CS203436B1

CS203436B1 - Complex of amino acids for general use in the form of solution of the parentheral nutrition

Info

Publication number: CS203436B1
Application number: CS498378A
Authority: CS
Inventors: Miloslav Kruf; Karel Culik; Artur Masita
Original assignee: Miloslav Kruf; Karel Culik; Artur Masita
Priority date: 1978-07-27
Filing date: 1978-07-27
Publication date: 1981-03-31

Description

Vynález se týká komplexu aminokyselin pro obecné použití ve formě roztoku pro parenterální výživu, s případným obsahem dalších léčiv, vitamínů, fyziologicky potřebných kationtů a aniontů, zdrojů energie a s přísadou antioxidantů a/nebo stabilizátorů.The invention relates to a complex of amino acids for general use in the form of a solution for parenteral nutrition, optionally containing other drugs, vitamins, physiologically needed cations and anions, energy sources and with the addition of antioxidants and / or stabilizers.

Použití čistých L-forem aminokyselin nebo zdroje aminokyselin ve formě hydrolyzátu vhodné bílkovinné suroviny, doplněného čistými aminokyselinami a kyselinou jablečnou pro· přípravu roztoku pro parenterální výživu je známo. Rovněž roztoků o různém složení je známa celá řada. Jejich společným problémem však je vytvoření takové receptury, která by představovala optimální složení s maximální využitelností jednotlivých aminokyselin a umožňovala získání pozitivní dusíkové bilance za patologických stavů u jednotlivých nemocných.The use of pure L-forms of amino acids or an amino acid source in the form of a hydrolyzate of a suitable protein raw material, supplemented with pure amino acids and malic acid for the preparation of a solution for parenteral nutrition is known. Numerous compositions are also known. Their common problem, however, is to create a recipe that would represent an optimal composition with maximum utilization of individual amino acids and allow obtaining a positive nitrogen balance under pathological conditions in individual patients.

Vývoj roztoků aminokyselin pro· obecné použití stále podléhá značným změnám, způsobeným velkým množstvím nových poznatků, takže je nutné vždy po několika letech zcela obměnit složení příslušného· výživného roztoku. Zatím není znám roztok, který by zajistil při parenterální výživě normální aminogram jak v oblasti extracelulární, tak i intracelulární. Věc je dále komplikována tím, že za různých patologických stavů se metabolismus mění, vznikají různé bloky enzymatického charakteru a tedy nerovnováha. Tato otázka je dále komplikována tím, že požadavky, které vznikají z těchto nových poznatků, jsou velmi obtížně realizovatelné pro technologické obtíže, zejména nízkou rozpustnost některých aminokyselin, problémy stability, zajištění potřebné hodnoty pH a mnohdy i pro metabolické problémy, jako· je vznik metabolické acidózy. Rovněž znalosti o· jednotlivých aminokyselinách jsou nedostatečné, a to jak po stránce nutriční, tak i farmakodynamické, poněvadž tyto vlastnosti se mění mj. i věkem. Proto jsou cenné každé nové poznatky v této oblasti a každé nové složení roztoku, které se blíží optimálním vlastnostem pro různé patologické stavy. Rovněž je třeba vzít v úvahu, že každé testování v této oblasti, ať již in vitro nebo in vivo, je neobyčejně náročné, obtížné á nákladné.The development of amino acid solutions for general use is still subject to considerable changes due to a great deal of new knowledge, so that the composition of the respective nutrient solution needs to be completely changed every few years. There is no known solution that would provide a normal aminogram in both extracellular and intracellular areas for parenteral nutrition. The problem is further complicated by the fact that under different pathological conditions the metabolism changes, resulting in different blocks of enzymatic character and thus imbalance. This issue is further complicated by the fact that the requirements arising from this new knowledge are very difficult to implement due to technological difficulties, in particular the low solubility of some amino acids, stability problems, ensuring the necessary pH value and often also metabolic problems such as acidosis. Also, the knowledge of the individual amino acids is inadequate, both nutritionally and pharmacodynamically, since these properties change, inter alia, with age. Therefore, any new knowledge in this field and any new composition of the solution that is close to the optimum properties for various pathological conditions are valuable. It should also be borne in mind that any testing in this field, whether in vitro or in vivo, is extremely demanding, difficult and expensive.

Všechny roztoky obsahují osm esenciálních aminokyselin, dále L-arginin a L-histidin a asistující aminokyseliny v různém počtu a různém· množství. Jako součást roztoku může být přítomna kyselina L-jablečná, která potencuje zejména detoxikační schopnosti L-argininu. Roztoky mívají také různé minerální vybavení, především obsahují ionty sodíku, draslíku, hořčíku a chloru. K odstranění metabolické acidosy, vedle vhodného složení, zejména esenciálních aminokyselin, slouží především ionty acetátové něho malátové. Ke kalorickému vybavení roztoků se používá především neredukujících cukrů nebo jejich kombinací, například sorbitolu a xylitolu.All solutions contain eight essential amino acids, as well as L-arginine and L-histidine, and assisting amino acids in varying numbers and amounts. L-Malic acid may be present as part of the solution, which potentiates especially the detoxifying ability of L-arginine. The solutions also have a variety of mineral equipment, primarily containing sodium, potassium, magnesium and chlorine ions. In addition to the appropriate composition, especially the essential amino acids, it is primarily the malate acetate ions that are used to remove metabolic acidosis. In particular, non-reducing sugars or combinations thereof, for example sorbitol and xylitol, are used for caloric solutions.

Další pokrok a zlepšení klinických vlastností představuje komplex aminokyselin pro obecné použití ve formě roztoku pro· parenterální výživu, s případným obsahem dalších léčiv, vitamínů, fyziologicky potřebných kationtů, zdrojů energie a s přísadou antioxidantů' a/nebo stabilizátorů, složený z 3,900 g L-valinu, 7,560 g hydrochlorldu L-lysinu, 6,500 g L-leucinu, 3,720 g L-isoleucinu, 2,420 gramů L-methioninu, 3,440 g L-fenylalaninu, 4,350 g L-threoninu, 1,960 g L-tryptofanu, 12,260 g báze L-argininu; 2,490 g hydrátu hydrochlorldu L-histidinu, 2,330 g hydrochloridu L-ornithinu, 0,470 g kyseliny L-asparagové, 8,740 g L-alanlnu, 6,310 g glycinu, 6,230 g L-prolinu, 0,370 g hydrochlorldu L-cystinu nebo 0,330 g báze L-cystinu, 3,350 gramů kyseliny L-glutamové, 1,760 g L-serinu, 2,420 g L-asparaginu a vody pro injekce do 1000 ml, s hodnotou pH 5,0 až 7,0, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 0,465 g L-tyrosinu a 4,500 g kyseliny L-jablečné.A further development and improvement of the clinical properties is the complex of amino acids for general use in the form of a parenteral nutrition solution, optionally containing other drugs, vitamins, physiologically needed cations, energy sources and with the addition of antioxidants and / or stabilizers, composed of 3,900 g L-valine , 7.560 g L-lysine hydrochloride, 6.500 g L-leucine, 3.720 g L-isoleucine, 2.420 g L-methionine, 3.440 g L-phenylalanine, 4.350 g L-threonine, 1.960 g L-tryptophan, 12.260 g L-arginine base ; 2,490 g of L-histidine hydrochloride hydrate, 2,330 g of L-ornithine hydrochloride, 0,470 g of L-aspartic acid, 8,740 g of L-alanine, 6,310 g of glycine, 6,230 g of L-proline, 0,370 g of L-cystine hydrochloride or 0,330 g of L- cystine, 3.350 grams of L-glutamic acid, 1.760 grams of L-serine, 2.420 grams of L-asparagine and water for injections up to 1000 ml, having a pH of 5.0 to 7.0, according to the invention, which comprises 0.465 g of L-tyrosine and 4.500 g of L-malic acid.

Při intenzívním výzkumu vhodného složení výživného roztoku byla vyřešena problematika vhodné formy kyseliny jablečné a L-tyrosinu, u kterého byla stanovena optimální rozpustnost v roztoku komplexu aminokyselin a tím odstraněna příčina dřívější nestability roztoku a vymezena nutriční dávka této aminokyseliny. Mimořádná péče byla věnována kyselině jablečné, u které bylo zjištěno, že jsou podstatné toxikologické rozdíly při použití její L- a DL-formy, jak vyplývá ze stanovených hodnot LTso, uvedených v následující tabulce:The intensive research into the appropriate composition of the nutrient solution has solved the problem of the appropriate form of malic acid and L-tyrosine, which was determined optimal solubility in solution of amino acid complex and thus eliminated the cause of past instability of the solution and defined nutritional dose of this amino acid. Exceptional care was given to malic acid, which was found to be significant toxicological differences when using its L- and DL-forms, as indicated by the LT 50 values given in the following table:

dávka 600 mg/kg dávka 300 mg/kgdose 600 mg / kg dose 300 mg / kg

Forma kys.Acid form.

jablečné LTso/dny meze spolehlivosti LTso/dny meze spolehlivostiApple LT 50 / days of confidence limit LT 50 / days of confidence limit

DL—DL—

L—L—

3,5 2,6 - 4,73.5 2.6 - 4.7

5,2 3,2 — 7,75.2 3.2 - 7.7

4,9 2,8 — 8,44.9 2.8 - 8.4

9,8 4,6 — 15,29.8 4.6 - 15.2

Střední doba přežití u L-formy je prakticky dvojnásobná, ukazuje se tedy signifikantní snížení toxicity, proti dřívějšímu stavu zcela jasný rozdíl, měnící příznivě terapeutickou šíři a bezpečnost při použití přípravku, zejména při předávkování.The median survival time of the L-form is practically twice, thus showing a significant reduction in toxicity, a clear difference from the prior art, changing the therapeutic benefit and safety in use, particularly in overdose.

U dosavadního komplexu s vysokou dávkou L-tyrosinu a kyselinou DL-jahlečnou se vyskytoval až 10% výřad v důsledku nestability. Po úpravě dávky L-tyrosinu a použití kyseliny L-jablečné stabilitní problémy odpadly.The existing complex with high dose of L-tyrosine and DL-lactic acid showed up to 10% rejection due to instability. After adjusting the dose of L-tyrosine and using L-malic acid, stability problems have disappeared.

O neškodnosti komplexů aminokyselin podle vynálezu s upravenou dávkou L-tyroeinu a s kyselinou L-jablečnou svědčí zavedení do výroby na základě širokého klinického testování bez jediné nežádoucí reakce, s dobrou snášenlivostí.The innocuousness of the amino acid complexes of the present invention with a modified dose of L-thyroid and L-malic acid is demonstrated by introduction into production based on extensive clinical testing without a single adverse reaction, with good tolerability.

Účinnost přípravku byla ověřena bilanční studií u 4 nemocných s popáleninami II. až IV. stupně, se 45 až 60 :% popálené plochy těla, a to ve srovnání s dosavadní terapií, při kalorickém zajištění glukózou, sorbitolem a intralipidem.The efficacy of the preparation was verified by a balance study in 4 patients with burns II. to IV. degree, with 45 to 60% of the burned body area, compared to the prior therapy, with caloric glucose, sorbitol and intralipid.

Výsledky uvádí tabulka:The results are shown in the table:

PacientPatient

č.C.

průměrná kumulativní dusíková bilance v g N/den dosavadní terapie —25,0average cumulative nitrogen balance in g N / day of previous therapy –25.0

306 kJ, albumin a krev terapie novým komplexem — 4,7306 kJ, albumin and blood complex therapy - 4.7

058 kJ 21,3 g N/den dosavadní terapie —12,6058 kJ 21.3 g N / day of previous therapy -12.6

647 kJ, 4,5 g N/den terapie novým komplexem ·*· 7,4647 kJ, 4.5 g N / day new complex therapy · * · 7.4

167 kJ 25,0 g N/den dosavadní terapie —23,6167 kJ 25.0 g N / day of previous therapy —23.6

445 kJ 18,8 g N/den terapie novým komplexem 1,0445 kJ 18.8 g N / day new complex therapy 1.0

160 kJ 22,8 g N/den dosavadní terapie — 1,5160 kJ 22.8 g N / day of previous therapy - 1.5

772 kJ 14,5 g N/den terapie novým komplexem + 5,2772 kJ 14.5 g N / day new complex therapy + 5.2

403 kJ 22,2 g N/den403 kJ 22.2 g N / day

Jednotlivé zkušební intervaly byly 5 až 7 dní. Z tabulky vyplývá, že komplex podle vynálezu, obsahující L-tyrosin v upravené .. dávce a L-formu kyseliny jablečné, umožňuje při správném dávkování pozitivní dusíkovou bilanci i u tak těžkých katabolických stavů, jako je spáleninová nemoc.Individual test intervals were 5 to 7 days. The table shows that the complex according to the invention, containing L-tyrosine in a modified dose and L-form of malic acid, allows a positive nitrogen balance, even at as severe catabolic conditions as burn disease, at the correct dosage.

Snížená dávka L-tyrosinu zaručuje stabilitu roztoku, mění současně nutriční hodnotu přípravku a vymezuje novou indikační oblast pro věkovou skupinu od 18 měsíců. Přípravek má vyšší terapeutickou šíři danou nižší toxicitou kyseliny L-jablečné.The reduced dose of L-tyrosine guarantees the stability of the solution, alters the nutritional value of the product and defines a new indication area for the age group from 18 months. The preparation has a higher therapeutic breadth due to lower toxicity of L-malic acid.

K přípravě roztoku pro parenterální aplikaci lze používat buď čistých L-forem jednotlivých aminokyselin nebo jejich souhrnu, získaného hydrolýzou vhodného bílkovinného substrátu a doplněného do· potřebného množství čistými aminokyselinami. Roztok se připravuje tak, že se uvedené složky bez zvláštního pořadí rozpouštějí v redestilované vodě s teplotou nejméně 80 °C, za míchání rychloběžným míchadlem a v ochranné dusíkové atmosféře. Po rozpuštění složek se roztok vyčiří s aktivním uhlím v množství 0,5 a 3,0 % hmot., vztaženo· na obsah účinných látek. Při dalším postupu se roztok zfiltruje přes antimikrobiální filtr a plní se v atmosféře dusíku a s laminárním prouděním při teplotě zpravidla nad 60 °C do infúzních lahví. Roztok se sterilizuje při 120 °C po· dobu 25 minut. Před plněním do infúzních lahví je třeba zkontrolovat pH roztoku, popřípadě upravit je na hodnotu 5,0 až 7,0 pomocí kyseliny chlorovodíkové nebo octanem sodným, draselným nebo hořečnatým či kyselinou octovou nebo jinou farmaceuticky přípustnou kyselinou.Either the pure L-forms of the individual amino acids or a summary thereof obtained by hydrolysis of a suitable protein substrate and supplemented to the required amount with pure amino acids may be used to prepare the solution for parenteral administration. The solution is prepared by dissolving said components without particular order in redistilled water at a temperature of at least 80 ° C, under stirring with a high speed stirrer and under a protective nitrogen atmosphere. After dissolution of the components, the solution is clarified with activated carbon in amounts of 0.5 and 3.0% by weight, based on the active ingredient content. In a further procedure, the solution is filtered through an antimicrobial filter and filled into an infusion bottle under a nitrogen atmosphere and laminar flow at a temperature generally above 60 ° C. The solution is sterilized at 120 ° C for 25 minutes. Before filling into infusion bottles, the pH of the solution should be checked or adjusted to 5.0 to 7.0 with hydrochloric acid or sodium, potassium or magnesium acetate or acetic acid or another pharmaceutically acceptable acid.

Roztok připravený z komplexu aminokyselin s kyselinou L-jablečnou podle vynálezu prokázal dobrou snášenlivost a efektivnost jak v bilanční studii, tak při zkoušení v kompletní parenterální studii. Tyto tři příznivě vyzkoušené vlastnosti představují hlavní výhody roztoku na bázi výše popsaného komplexu.The solution prepared from the amino acid-L-malic acid complex of the invention has shown good tolerability and efficacy both in the balance study and in the complete parenteral study. These three favorably tested properties represent the main advantages of a solution based on the complex described above.

Bližší podrobnosti jsou uvedeny v příkladech provedení.Further details are given in the examples.

pSedmEtpSedmEt

Claims

pSedmEt

Complex amino acids for general use in the form of a solution for parenteral nutrition, containing, where appropriate, other drugs, vitamins, physiologically needed cations and anions, energy sources and with the addition of antioxidants and / or stabilizers, composed of 3,900 g L-valine, 7,560 g L-lysine hydrochloride , 6,500 g of L-leucine, 3,720 g of L-isoleucine, 2,420 g of L-methionine, 3,440 g of L-phenylalanine, 4,350 g of L-threonine, 1,960 g of L-tryptophan, 12,260 g of L-arginine base, 2,490 g of L-arginine -histidine, 2.330 g L-ornithine hydrochloride, 0.470 g L-aspartic acid, 8.740 g L-alanine, 6.310 g glycine, 6.230 g L-proline, 0.370 g L-cystine hydrochloride or 0.330 g L-cystine base, 3.350 g acid L-glutamic, 1.760 g L-serine, 2.420 g L-asparagine and water for injections up to 1000 ml, pH 5.0 to 7.0, characterized in that it contains 0.465 g L-tyrosine and 4.500 g acid L-apple.

ϊ iviicografia, n. p., plant 7, Most