CS210195B1

CS210195B1 - Fluorinated aralkylpiperazine derivatives of 10,11-dihydrodibenzo (b, f | - thiepines)

Info

Publication number: CS210195B1
Application number: CS419380A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Jirina Metysova; Antonin Dlabac
Original assignee: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Jirina Metysova; Antonin Dlabac
Priority date: 1980-06-13
Filing date: 1980-06-13
Publication date: 1982-01-29

Abstract

Vynález se týká N-substituovaných derivátů 2-chlor-, 2-chlor-7-fluor- a 2-chlor- -3,7-difluor-11-piperazino-10,11-dihydrodi- benzo(b,f)thiepinu, u kterých N-substi- tuentem je 4-fluorbenzyl, 2-(4-fluorfenyl)- etbyl, 2-(4-fluorfenoxy)ethyl, 2-(4-fluorfe- nylthio)ethyl, 3-(4-fluorbenzoyl)propyl a 4.4-bis(4-í'luorfenyl)butyl, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami. Base i jejich soli jsou velmi málo toxické trankvilizéry a mírná neuroleptika se silně protrahovanou účinností. Jsou určeny jako orální antipsychotické trankvilizéry s možností aplikace v delších časových intervalech. Jsou přístupné substitučními reakcemi 2,11-dichlor, 2,1t—di— chlor-7-fluor- a 2,11-dichlor-3,7-difluor- -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu s N- -monosubstitučními piperaziny, v nichž se jako N-substituenty uplatňuji zbytky již uvedené.The invention relates to N-substituted derivatives of 2-chloro-, 2-chloro-7-fluoro- and 2-chloro-3,7-difluoro-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine, in which the N-substituent is 4-fluorobenzyl, 2-(4-fluorophenyl)- ethyl, 2-(4-fluorophenoxy)ethyl, 2-(4-fluorophenylthio)ethyl, 3-(4-fluorobenzoyl)propyl and 4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl, and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids. The bases and their salts are very low-toxic tranquilizers and mild neuroleptics with strongly prolonged activity. They are intended as oral antipsychotic tranquilizers with the possibility of application in longer time intervals. They are accessible by substitution reactions of 2,11-dichloro, 2,11-dichloro-7-fluoro- and 2,11-dichloro-3,7-difluoro-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine with N-monosubstituted piperazines, in which the residues already mentioned are used as N-substituents.

Description

Vynález se týká N-substituovaných derivátů 2-chlor-, 2-chlor-7-fluor- a 2-chlor-3,7-difluor-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, u kterých N-substituentem je 4-fluorbenzyl, 2-(4-fluorfenyl)etbyl, 2-(4-fluorfenoxy)ethyl, 2-(4-fluorfenylthio)ethyl, 3-(4-fluorbenzoyl)propyl a 4.4-bis(4-í'luorfenyl)butyl, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.The invention relates to N-substituted derivatives of 2-chloro-, 2-chloro-7-fluoro- and 2-chloro-3,7-difluoro-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, in which N the substituent is 4-fluorobenzyl, 2- (4-fluorophenyl) ethyl, 2- (4-fluorophenoxy) ethyl, 2- (4-fluorophenylthio) ethyl, 3- (4-fluorobenzoyl) propyl, and 4,4-bis (4- (fluorophenyl) butyl, and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids.

Base i jejich soli jsou velmi málo toxické trankvilizéry a mírná neuroleptika se silně protrahovanou účinností. Jsou určeny jako orální antipsychotické trankvilizéry s možností aplikace v delších časových intervalech. Jsou přístupné substitučními reakcemi 2,11-dichlor, 2,1t—di— chlor-7-fluor- a 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu s N-monosubstitučními piperaziny, v nichž se jako N-substituenty uplatňuji zbytky již uvedené.Both the base and its salts are very little toxic tranquilizers and mild neuroleptics with a strongly protracted activity. They are intended as oral antipsychotic tranquilizers with the possibility of application at longer intervals. They are accessible by substitution reactions of 2,11-dichloro, 2,1t-di-chloro-7-fluoro- and 2,11-dichloro-3,7-difluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine with N-monosubstituted piperazines wherein the N-substituents used are those already mentioned.

Tento vynález se týká fluorovaných aralkylpiperazinoderivátú 10,11-dihydrodibenzo(b,f)-This invention relates to fluorinated aralkylpiperazine derivatives of 10,11-dihydrodibenzo (b, f) -

2 kde R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom fluoru, X je přímá vazba atom kyslíku -0-, atom síry -S-,Wherein R and R are the same or different and represent a hydrogen atom or a fluorine atom, X is a direct bond of an oxygen atom -O-, a sulfur atom -S-,

H /)— F skupina -CO- nebo dvojmocná skupina / _/j a n značí 1, 2 nebo 3, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.The (F) -CO- group or the divalent group (I) and n denotes 1, 2 or 3, and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids.

Látky obecného vzorce I jsou velmi málo toxické trankvilizéry a mírná neuroleptika se silné protrahovanou účinností. Intensitou svých účinků se rovnají chlorpromazinu nebo jej mírně přestihují, avšak zatímco účinky chlorpromazinu do ,2 hodin po podání doznívají, účinky látek podle vynálezu přetrvávají do 3. a 7. dne po podání. Kombinace nízké toxicity, mírné kataleptioké účinnosti a dlouhotrvajícího intensivního tlumivého působení z nich činí prakticky velmi dobře použitelné antipsychotické trankvilizéry s možností orální aplikace v delších časových intervalech (jedenkrát za 1-2 dny); mají předpoklady pro velmi nízký výskyt vedlejších účinků extrapyramidového typu.The compounds of formula (I) are very low toxic tranquilizers and mild neuroleptics with potent protracted activity. The intensity of their effects is equal to or slightly exceeds chlorpromazine, but while the effects of chlorpromazine disappear until 2 hours after administration, the effects of the compounds of the invention persist until 3 and 7 days after administration. The combination of low toxicity, mild cataleptic efficacy and long-lasting intensive cushioning effect make them practically very useful antipsychotic tranquilizers with the possibility of oral administration at longer intervals (once every 1-2 days); are prerequisites for a very low incidence of extrapyramidal type side effects.

V testech na zvířatech byly látky podle vynálezu podávány orálně ve formě solí, které jsou popsány v příkladech provedení. Dále uvedené hodnoty (dávky v mg/kg) jsou přepočteny na báze. U látek byla stanovena akutní toxicita na myších, která je vyjádřena v obvyklých hodnotách LD^q (střední smrtné dávky). Dále u nich byla stanovena inkoordinační účinnost v testu rotující tyčky, vyjádřená jako střední účinná dávka (ΕΏ^θ)? vyvolávající ataxii u 50 % myší v pokuse.In animal tests, the compounds of the invention were administered orally in the form of salts as described in the Examples. The following values (doses in mg / kg) are recalculated on a base basis. The acute toxicity in mice was determined and expressed in the usual LD ^ q (mean lethal dose) values. Furthermore, incoordination efficacy was determined in the rotating rod test, expressed as the median effective dose (ΕΏ ^ θ)? inducing ataxia in 50% of the mice in the experiment.

Standardní neuroleptika (chlorpromazin, chlorothepin) dosahují v tomto testu maxima účinku do 2 h po podání. U látek podle vynálezu se projevuje nejprve určitá latence účinku, takže maxima je dosaženo až v intervalu 3-4 h po podání. Účinek je protradovaný, takže střední účinnou dávku lze vypočítat ještě pro další dny a známky inkoordinačního působení se objevují až do 7. dne po podání jediné dávky. V testu na krysách byla stanovována kataIsplieká účinnost, která je vyjádřena opět v hodnotách středních účinných dávek ED^q.Standard neuroleptics (chlorpromazine, chlorothepine) achieve a maximum effect in this test within 2 hours after administration. The substances according to the invention first show a certain latency of action, so that the maximum is not reached until 3-4 hours after administration. The effect is discouraged, so that the median effective dose can be calculated for the next days, and signs of incoordination appear until day 7 after the single dose. In the rat test, catalytic efficacy was determined, which is again expressed as mean effective doses of ED50.

Také kataleptický účinek jeví protrakci, takže hodnotu EDj_Q bylo možno vypočítat ještě pro 2. den, což u standardních neuroleptik není možné. Pro několik typických látek podle vynálezu jsou dále uvedeny číselné hodnoty toxicity a aktivity.Also cataleptic effect appears protraction so EDJ _Q value could be calculated even for a second day, with standard neuroleptics is not possible. Numerical toxicity and activity values are given below for several typical compounds of the invention.

2-Chlor-11-/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako báze. LD^₀ je vyšší než 1 000 mg/kg, přičemž tato dávka nepůsobí letálně ani pro jednu myš ze skupiny 10, Ataxie je vyvolávána při ED^q = 61 mg/kg. Střední účinná dávka v testu katalepsie, ΕΏ^θ = 56 mg/kg.2-Chloro-11- [4- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine was tested as a base. LD ₅₀ is greater than 1000 mg / kg, with no lethal effect for any of the mice in Group 10. Ataxia is induced at ED 50 = 61 mg / kg. Mean effective dose in the catalepsy test, ΕΏ ^ θ = 56 mg / kg.

2-Chlor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako dihydrochloridhydrát. LD^q je vyšší než 1 000 mg/kg (tato dávka je letální pro 40 % zvířat). Ataxie, = 25 mg/kg. Katalepsie, ΕΏ_εθ = 36 mg/kg.2-Chloro-11- [4- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine was tested as dihydrochloride hydrate. LD 50 is greater than 1000 mg / kg (this dose is lethal for 40% of the animals). Ataxia = 25 mg / kg. Catalepsy, ΕΏ _ε θ = 36 mg / kg.

2-Chlor-7-fluor-11~/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). LD^₀ = 340 mg/kg. Ataxie, ΕΏ^θ je nižší než 10 mg/kg (tato dávka vyvolává v intervalu 3-4 h po podání ataxii u 60 % zvířat); účinek dávky 100 mg/kg přetrvává do 7. dne po podání. Katalepsie, ED^_Q = 15 mg/kg; za 24 h ΕΏ^θ = => 36 mg/kg; za 46! h je po dávce 100 mg/kg ještě 20 % krys v kataleptickém stavu.2-Chloro-7-fluoro-11- [4- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine was tested as bis (hydrogen maleate). ₀ ^ LD = 340 mg / kg. Ataxia, ΏΏΏ θ is less than 10 mg / kg (this dose induces 3-4 hours after ataxia in 60% of animals); the effect of the 100 mg / kg dose persists until day 7 after administration. Catalepsy, ED? _Q = 15 mg / kg; in 24 h ΕΏ ^ θ = => 36 mg / kg; for 46! h, after a dose of 100 mg / kg, 20% of the rats are still in the cataleptic state.

2-Chlor-7-fluor-,,-/4-(2-/4-Γluorfenoxy/e thyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). LD^ = 370 mg/kg. Ataxie, ED^_Q = 6,5 mg/kg; účinek dávky 50 mg/kg přetrvává do 4. dne po podání. Katalepsie, ED^q je vyšáí než 100 mg/kg; teto dávka vyvolává u krys silný útlum, přetrvávající 24 h.2-Chloro-7-fluoro-4- (2- (4-fluorophenoxy) ethyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine was tested as bis (hydrogen maleate). LD = 370 mg / kg. Ataxia, ED? _Q = 6.5 mg / kg; the effect of the 50 mg / kg dose persists until day 4 after administration. Catalepsy, ED 50 is greater than 100 mg / kg; this dose induces a strong attenuation in rats lasting 24 h.

2-Chlor-7-fluor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako maleinát. LD^q =410 mg/kg. Etaxie, ED^q = 5,4 mg/kg; účinek dávky 25 mg/kg přetrvává do 4. dne po podání. Katalepsie, ED^q = 19 mg/kg; za 24 h ED^q = = 85 mg/kg; za 48 h ,00 mg/kg; za 72 h je po dávce 100 mg/kg ještě 30 % krys v kataleptickém stavu.2-Chloro-7-fluoro-11- [4- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine was tested as a maleate. LD50 = 410 mg / kg. Etaxia, ED? Q = 5.4 mg / kg; the effect of the 25 mg / kg dose persists until day 4 after administration. Catalepsy, ED? Q = 19 mg / kg; at 24 h ED? q = 85 mg / kg; at 48 h, 00 mg / kg; at 72 h, after a dose of 100 mg / kg, 30% of the rats are still in a cataleptic state.

Způsob přípravy látek podle vynálezu je podrobně popsán pro jednotlivé látky v příkladech provedení. Spočívá v substitučních reakcích chlorderivátů obecného vzorce IIThe process for preparing the substances according to the invention is described in detail for the individual substances in the examples. It consists in substitution reactions of chloro derivatives of the general formula II

(II) ve kterém a R² značí totéž jako III ve vzorci I, s piperazinovými deriváty obecného vzorce(II) wherein and R ² have the same meaning as in formula I, III, with piperazine derivatives of general formula

HN^N(CH₂)_n-XH( λ-F (III) ve kterém X a n značí rovněž totéž jako ve vzorci I. Chloridy vzorce II jsou látky známé, které byly popsány v literatuře:HN ^ N (CH ₂ ) _n -XH (λ-F (III) in which X and _n also denote the same as in formula I. The chlorides of formula II are known substances which have been described in the literature:

II, II, R¹ R ¹ 2 - R = H - J. 0. Jílek a spol·, Collect. Czech. Chem. Commun. 2 - R = H - J. 0. Jílek et al., Collect. Czech. Chem. Commun. II. II. R¹ R ¹ “ F, “F, JJ, 183, (1968); o R = Η - M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. JJ 183 (1968); O R = Η - M. Rajšner et al., Collect. Czech. Chem. Commun. II, II, R¹ R ¹ = R² = R ² 10, 719 (1975); = F - K.Šindelář a spol., Collect. Collect. Czech. Chem. Commun. 10, 719 (1975); = F - K.Šindelář et al., Collect. Collect. Czech. Chem. Commun.

12, 1179 (1977).12, 1179 (1977).

Z piperazinových derivátů vzorce III jsou známé pouze dvě látky, které byly popsány v literatuře:Of the piperazine derivatives of formula III, only two compounds are known which have been described in the literature:

III, n = 3, X = CO - M. Rajáner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun.III, n = 3, X = CO - M. Rajaner et al., Collect. Czech. Chem. Commun.

10, ,218 (1975);10, 218 (1975);

III n = 3, X = /^CH~~^ ^F - ^L· hevai II, 42 386 (1971).III n = 3, X = ^CH 2 ^F , ^L , II, 42 386 (1971).

Hung. Teljes 227; Chem. Abstr.Hung. Teljes 227; Chem. Abstr.

na vna v

Ostatní použité piperazinové deriváty vzorce III jsou nové a příkladech provedení. Popsána je též příprava látky III, n = jejich příprava je popsá-The other piperazine derivatives of the formula III used are novel and examples. The preparation of the substance III is also described, n = their preparation is described

protože byla připravena jiným způsobem, než je to uvedeno v citované literatuře.since it was prepared in a manner other than that mentioned in the cited literature.

Substituční reakce látek obecného vzorce II s látkami obecného vzorce III se provede s výhodou za použití 100% přebytku piperazinových derivátů obecného vzorce III ve vroucím chloroformu jako prostředí. Příklady provedení popisují separační a rafinační postupy, jakých se použije pro získání čistých látek obecného vzorce I. Tyto jsou bázické povahy a většinou poskytují neutralisací kyselinami soli, z nichž mnohé dobře krystalují, a pokud jde o farmaceuticky nezávadné soli s kyselinami, jsou většinou vhodnější než báze pro farmakologické testy a pro přípravu lékových forem.The substitution reaction of the compounds of formula II with the compounds of formula III is preferably carried out using a 100% excess of piperazine derivatives of formula III in boiling chloroform as the medium. The examples illustrate the separation and refining processes used to obtain the pure compounds of formula I. These are basic in nature and generally provide acid neutralization with salts, many of which crystallize well, and are generally more suitable than pharmaceutically acceptable acid salts. bases for pharmacological testing and preparation of dosage forms.

Příklady provedeníExamples

1. 2-Chlor-l1-/4-(4-fluorbenzyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin1. 2-Chloro-11- [4- (4-fluorobenzyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 8,0 g 1--(4-fluorbenzyl)piperazinu, 5,6 g 2,11 -dichlor-1 0,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (literatura citována) a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 50 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se třepe s přebytečnou zředěnou kyselinou solnou (1:1), vyloučený pevný hydrochlorid se odfiltruje, rozloží se 20% roztokem hydroxidu sodného a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuěí se uhličitanem draselným a odpaří. Olejový zbytek (7,1 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se neutralisuje 3 ml methansulfonové kyseliny, rozpuštěné v 50 ml etheru. Krystalisací se získá 6,6 g (50 %) dihydrátu dimethansulfonátu žádané látky, t. t. 197 až 200 °C (ethanol). Rozkladem této soli hydroxidem amonným a extrakcí etherem se získá čistá báze s t. t. 116 až 118 °C (n-hexan).A mixture of 8.0 g of 1- (4-fluorobenzyl) piperazine, 5.6 g of 2.11-dichloro-1 0.11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (literature cited) and 10 ml of chloroform is boiled for 8 h under reflux condenser. After cooling, the mixture was diluted with 50 ml of water and extracted with benzene. The extract is shaken with excess dilute hydrochloric acid (1: 1), the precipitated solid hydrochloride is filtered off, quenched with 20% sodium hydroxide solution and the base is extracted with benzene. The extract was washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The oily residue (7.1 g) was dissolved in 50 ml of ethanol and the solution was neutralized with 3 ml of methanesulfonic acid dissolved in 50 ml of ether. Crystallization gave 6.6 g (50%) of the dimethanesulfonate dihydrate of the title compound, m.p. 197-200 ° C (ethanol). Decomposition of this salt with ammonium hydroxide and extraction with ether gave a pure base, mp 116-118 ° C (n-hexane).

Výchozí 1-(4-fluorbenzyl)piperazin je látkou novou a lze jej získat následujícím postupem ze známých výchozích látek:The starting 1- (4-fluorobenzyl) piperazine is a novel substance and can be obtained by following the known starting materials:

K 73,5 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu se za míchání a vnějšího chlazení přikape během 30 minut 44 g 4-fluorbenzylbromidu (G. A. Oláh a spol., J. Org. Chem. 22. 879, 1957). Směs se míchá 2 h a zahřívá na 90 °C, potom se ochladí a zředí 250 ml benzenu. Roztok se promyje vodou a potom se extrahuje 60 ml 1:1 2ředěné kyseliny solné. Vodný roztok se oddělí, zalkalisuje'se hydroxidem amonným a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 61,2 g (99 %) surového 1-(ethoxykarbonyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu, jehož vzorek máTo 73.5 g of 1- (ethoxycarbonyl) piperazine, 44 g of 4-fluorobenzyl bromide (G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 22, 879, 1957) was added dropwise over 30 minutes with stirring and external cooling. The mixture was stirred for 2 h and heated to 90 ° C, then cooled and diluted with 250 mL of benzene. The solution was washed with water and then extracted with 60 mL of 1: 1 dilute hydrochloric acid. The aqueous solution was separated, basified with ammonium hydroxide and extracted with benzene. The extract was washed with saturated sodium chloride solution, dried over potassium carbonate and evaporated. 61.2 g (99%) of crude 1- (ethoxycarbonyl) -4- (4-fluorobenzyl) piperazine, a sample of which is obtained

t. v. 184 °C/0,33 kPa. Poskytuje hydrobromid, který krystaluje z acetonu a taje při 207 až 208 °C.mp 184 ° C / 0.33 kPa. It provides a hydrobromide that crystallizes from acetone and melts at 207-208 ° C.

Směs 61 ,2 g surového předešlého produktu, 70 g hydroxidu draselného a 75 ml ethanolu se míchá a vaří 3 h v lázni o teplotě 120 °C pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 100 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a destiluje. Získá se 32,0 g (72 %) 1-(4-fluobenzyl)piperazinu, který stáním tuhne na krystalickou látku, t. t. 64 až 65 °C (petrolether). Neutralisací příslušnými kyselinami poskytuje bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 167 až 168 °C (voda) a dimethansulfonát-monohydrát s t. t. 202 až 204 °C (ethanol).A mixture of 61.2 g of the crude previous product, 70 g of potassium hydroxide and 75 ml of ethanol is stirred and refluxed in a 120 ° C bath for 3 h. After cooling, it is diluted with 100 ml of water and extracted with benzene. The extract was dried over potassium carbonate and distilled. 32.0 g (72%) of 1- (4-fluorobenzyl) piperazine are obtained, which solidifies on standing to a crystalline solid, m.p. 64-65 [deg.] C. (petroleum ether). Neutralization with the appropriate acids affords bis (hydrogen maleate) m.p. 167-168 ° C (water) and dimethanesulfonate monohydrate mp 202-204 ° C (ethanol).

2. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(4-fluorbenzyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin2. 2-Chloro-7-fluoro-11- [4- (4-fluorobenzyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 4,5 g 2,11-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (literatura citována), 8,0 g 1-(4-fluorbenzyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří pod zpětným chladičem 8,5 h a zpracuje podobně jako v předešlém případě. Získá se 3,5 g (49 %) surové báze, která zkrystalovala 2; hexanu a lze ji čistit krystalisací ze směsi etheru a petroletheru nebo z acetonu, t. t. 140 až 141,5 °C.A mixture of 4.5 g of 2,11-dichloro-7-fluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (literature cited), 8.0 g of 1- (4-fluorobenzyl) piperazine and 10 ml of chloroform is boiled under with a reflux condenser of 8.5 hectares, it works similarly to the previous case. 3.5 g (49%) of crude base were obtained, which crystallized from 2; hexane and can be purified by crystallization from a mixture of ether and petroleum ether or acetone, m.p. 140-141.5 ° C.

3. 2-Chlor-3,7-difluor-11 -/4-(4-fluorbenzyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin3. 2-Chloro-3,7-difluoro-11- [4- (4-fluorobenzyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 5,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (literatura citována), 6,15 g 1-(4-fluorbenzyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a potom zpracuje podobně jako v předešlých dvou případech. Získá se 7,7 g (82 %) surové báze, která krystaluje z ethanolu nebo z acetonu a v čistém stavu taje při 153 až 156 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát, který krystaluje z 95% ethanolu jako hemihydrát a taje při 183 až 185 °C (první tání se ztrátou krystalového rozpouštědla při 115 až 130 °C).A mixture of 5.0 g of 2,11-dichloro-3,7-difluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (literature cited), 6.15 g of 1- (4-fluorobenzyl) piperazine and 10 ml of chloroform is added. The mixture is boiled under reflux for 8 hours and then processed as in the previous two cases. 7.7 g (82%) of crude base are obtained, which crystallizes from ethanol or acetone and melts in the pure state at 153-156 ° C. Neutralization with maleic acid gives a crystalline maleate which crystallizes from 95% ethanol as a hemihydrate and melts at 183-185 ° C (first melting with loss of crystal solvent at 115-130 ° C).

4. 2-Chlor-11-/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/-10,11-dihyárodibenzo(b,f)thiepin4. 2-Chloro-11- [4- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazino] -10,11-dihyarodibenzo (b, f) thiepine

Směs 6,3 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibénzo(b,f)thiepinu, 10,5 g 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, zfiltruje s uhlím a odpaří.A mixture of 6.3 g of 2,11-dichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 10.5 g of 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperazine and 10 ml of chloroform is refluxed for 6 h. cooler. After cooling, it is quenched with water and extracted with benzene. The extract was washed with water, filtered with charcoal and evaporated.

Zbytek se rozpustí v etheru a působením malého přebytku roztoku chlorovodíku v etheru se vyloučí hydrochlorid produktu. Zfiltruje se, vysuSí ve vakuu, zahřívá se 100 ml vody, ochla dí a znovu zfiltruje. Rozkladem hydroxidem amonným a extrakcí benzenem se získá 4,8 g (47 %) báze s t. t. 110 až 112 °C (n-hexan).The residue was dissolved in ether and the hydrochloride precipitated by treatment with a small excess of the HCl solution in ether. It is filtered, dried under vacuum, heated with 100 ml of water, cooled and filtered again. Decomposition with ammonium hydroxide and extraction with benzene gave 4.8 g (47%) of the base, mp 110-112 ° C (n-hexane).

Výchozí 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazin je látka nová, která se získá ze známých výchozích látek tímto postupem:The starting material 1- / 2- (4-fluorophenyl) ethyl / piperazine is a novel compound which is obtained from known starting materials by the following procedure:

Směs 90 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu a 46,7 g 2-(4-fluorfenyl)ethylbromidu (C. M. Suter a A. W. Weston, J. Amer. Chem. Soc. 63. 602, 1941) se ponechá přes noc při teplotě místnosti a potom zahřívá 1 h na 110 °C za míchání. Po ochlazení se směs zředí 250 ml benzenu a promyje vodou. Organická vrstva se protřepe s 200 ml 10% kyseliny solné, vyloučený hydrochlorid se odsaje, rozloží hydroxidem amonným a báze isoluje extrakcí benzenem. Získá se 50,3 g (79 %) surového 1-(ethoxykarbonyl)-4-/2-(fluorfenyl)ethyl/piperazinu, jehož vzorek destiluje při 198 °C/0,4 kPa.A mixture of 90 g of 1- (ethoxycarbonyl) piperazine and 46.7 g of 2- (4-fluorophenyl) ethyl bromide (CM Suter and AW Weston, J. Amer. Chem. Soc. 63, 602, 1941) is left overnight at room temperature. and then heated at 110 ° C for 1 hour with stirring. After cooling, the mixture is diluted with 250 ml of benzene and washed with water. The organic layer is shaken with 200 ml of 10% hydrochloric acid, the precipitated hydrochloride is filtered off with suction, decomposed with ammonium hydroxide and the base is isolated by extraction with benzene. 50.3 g (79%) of crude 1- (ethoxycarbonyl) -4- [2- (fluorophenyl) ethyl] piperazine are obtained, a sample of which distils at 198 ° C / 0.4 kPa.

Směs 48,6 g surové předeálé látky, 50 g hydroxidu draselného a 50 ml ethanolu se vaří 3 h pod zpětným chladičem (lázeň 120 °C). Po ochlazení se zředí 100 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuěi uhličitanem draselným a destiluje. Získá se 21,5 g (60 %) 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu s t. v. 135 až 145 °C/0,4 kPa. Analytický vzorek při redestilaci vře při 142 °C/O,4 kPa. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje bis(hydrogenmaleinát), který krystaluje z ethanolu a taje při 154 až 156 °C. Při krystalisaci z 95% ethanolu se vylučuje jako hemihydrát s t. t. 164,5 až 166,5 °C.A mixture of 48.6 g of crude precursor, 50 g of potassium hydroxide and 50 ml of ethanol is refluxed for 3 h (bath 120 ° C). After cooling, it is diluted with 100 ml of water and extracted with benzene. The extract was dried over potassium carbonate and distilled. 21.5 g (60%) of 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperazine, m.p. 135-145 [deg.] C / 0.4 kPa, are obtained. An analytical sample boiled at 142 ° C / 0.4 mbar during redistillation. Neutralization with maleic acid gives bis (hydrogen maleate), which crystallizes from ethanol and melts at 154-156 ° C. When crystallized from 95% ethanol, it precipitates as a hemihydrate, mp 164.5-166.5 ° C.

- 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin- 2-Chloro-7-fluoro-11- [4- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 4,5 g 2,11-dichlor-7-fluor-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 8,0 g 1-/2-(4-fluorfenyDethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se za míchání vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje se podobně jako v předešlém případě. Získá se 3,5 g (49 %) surové báze, která se neutralisuje kyselinou maleinovou v ethanolu. Získá se 4,3 g bis(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 150 až 152 °C.A mixture of 4.5 g of 2,11-dichloro-7-fluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 8.0 g of 1- [2- (4-fluorophenylethyl) piperazine and 10 ml of chloroform is boiled under stirring. The mixture was refluxed for 8 h and treated as before to give 3.5 g (49%) of the crude base which was neutralized with maleic acid in ethanol to give 4.3 g of bis (hydrogen maleate) which crystallized from aqueous ethanol and melts at 150-152 ° C.

6. 2-Chlor-3,7-difluor-11-/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/~I0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin6. 2-Chloro-3,7-difluoro-11- [4- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazino] -1,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 5,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 8,5 g 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje se jako v předeálých případech. Získá se 5,1 g surové báze, která krystaluje ze směsi cyklohexanu a petroletheru ve dvou krystalových modifikacích: (A) s t. t. 1,4 až ,15 °C a (B) s t. t. 144 až 146 C.A mixture of 5.0 g of 2,11-dichloro-3,7-difluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 8.5 g of 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperazine and 10 ml of chloroform The mixture is refluxed for 8 h and processed as before. 5.1 g of crude base are obtained, which crystallizes from a mixture of cyclohexane and petroleum ether in two crystal modifications: (A) mp. 1.4-1.15 ° C; and (B) mp. 144-146 ° C.

7. 2-Chlor-11-/4-(2-/4-fiuorfenoxy/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin7. 2-Chloro-11- [4- (2- (4-fluorophenoxy) ethyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 7,0 g 2,11-dichlor-i0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 12,4 g 1-/2-(4-fluorfenoxy) ethyl/piperazinu a 15 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Získá se 7,0 g (60 %) olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 160 až 163 °C (ethanol ).A mixture of 7.0 g of 2,11-dichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 12.4 g of 1- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperazine and 15 ml of chloroform is refluxed for 8 h. cooler and processes similar to the previous cases. 7.0 g (60%) of an oily base are obtained which, by neutralization with maleic acid, yields crystalline bis (hydrogen maleate), m.p. 160 DEG-163 DEG C. (ethanol).

Výchozí 1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazin je látkou novou a lze jej připravit tímto postupem:The starting 1- / 2- (4-fluorophenoxy) ethyl / piperazine is a novel substance and can be prepared as follows:

Směs 8,0 g 4-fluorfenolu (G. C. Finger a spol., J. Amer. Chem. Soc. §£, 94, 1959.).A mixture of 8.0 g of 4-fluorophenol (G. C. Finger et al., J. Amer. Chem. Soc. § 94, 1959).

18,4 g hydrochloridu 1-(2-chlorethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazinu (M. Harfenist, J. Amer. Chem. Soc. 76. 4 991, 1954) 12 g bezvodézo uhličitanu draselného a 150 ml acetonu se míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odsaje a promyje acetonem, filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v etheru, roztok se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek, který představuje 14,4 g surového 1-(etho3cykarbonyl)-4-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinu, se smísí s 16 g hydroxidu draselného a 16 ml ethanolu a směs se míchá a vaří 4 h pod zpětným chladičem (lázeň 120 °C). Po ochlazení se zředí 50 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a destiluje. Získá se 9,0 g (56 %) žádaného 1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinu s t. v. 125 až 127 °C/0,17 kPa. Analytický vzorek vře při 125 °C/0,17 kPa. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 152 až 154 °C (ethanol).18.4 g of 1- (2-chloroethyl) -4-ethoxycarbonylpiperazine hydrochloride (M. Harfenist, J. Amer. Chem. Soc. 76. 4 991, 1954) 12 g of anhydrous potassium carbonate and 150 ml of acetone are stirred and boiled. h under reflux. After cooling, the solid was filtered off with suction and washed with acetone, the filtrate was evaporated, the residue was dissolved in ether, washed with 5% sodium hydroxide solution and water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue, 14.4 g of crude 1- (ethoxycarbonyl) -4- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperazine, is mixed with 16 g of potassium hydroxide and 16 ml of ethanol, and the mixture is stirred and refluxed for 4 hours. condenser (bath 120 ° C). After cooling, it is diluted with 50 ml of water and extracted with benzene. The extract was dried over potassium carbonate and distilled. 9.0 g (56%) of the desired 1- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperazine of m.p. 125-127 [deg.] C / 0.17 kPa is obtained. The analytical sample boils at 125 ° C / 0.17 kPa. Neutralization with maleic acid gives a crystalline bis (hydrogen maleate) m.p. 152-154 ° C (ethanol).

8. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(2-/4-fluorfenoxy/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepin8. 2-Chloro-7-fluoro-11- [4- (2- (4-fluorophenoxy) ethyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 3,0 g 2,11-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 4,5 g 1-/2-(4-fluor fenoxy)ethyl/piperazinu a 5 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým uhličitanem draselným, odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci 250 g neutrálního kysličníku hlinitého aktivity II. Elucí petroletherem se oddělí malé množství málo polární znečištěniny a potom se benzenem eluuje 1,9 g žádané homogenní báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 148 až 149 °C (ethanol-ether).A mixture of 3.0 g of 2,11-dichloro-7-fluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 4.5 g of 1- [2- (4-fluoro-phenoxy) ethyl] piperazine and 5 ml of chloroform is added. boil under reflux for 8 hours. After cooling, it is diluted with saturated potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over anhydrous potassium carbonate, evaporated and the residue chromatographed on a column of 250 g of neutral alumina activity II. Elution with petroleum ether separates a small amount of low-polar contaminant and then elutes with benzene 1.9 g of the desired homogeneous base which, by neutralization with maleic acid in ethanol, yields crystalline bis (hydrogen maleate), m.p. 148-149 ° C (ethanol-ether).

9. 2-Chlor-3, 7-difluor-11~/4-(2-/4-fluofenoxy/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin9. 2-Chloro-3,7-difluoro-11- [4- (2- (4-fluorophenoxy) ethyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 5,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 7,15 g 1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlém případě. Chromatografií surového produktu na kysličníku hlinitém se získá 5,7 g (72 %) homogenní olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický maleinét s t. t. ,81 až ,84 °C (aceton).A mixture of 5.0 g of 2,11-dichloro-3,7-difluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 7.15 g of 1- (2- (4-fluorophenoxy) ethyl) piperazine and 10 ml of chloroform The mixture was refluxed for 8 h and treated as before. Chromatography of the crude product on alumina yielded 5.7 g (72%) of a homogeneous oily base which, by neutralization with maleic acid in ethanol, gave a crystalline maleine having a melting point of 81-84 ° C (acetone).

10. 2-Chlor-11-/4-(2-/4-fluorfenylthio/ethyl)piperazino/-10,1 1-dihydrodibenzo(b,f)thie pin10. 2-Chloro-11- [4- (2- (4-fluorophenylthio) ethyl) piperazino] -10,1 1-dihydrodibenzo (b, f) thie pin

Směs 3,9 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 6,5 g 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje se podobně jako v předešlých případech. Bez použití chromatografie se získá 3,6 g (54 %) olejovité báze, která je téměř homogenní a neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 147 až 150 °C (ethanol).A mixture of 3.9 g of 2,11-dichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 6.5 g of 1- [2- (4-fluorophenylthio) ethyl] piperazine and 10 ml of chloroform is refluxed for 8 h. cooler and processed similarly as in the previous cases. Without using chromatography, 3.6 g (54%) of an oily base are obtained which is almost homogeneous and neutralization with maleic acid gives a crystalline bis (hydrogen maleate) m.p. 147-150 ° C (ethanol).

Výchozí 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazin je látkou novou a připraví se tímto postupem:The starting material 1- / 2- (4-fluorophenylthio) ethyl / piperazine is a novel substance and is prepared as follows:

Směs 12,8 g 4-fluorthiofenolu (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 40. 719, 1975). 25,7 g hydrochloridu 1 -(2-chlorethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazinu (lit. citována) , 20 g bezvodého uhličitanu draselného a 200 ml acetonu se míchá a vaří pod zpětným chladičem 13 h. Po ochlazení se pevné látka odfiltruje, promyje acetonem, filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v etheru a roztok se extrahuje zředěnou kyselinou solnou. Vodná vrstva se zalkalisuje hydroxidem amonným a báze se isoluje extrakcí etherem. Zpracováním extraktu se získá 26,4 (85 %) surového 1-ethoxykarbonyl-4-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazinu, t. v. 205 °C/0,27 kPa.A mixture of 12.8 g of 4-fluorothiophenol (M. Rajšner et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 719, 1975). 25.7 g of 1- (2-chloroethyl) -4-ethoxycarbonylpiperazine hydrochloride (lit. quoted), 20 g of anhydrous potassium carbonate and 200 ml of acetone are stirred and refluxed for 13 h. After cooling, the solid is filtered off, washed with acetone. The filtrate was evaporated, the residue was dissolved in ether and the solution was extracted with dilute hydrochloric acid. The aqueous layer was basified with ammonium hydroxide and the base was isolated by extraction with ether. Workup of the extract yielded 26.4 (85%) of crude 1-ethoxycarbonyl-4- [2- (4-fluorophenylthio) ethyl] piperazine, m.p. 205 ° C / 0.27 kPa.

Směs 5,0 g předešlé látky, 5,0 g hydroxidu draselného a 5 ml ethanolu se zahřívá 3 h na ,10 °C (zpětný chladič). Po ochlazení se zředí 20 ml vody a extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získané surová báze se přečistí tak, že se převe210195 de neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu na krystalický bis(hydrogenaaleinét)-hemihydrát (7,0 g, 91 %, t. t. 143 až 145 °C z ethanolu), který se rozloží hydroxidem amonným a přečištěná báze se isoluje extrakcí etherem. Odpařením extraktu se získá olejovítý 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazin, který se používá k dalSí práci.A mixture of 5.0 g of the preceding compound, 5.0 g of potassium hydroxide and 5 ml of ethanol is heated at reflux for 10 hours. After cooling, it is diluted with 20 ml of water and extracted with benzene. The extract was dried over potassium carbonate and evaporated. The crude base obtained is purified by converting 210195 by de-neutralization with maleic acid in ethanol to crystalline bis (hydrogenaaleate) -hemihydrate (7.0 g, 91%, mp 143-145 ° C from ethanol) which is decomposed with ammonium hydroxide and purified The base is isolated by extraction with ether. Evaporation of the extract gave oily 1- [2- (4-fluorophenylthio) ethyl] piperazine which was used for further work.

11. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(2-/4-fluorfenylthio/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin11. 2-Chloro-7-fluoro-11- [4- (2- (4-fluorophenylthio) ethyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 5,3 g 2,11-dichlor-7-fluor-l0,11-dihydrodlbenzo(b,f)thiepinu, 9,5 g 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazinu a 15 ml chloroformu sě vaří 8 h pod zpětným chladičem.A mixture of 5.3 g of 2,11-dichloro-7-fluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 9.5 g of 1- [2- (4-fluorophenylthio) ethyl] piperazine and 15 ml of chloroform are heated. 8 hours under reflux.

Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje se etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a etherickým roztokem chlorovodíku se vyloučí pevný hydrochlorid. Po odsátí a promyti etherem se smísí s 50 ml vody, suspense se rozloží hydroxidem amonným a báze extrahuje znovu etherem. Vysušením a odpařením extraktu se získá 3,7 g (41 %) homogenní olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje 3,8 g krystalického maleinátu s t. t. 170 až 172 °C (ethanol).After cooling, it is diluted with water and extracted with ether. The extract was dried over potassium carbonate and solid hydrochloride precipitated with ethereal hydrogen chloride. After being filtered off with suction and washed with ether, 50 ml of water are added, the suspension is decomposed with ammonium hydroxide and the base is extracted again with ether. Drying and evaporation of the extract gave 3.7 g (41%) of a homogeneous oily base which, by neutralization with maleic acid, gave 3.8 g of crystalline maleate, m.p. 170-172 ° C (ethanol).

12. 2-Chlor-3,7-difluor-11-/4-(2-/4-fluorfenylthio/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin12. 2-Chloro-3,7-difluoro-11- [4- (2- (4-fluorophenylthio) ethyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 6,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 12,4 g 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazinu a 15 ml chloroformu se míchá a vaří pod zpětným chladičem 8 h. Po ochlazení se zředí chloroformem a protřepe se s 20 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a promyje vodou. Po vysušení se chloroformový roztok odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci 250 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem se získá 4,6 g (48 %) homogenní olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický maleinát s t. t. 189 až 192 °C (aceton).A mixture of 6.0 g of 2,11-dichloro-3,7-difluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 12.4 g of 1- [2- (4-fluorophenylthio) ethyl] piperazine and 15 ml of chloroform The mixture is stirred and refluxed for 8 h. After cooling, it is diluted with chloroform and shaken with 20 ml of 20% sodium hydroxide solution and washed with water. After drying, the chloroform solution was evaporated and the residue was chromatographed on a column of 250 g of alumina. Elution with benzene gave 4.6 g (48%) of a homogeneous oily base which, by neutralization with maleic acid in ethanol, gave a crystalline maleate, m.p. 189-192 ° C (acetone).

13. 2-Chlor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin13. 2-Chloro-11- [4- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 7,0 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,fJthiepinu, 14,7 g 1-/3-(4-fluorbenzoyl) propyl/piperazinu (literatura citována) a 15 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako ve většině předešlých případů. Získaná surová báze se převede na krystalický dihydrochloridhydrát (9,2 g, 63 %), který krystaluje z 95% ethanolu a taje při 169 až 172 °C.A mixture of 7.0 g of 2,11-dichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, phthiepine), 14.7 g of 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] piperazine (literature cited) and 15 ml of chloroform is boiled for 8 h. The crude base obtained was converted to crystalline dihydrochloride hydrate (9.2 g, 63%), which crystallized from 95% ethanol and melted at 169-172 ° C.

14. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin14. 2-Chloro-7-fluoro-11- [4- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl) piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 4,5 g 2,11-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 8,6 g 1-/3-(4-fluorbenzoyl)propyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Produkt se isoluje jako ve vodě téměř nerozpustný hydrochlorid, který se rozloží hydroxidem amonným a báze se isoluje extrakcí etherem; 4,2 g (53 %) oleje. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát s t. t. 169 až 173 °C (vodný ethanol).A mixture of 4.5 g of 2,11-dichloro-7-fluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 8.6 g of 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] piperazine and 10 ml of chloroform is boiled. 8 hours under reflux and processed similarly as in the previous cases. The product is isolated as a nearly water-insoluble hydrochloride which is decomposed with ammonium hydroxide and the base is isolated by extraction with ether; 4.2 g (53%) of an oil. Neutralization with maleic acid gives a crystalline maleate, mp 169-173 ° C (aqueous ethanol).

5. 2-Chlor-3,7-difluor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-!0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin5. 2-Chloro-3,7-difluoro-11- [4- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl) piperazino] -1,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 4,1 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-1 0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 7,0 g 1-/3-(4-fluorbenzoyl)propyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Chromatografii surového produktu na kysličníku hlinitém se získá 3,9 g (57 %) homogenní báze, která krystaluje z cyklohexanu a taje při 129 až 132 °C. Poskytuje krystalický maleinát s t. t. 181 až 183 °C (ethanol).A mixture of 4.1 g of 2,11-dichloro-3,7-difluoro-1 0.11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 7.0 g of 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] piperazine and 10 ml. of chloroform was refluxed for 8 hours and worked up as before. Chromatography of the crude product on alumina yielded 3.9 g (57%) of a homogeneous base which crystallized from cyclohexane and melted at 129-132 ° C. It yields a crystalline maleate with mp 181-183 ° C (ethanol).

16. 2-Chlor-11 -/4-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazino/-1 0,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin16. 2-Chloro-11- [4- (4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl) piperazino] -1,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 2,6 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 6,3 g 1-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem, zředí se benzenem a promyje vodou. Roztok se vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s uhlím a odpaří. Zbytek (7,0 g) se chromatografuje na koloně 250 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktiva II). Elucí benzenem se získá 2,2 g (40 56) homogenní olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 144 až 146 °C (ethanol).A mixture of 2.6 g of 2,11-dichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 6.3 g of 1- (4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl) piperazine and 10 ml of chloroform is boiled 8. h under reflux, dilute with benzene and wash with water. The solution was dried over potassium carbonate, filtered with charcoal and evaporated. The residue (7.0 g) is chromatographed on a column of 250 g of neutral alumina (asset II). Elution with benzene gave 2.2 g (40.56) of a homogeneous oily base which, by neutralization with maleic acid, gave a crystalline bis (hydrogen maleate) m.p. 144-146 ° C (ethanol).

Výchozí 1-(4,4-bis/4~fluorfenyl/butyl)piperazin (literatura citována) lze připravit následujícím novým postupem:The starting 1- (4,4-bis / 4-fluorophenyl / butyl) piperazine (literature cited) can be prepared by the following new procedure:

Směs 30 g 4,4-bis(4-fluorfenyl)butylbromidu (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1760, 1978) a 44 g 1-ethoxykarbonylpiperazinu se zahřívá 6 h na 120 °C. Po ochlazeni se zředí 250 ml benzenu a promyje vodou. Benzenová vrstva se extrahuje 5% kyselinou solnou, vodná vrstva spolu s olejovítým hydrochloridem se zalkalisuje hydroxidem amonným a extrahuje benzenem.A mixture of 30 g of 4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl bromide (M. Rajšner et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1760, 1978) and 44 g of 1-ethoxycarbonylpiperazine is heated at 120 ° C for 6 h. . After cooling, it is diluted with 250 ml of benzene and washed with water. The benzene layer was extracted with 5% hydrochloric acid, the aqueous layer together with the oily hydrochloride was basified with ammonium hydroxide and extracted with benzene.

Zpracováním extraktu se získá 37,1 g (100 56) surového 1-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)-4-ethoxykarbonylpiperazinu. Celé kvantum se smísí s 135 ml ethanolu, přidá se 35 g hydroxidu draselného a směs se zahřívá 2,5 h na 120 °C pod zpětným chladičem. Tavenina se zředí vodou a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří; 18,1 g (60 56) surového 1 -/4,4-bis(4-fluorfeňyl)butyl/piperazinu s t. t. 42 až 51 °C. Obvyklým způsobem připravený dihydrochlorid taje při 174 až 180 °C (ether).Workup of the extract yielded 37.1 g (100.56) of crude 1- (4,4-bis / 4-fluorophenyl) butyl) -4-ethoxycarbonylpiperazine. The whole amount is mixed with 135 ml of ethanol, 35 g of potassium hydroxide are added and the mixture is heated to reflux for 120 hours at 120 ° C. The melt is diluted with water and the product is extracted with benzene. The extract was dried over potassium carbonate and evaporated; 18.1 g (60.56) of crude 1- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] piperazine, m.p. 42-51 ° C. The dihydrochloride prepared in a conventional manner melts at 174-180 ° C (ether).

17. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin17. 2-Chloro-7-fluoro-11- [4- (4,4-bis / 4-fluorophenyl) butyl] piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 4,2 g 2,11-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 10,0 g 1-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 100 ml benzenu, roztok se promyje vodou, organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a zfiltruje s karborafinem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek (9,1 g) se rozpustí v 30 ml ethanolu a přidá se roztok 10 g kyseliny maleinové v 50 ml ethanolu. Po 1 h stání se odsaje 4,4 g dimaleinátu výchozího monosubstituovaného piperazinu s t. t. 166 až 168 °C (ethanol). Z matečného louhu se po přidání etheru vyloučí dalěích 4,4 g (33 56) látky, která je dimaleinátem žádaného produktu, t. t. 152 až 154 °C (ethanol-ether). Jeho identita se zajistí analyticky a pomocí 'h-NMR spektra báze.Mixture of 4.2 g of 2,11-dichloro-7-fluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 10.0 g of 1- (4,4-bis / 4-fluorophenyl) butyl) piperazine and 10 ml The mixture was stirred and refluxed for 8 h. After cooling, it is diluted with 100 ml of benzene, the solution is washed with water, the organic layer is dried over potassium carbonate and filtered with carboraffin. The filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue (9.1 g) was dissolved in 30 ml of ethanol and a solution of 10 g of maleic acid in 50 ml of ethanol was added. After standing for 1 h, 4.4 g of the starting monosubstituted piperazine dimaleinate, m.p. 166 DEG-168 DEG C. (ethanol), are suctioned off. A further 4.4 g (33.56) of the desired product dimaleinate, m.p. 152 DEG-154 DEG C. (ethanol-ether), precipitated from the mother liquor. Its identity is assured analytically and using the 1 H-NMR spectrum of the base.

18. 2-Chlor-3,7-difluor-11-/4-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin18. 2-Chloro-3,7-difluoro-11- [4- (4,4-bis / 4-fluorophenyl) butyl] piperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 5,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 12,0 g 1-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se michá a vaří 8 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 100 ml chloroformu, promyje se zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje s karborafinem a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 500 g kysličníku hlinitého. Petroletherem se odstraní 0,9 g méně polární komponenty a benzenem se eluuje 4,8 g homogenního bázického produktu. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá 5,2 g bis(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z acetonu a v čistém stavu taje při 161 až 163 °C.A mixture of 5.0 g of 2,11-dichloro-3,7-difluoro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 12.0 g of 1- (4,4-bis / 4-fluorophenyl) butyl) piperazine and 10 ml of chloroform are stirred and refluxed for 8 hours. It is then diluted with 100 ml of chloroform, washed with dilute sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulphate, filtered with carboraffin and evaporated. The residue is chromatographed on a column of 500 g of alumina. 0.9 g of the less polar component is removed with petroleum ether and 4.8 g of homogeneous basic product is eluted with benzene. Neutralization with maleic acid in ethanol and addition of ether gave 5.2 g of bis (hydrogen maleate), which crystallized from acetone and melted at 161-163 ° C in pure form.

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

Fluorinated aralkylpiperazine derivatives of 10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines of formula I

Where R and R are the same or different and denote a hydrogen atom or a fluorine atom, X is a direct bond -, an oxygen atom - O--, a sulfur atom --S--, a --CO-- group or a divalent group of formula and my value is 1, 2 or 3, and pharmaceutically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids.