodné suspenze nebo roztoky,„řičemž lze redukovat v Širokém teplotním rozmezí od 40® C až k teplotě varu reakční směsi.Lze vSak postupovat i tak,že se jen část železa naleptá a zbytek se přidává v průběhu redukce.An alternative to the reduction of compounds of formula I with Bechamp's iron is carried out, for example, by mixing the calculated amount of iron with water, adding a small amount of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid. 160 DEG C. Compounds of formula X bull in solid form or as aqueous suspensions or solutions are added to the etched iron, and can be reduced in a wide temperature range from 40 DEG C. to the boiling point of the reaction mixture. some of the iron is etched and the remainder is added during the reduction.

Způsob redukce sloučenin vzorce I železnatými solemi možno provádět například tak,že se do vodné suspenze nebo roztoku zmíněných sloučenin při 40 až 80° C,případně až za varu reakční směsi přidává železnatá sůl a zvolená alkalie tak,aby při pH reakční směsi bylo v rozmezí 8 až 14.Konec redukce se projeví odbarvením reakční směsi (bezbarvý výtok při nakápnutí vzorku na filtrační papír).Jiná varianta provedení spočívá v tom,že se do vodného roztoku sloučenin vzorce I a zvolené alkalie přidává například zelená skalice,nebo se postupuje tak,že se do směsi sloučenin vzorce L a železnaté soli přidává zvolená alkalie.The process for the reduction of the compounds of the formula I with iron salts can be carried out, for example, by adding to the aqueous suspension or solution of said compounds at 40 to 80 ° C, optionally at boiling, a ferrous salt and a selected alkali. 8-14. Finally, the reduction results in a decolorization of the reaction mixture (colorless effluent when dropping the sample onto filter paper). Another variant consists in adding, for example, green vitriol to the aqueous solution of the compounds of formula I and the selected alkali, The method according to claim 1, wherein the selected alkali is added to the mixture of compounds of formula L and the iron salt.

Acetylaci vznilého p-aminofenolu při redukci železem.lze provádět bezprostředně v reakční směsi bui přidáváním acetylačního činidla v průběhu redukce,nebo na konci redukce.Acetylation of the flammable p-aminophenol in the reduction with iron can be carried out immediately in the reaction mixture either by adding the acetylating agent during the reduction or at the end of the reduction.

V případě redukce železnatými solemi se původní silná alkalita nezbytná při redukci upraví na pH 4 až 9 a za míchání se přidá 100 až 150 % acetylačního činidla,počítáno na obsažený p-aminofenol.Jako vhodná činidla mohou sloužit acetanhydrid a acetylchlorid.Experimentálně bylo prokázáno,že v případě redukce azobarviv obecného vzorce I,kdy například vznikne ekvimolámí směs p-aminofenolu s kyselinou sulfanilovou nebo metanilovou,respektive anilindisulfokyselinou, se při následující acetylaci acetyluje p-aminofenol,zatímco acetylaoe přítomných anilinsulfokyselin je mnohem pomalejší.Toto překvapující zjiětění jednak příznivě ovlivňuje ekonomii novéhoIn the case of the reduction with ferrous salts, the original strong alkalinity necessary for the reduction is adjusted to a pH of 4 to 9 and 100 to 150% of the acetylating agent, calculated on the p-aminophenol contained, are added under stirring.A acetonitrile and acetyl chloride may serve as suitable agents. that in the case of the reduction of azo dyes of the formula I, for example an equimolar mixture of p-aminophenol with sulfanilic acid or metanilic acid or aniline disulfoic acid, p-aminophenol is acetylated in the subsequent acetylation, whereas acetylation of new

197 procesu vzhledem ke spotřebě acetylačního činidla,a současně vede k efektivnímu využití anilinsulfonových kyselin,které se jako-takové mohou vracet do výroby azobarviv vzorce I.197 of the process due to the consumption of the acetylating agent, and at the same time leads to the efficient use of aniline sulfonic acids, which as such may return to the production of the azo dyes of the formula I.

V průběhu redukcí vznikají jak z použitého železa,tak ze železnatých solí pevné kysličníky, které procházejí i acetylačním procesem,a teprve potom se mechanicky separují; stržené produkty se vymyjí vodou,s výhodou horkou.During the reductions, solid oxides are formed from both the iron and ferrous salts used, which are also undergoing the acetylation process before being mechanically separated; the entrained products are washed with water, preferably hot.

ϋ nového způsobu přípravy N-acetyl-p-aminofenolu lze postupovat i tak,že se sloučeniny obecného vzorce X smísí s určeným množstvím acetylačního činidla,jako acetanhydridu nebo aoetylchloridu,a směs se přidává do suspenze naleptaného železa.Tak se například rozpustí p-nitrosofenol v acetanhydridu a směs se při 50 až 60° C přidává k naleptanému železu.Předností této alternativy je bezprostřední acetylace vznikajícího p-aminofenolu s maximálním omezením vedlejších reakcí.The novel process for the preparation of N-acetyl-p-aminophenol can also be carried out by mixing compounds of formula X with a specified amount of an acetylating agent such as acetic anhydride or acetyl chloride and adding the mixture to an iron etched slurry. in acetic anhydride, and the mixture is added to the etched iron at 50-60 ° C. The advantage of this alternative is the immediate acetylation of the p-aminophenol formed with the maximum reduction in side reactions.

Příklady provedeníExamples

Příklad 1Example 1

86,5g 53,4% vodné pasty p-nitroeofenolu se suspenduje do 4®0ml vody 2®° C a 10®ml NH^OH 26%,načež se směs zahřeje na 8®^eC.Při této teplotě se slabým proudem přidává roztok připravený ze 417 g zelené skalice a 3®®ml vody a souběžně roztok koncentrovaného ΝΗ^ΘΗ (26%) k alkalizaci reakčni směsi.Vznikne suspenze železitých oxidů ve vodném roztoku p-aminofenolu.K této směsi teploty 5®° C se během 2® min.přikape 41g acetanhydridu,načež se zahřeje na 80° C a odfiltrují železité kaly.86.5 g 53.4% aqueous paste of p-nitroeofenolu was suspended in water 4®0ml 2® C and 10®ml NH? OH 26%, whereupon the mixture is heated to 8® ^e C.For this temperature slow stream added solution prepared from 417 g of green vitriol and 3®®ml water and concurrently a solution of concentrated ΝΗ ^ ΘΗ (26%) to basify the reaction mixture. A suspension of ferric oxides is formed in the aqueous solution of p-aminophenol. 2 min min. Add 41g acetic anhydride, then heat to 80 ° C and filter out the iron sludge.

K filtrátu teploty 7®° C se přidá 20®g chloridu sodného,míchá se do rozpuštění a nechá volně krystalovat.Po 5 hodinách se suspenze teploty 23° C zfiltruje.Získá se 28,5g N-acetylp-aminofenolu.Matečné louhy obsahují další produkt,který lze získat vysolováním nebo extrakcí.To the filtrate at a temperature of 7 ° C was added 20µg of sodium chloride, stirred until dissolved and allowed to crystallize freely.After 5 hours, the suspension at 23 ° C was filtered. 28.5g of N-acetylp-aminophenol was obtained. product obtainable by salting out or extraction.

Příklad 2Example 2

Smísí se 7®0ml vody se 139,13g azobarviva připraveného kopulací zdiazotované kyseliny meta nilové na fenol,směs se zahřeje na 76° C, přidá se 10©ml NH^OH 26%,načež se k takto získanému roztoku přidá při 70® C horký roztok připlavený z 534g zelené skalice a 40©ml vody a současně se přidává 55®ml NH^OH (2(5%) tak,aby reakce probíhala v alkalickém prostředí.Redukce je ukončena po 15 minutách při 80® C (pdbarvení reakčni směsi).7®0ml of water is mixed with 139.13g of azo dye prepared by coupling of diazotized methanilic acid to phenol, heated to 76 ° C, 10 ml of NH 4 OH 26% is added and then added to the solution at 70 ° C. hot solution floated from 534g of green vitriol and 40ml of water, and at the same time 55ml NH 4 OH (2 (5%)) is added to allow the reaction to proceed in an alkaline environment. The reduction is complete after 15 minutes at 80 ° C. mixtures).

Do vzniklé suspenze teploty 7®° C se během. 15 minut přikape 112g acetanhydridu,reakčni směs zahřeje na 8®° C a zfiltruje se.K filtrátu se přidá 26®g chloridu sodného rozmíchá do rozpuštění,načež se volným ochlazením filtrátu a dochlazenim v lázni z ledu a vody vyloučí krystalický podíl.Pevný podíl se odfiltruje a promyje 206ml ledové vody.Po vysušení se zíeká 62,Og N-aeetyl-p-aminofenolu,tj.82,®% th.na výchozí azobarvivo.The resulting suspension at a temperature of 7 ° C was stirred for 2 hours. 112 g of acetic anhydride are added dropwise over 15 minutes, the reaction mixture is heated to 8 DEG C. and filtered. 26 .mu.g of sodium chloride are added to the filtrate, dissolved until dissolved, and a crystalline fraction is formed by free cooling of the filtrate and cooling in an ice / water bath. After drying, 62.0 g of N-acetyl-p-aminophenol, i.e., 8.8% by weight, are taken up as starting azo dye.

iand

Příklad 3Example 3

139,13g barviva připraveného kopulací zdiazotované kyseliny metajaiipvé na fenol se smísí s 5®®ml vody,směs se přídavkem lml kyseliny octové okyselí na pH 6,5 a zahřeje se na 6Θ® C.139.13g of the dye prepared by coupling of diazotized meta-acetic acid to phenol is mixed with 5 ® ml of water, acidified to pH 6.5 by addition of 1 ml of acetic acid and heated to 6 ° C.

Yeile toho ae do 20®ml vody přidá 89,3< práškovitého železa a lOml koncentrované kyseliny chlorovodíkové,načežse směs zahřeje na 8®°C a na této teplotě udržuje po dobu 1® minut.DoTo this, 89.3% of iron powder and 10ml of concentrated hydrochloric acid are added to 20 ~ ml of water, and the mixture is heated to 8 ~ C and held at that temperature for 1 ~ minutes.

197 100 vzniklé směsi se po částech přidává výše uvedená suspenze azobarviva teploty 60® C; teplota reakční směsi se během směšování udržuje na 80° C.Doba směšování činí 10 minut.Pe každém vnesení dávky suspenze azobarviva dochází téměř okamžitě k odbarvení.Směs po redukci se neohá zchladnout na 65° C,načež se za míchání postupně přidává celkem 103g aeetanhydridu během 30 minut.Po ochlazení na 20* C se směs žneutralizuje sodou na pH 7,zahřeje na 85° 0 a odfiltrují se oxidy železa; odfiltrované oxidy se rozmíchají se lOOml horké vody a znovu odfiltrují.Filtráty se spojí,při 50° C se přidá 250g chloridu sodného a po romíehání se ochladí ke krystalizaci,2 hodiny chladí na teplotu 2° C,načež se odfiltruje krastalický podíl,promyje 200ml ledové vody a vysuší.Získá se 58g N-aoetyl-p-aminofenolu.197 100 of the resulting mixture is added portionwise to the above-mentioned azo dye suspension at a temperature of 60 ° C; the temperature of the reaction mixture is maintained at 80 ° C during mixing. The mixing time is 10 minutes. Decolorization occurs almost immediately after each dose of the azo dye suspension. The mixture is not allowed to cool to 65 ° C after the reduction. After cooling to 20 DEG C., the mixture is neutralized with sodium to pH 7, heated to 85 DEG C. and filtered off with iron oxides; the filtered oxides are stirred with 100 ml of hot water and filtered again. The filtrates are combined, 250 g of sodium chloride are added at 50 ° C and, after stirring, cooled to crystallization, cooled to 2 ° C for 2 hours, filtered and washed with 200 ml. of ice-water and dried. 58 g of N-acetyl-p-aminophenol are obtained.

Příklad 4Example 4

Do železného kotlíku opatřeného.kotvovým míchladlem se nalije 150 1 vody,přidá se 13,9kg jemně zrnitého železa,určeného pro redukce organických sloučenin,a 1,3 1 2,5 N HC1,načež se směs zahřeje na 55° C.150 l of water are poured into an iron kettle equipped with an anchor stirrer, 13.9 kg of fine-grained iron for the reduction of organic compounds and 1.3 l of 2.5 N HCl are added and the mixture is heated to 55 ° C.

Do vzniklé suspenze naleptaného železa se za intenzivního míchání přidává po částech celkem 35,5kg pasty p-nitrosofenolu s obsahem 34,7% účinné složky a teplota během redukce se udržuje v rozmezí 55 až 65° C.Průběh redukce lze snadno sledovat nakápnutím reakční směsi na filtrační papír^Z tmavé sraženiny uprostřed (Fe - oxidy) vychází výtok,který je zelenožlutý v případě přítomnosti p-nitrosofenolu a o zredukování je bezbarvý.Přidávání p-nitrosofenolu trvá 45 minut.Po zredukování poslední dávky se počne přidávat slabým proudem celkem 12,6kg acetanhydridu,přičemž se teplota během acetylace udržuje v rozmezí 55 až 60° C.Přidáváni acetanhydridu trvá 20 minut.Potom se reakční směs zahřeje na 80° C a zfultruje.Pevný podíl oxidů železa se promyje horkou vodou a filtráty odpařováním zahustí na objem 60 l.Při 9©° C se odfiltrují zbytky vyloučených oxidů železa a N-aeetyl-p-aminofenol,obsažený ve filtrátu,se pozvolným ochlazením přivede ke krystalizaci.Po dochlazení suspenze krystalů na 5° C se pevný podíl odfiltruje a promyje 35 1 ledové vody a vysuší při 60° C.Získá se 9,0kg N-acetyl-p-aminofenolu, tj.60% th. na nasazený p-nitrosofenolj přes 30% th. produktu je v matečných louzích.A total of 35.5 kg of p-nitrosophenol paste containing 34.7% active ingredient was added portionwise to the resulting etched iron slurry with vigorous stirring, and the temperature was maintained between 55 ° C and 65 ° C during the reduction. on filter paper ^ The dark precipitate in the middle (Fe-oxides) gives off a discharge which is greenish-yellow in the presence of p-nitrosophenol and is colorless when reduced. Adding p-nitrosophenol takes 45 minutes. 6 kg of acetic anhydride while maintaining the temperature during the acetylation at 55-60 ° C. Addition of acetic anhydride takes 20 minutes. Then the reaction mixture is heated to 80 ° C and filtered. The solid portion of iron oxides is washed with hot water and the filtrates concentrated to 60 1. At 9 ° C, the residues of the precipitated iron oxides and the N-acetyl-p-aminophenol contained in the filter are filtered off. After cooling the crystal suspension to 5 [deg.] C., the solid is filtered off and washed with 35 l of ice-water and dried at 60 [deg.] C. 9.0 kg of N-acetyl-p-aminophenol, i.e. 60 g, are obtained. % th. per p-nitrosophenol employed over 30% th. the product is in the mother liquors.

Příklad 5Example 5

Postupem shodným s příkladem 3 ae provede naleptání železa,ale během přidávání p-nitrosofenolu se souběžně přidává aoetanhydrid,takže vznikající p-aminofenol se bezprostředně převádí na N-aeetyl-p-aminefenol.Zp.acování po redukci a acetylaee jsou shodné s příkladem 3,přičemž celkový výtěžek byl o 2,5% vyšší.By the same procedure as in Example 3, iron etching is carried out but during the addition of p-nitrosophenol, acetic anhydride is added simultaneously so that the resulting p-aminophenol is immediately converted to N-acetyl-p-aminephenol. The post-reduction steps and acetylase are identical to Example 3 and the overall yield was 2.5% higher.

Příklad 6Example 6

Postupem popsaným v přikladu 3 ae připraví suapenze naleptaného železa,načež se při 50 až 60° C přikapává roztok připravený z 12,5kg 98,6% p-nitrosofenolu a 12,6kg aeetanhydridu.Doba přidávání 25 minut.Reakční směs se dále zpracovává analogicky podle příkladu 3,přičemž výtěžky jsou prakticky shodné,ale produkt je téměř bílý.A solution prepared from 12.5 kg of 98.6% p-nitrosophenol and 12.6 kg of acetic anhydride was added dropwise at 50-60 ° C as described in Example 3 and e., 25 minutes. The reaction mixture was further processed analogously. according to Example 3, the yields being practically identical, but the product is almost white.

Produkt získaný postupem podle příkladů 1 až 6 je téměř bílý a podle chromátografické analýzy odpovídá čistému N-acetyl-p-aminofenolu; nebyly zjištěny žádné průvodní nečistoty.The product obtained according to Examples 1 to 6 is almost white and, according to chromatographic analysis, corresponds to pure N-acetyl-p-aminophenol; no accompanying impurities were detected.

Claims

Process for the preparation of N-acetyl-p-aminophenol, characterized in that the compounds of the general formula (1) which have been treated are precipitated

Xin

OH (I) wherein X is oxygen or N - (SC 3 Me) 4, wherein Me is hydrogen, sodium, potassium, ammonium, calcium or magnesium and y is 1 or 2, is treated with iron or ferrous salts in a water environment at 40 ° C to the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of electrolytes, at a pH of 2 to 14 and 100 to 150% of the acetylating agent, based on the p-aminophenol present, optionally introducing mixtures of compounds of the formula I and the acetylating agent into the reducing medium; the resulting iron oxides are separated mechanically at 50 to 100 ° C and crystalline N-acetyl-p-aminophenol is separated from the aqueous solution after distillation, optionally by addition of desalting agents, preferably after cooling to 30 to 0 ° C, and separated from the mother liquors.