CS217143B1 - Liečivý prípravok obsahujúci pentoxifylxn - Google Patents

Abstract

Vynález sa týká perorálneho, kusového přípravku s obsahom pentQxifylínu,kt0fý-flp3sů« buje zvýšené prekrvenie v centrálnom a perifémom krvnom riečišti a z ktorého účinná látka je postupné, počas niekoíkých hodin uvofnovaná. Tento efekt je umožněný použitím novej pomocnej létky kopolymerizátu esterov kyseliny /met-/ akrylovej s obsahom kvartémych amoniovýoh skupin. Uvedená pomocná látku obsahuje tak jádro ako i obal obaloválej tablety. Nanáša sa na granule resp. hotové matricové tablety vo formě nástreku pomocou trysky.

Description

Vynález fia týká perorálněho, kusového přípravku s obsahom pentoxifylínu /3,7-dimetyll-/5-oxo-heyl/-xantín/, z.Jctorého sa uvedená lieóivá látka postupné, počas nlekoíkýoh hodin uvolňuje a sposobu jeho přípravy. Postupné uvoíňovanie liečivej látky je zabezpečené kopolymerlzátom esterov kyšeliry akrylovej a metakrylovej obsahujúoím kvarterné amonné skupiny.

Technologickým .poetupom a speoiálnymi pomocnými látkami se nioža docielil, aby liečivá látka - po styku tuhej liekovej formy s tekutinou bola postupné uvolňovaná. Je to významné najmá vtedy, ak sa jedná o liečivo a krotkým biologickým polčasom alebo dráždivým působením na stenu gastrointestinálneho traktu.

Je už dávno známe, že metylxantíny / kofein, teofylín / dráždia žalúdočnú stenu tak isto ako pentoxifylín, ktorý má okrem toho aj krátký biologický polčas / Hinze, H.J./1972/ Parmakokinetika 3,7-dimetyl-l-/5-oxo-hexyl/-xantínu / BL 191/ u Íudí. Arzneim.Porsch. 22, 1144-1151/.

Pentoxifylín patří do skupiny liečiv, ktoré zvyáujú prekrvovanie v perifémom a cent rálnom krvnom riečišti* Tento efekt sa dosahuje zvýšenou flexibilitou erytrocytov a zníženou viskozitou krvi. Nevýhodou bola skutočnosl, že sa musel velmi často aplikoval a to vo vysokých dávkách, napriek tomu nočné hladiny liečiva v krvi prakticky klesli na nulu.

Z toho dovodu sa vykonali rožne pokusy, aby hladina lieku v krvi bola vysoká a vyrovnaná. Například v patentovom spise NSR 2 520 978 / Personálně aplikovatelné pevné dávková oie formy vodorozpustných xantínových derivátov / sa uvádza / str.3 / , že ako pomocná látka sa použila hydroxyetylcelulóza. V tomto případe derivát celulózy po styku s tekutinou vytvára hydrogél, z ktorého sa potom vodorozpustný xantínový derivát postupné uvolňuje.

Nevýhodou je, že kusová forma připravená pomocou hydroxyetylcelulózy po styku s tekutinou nlekolkonásobne zvýši svoj objem a stane sa nekontrolované priestupnou pre vodu.V případe, že takto připravená lieková forma obsahuje velmi vodorozpustnú látku ako je například pentoxifylín, doohádza k rýohlemu vyplaveniu, čo spósobuje ostrý a krátký vrchol koncentráΌ cie liečiva v krvi. Tento efekt sa dokázal pri skušaní liečivého přípravku Trental 400 / ochranná značka firmy Albert-Boussel Pharma 6mbH, Wiesbaden, NSR / pre liečivý prípravok s obsahom 400 mg pentoxifylínu v hydroxyetylcelulozovom základe / na íuáoch a námi / tab.

1, 2, graf 1 / v predklinickom skúšaní. Maximum hladiny v krvi bol v obidvoch prípadoch po eoa 2 hodinách po podaní s véími ostrým vrchom, po ktorom následoval prudký pokles konoentrácie.

Uvedený nepriaznlvý efekt sa riešil výberom novej pomocnéj látky, ktoré umožňuje vyšší stupeň reguláoie odovzdávania liečivej látky v gaatrointestinálnom trakte. Jedná^sa o dva druhy kopolymerizátov esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej obsahujúcej kvartérné araoniové skupiny.

Prvý typ obsahuje poměr kopolymerizátu esterov kyseliny /met-/ akrylovej ku kvartérnym amoniovým skupinám l<20 /Eudragit RL/ druhý typ 1*40 /Eudragit RS/ /Eudragit R je ochranná značka firmy Rfthm GmbH, Darmstadt,NSR/· Uvedené pomocné látky po styku s tekutinou napučiavajú a stávajú se prlepustnou pre vodu nezávisle od pH prostredia /Lehmann, K., Dreher, . D.t A969/· Priepustné akrylové živice k prípeave depotných liekovýoh foriem, Pharm.Ind.

31. 319-322/. Výhodou oproti hydroxyetylcelulóze je to, že přestup vody do liekovej formy resp. přestup liečivej látky z liekovej formy je presne regulovatelný nakoíko jednotlivé pomocné látky líěia v priepustnosti pre voduj typ RL je íahko, RS lažko priepústný.

Pódia rozpustnosti liečivej látky g množstva jednotlivých typov kopolymerizátov je přestup pentoxifylínu do gastrointestinálneho traktu presne regulovateíný. Pomocnou látkou možno obaloval granulát alebo tablety.

Postup bol nasledovný | zmes pentoxifylínu, mastenoa, polyvinylpyrolidonu, práškového Budragltu RL a RS sa po homogenizáoii postrekovala vo fluidizačnom zaria&ení vodou pomocou vysokotlakovej trysky. Vytvořený granulát sa vysušil a óalej sa postrekoval roztokom zmesi Eudragitu RL a RS / rozúšladlot izopropanol - metylénohlorid /· Po vysušení se ku granulátu přidal mastenec, stearan vápenatý alebo horečnatý a po zmiešaní tabletoval na matricové

217 143 tablety. Tablety bolí vo vhodnom zariadení postrekované roztokem Eudragitu RI a ES s prí davkom mastenoa alebo stearanu horečnatého ako antiadhezívnej látky a polyetylénglykolu / m.h. 6000 / , glyceríntriacetátu alebo ricinového oleja ako zmakčovadla.

Farmakokinetické sledovania sa prevédzali na paooh hmotnosti 10 - 15 kg * Boli rozděleni do dvoch skupin po 7 psoch . Skupině A boli perorálne aplikované 800 mg Trental^R - u 400 / 2 tablety/ tab.l / skupině B 800 mg pentoxifylínu připravované uvedenou metodou pomocou kopolymerizátu esterov kyseliny /met-/akrylovéj /tábl.2/« Bola sledovaná hladina pentoxifylínu v krvi v nasledujúoioh časovýoh intervaloch po podaní liečivého přípravu 1 h,2 h, h, 6 h, 8 h, 12 h, 20 h, 16 h, 24 h.

Koncentráoia pentoxifylínu v krvi sa sledovala pomocou.vysokotlakoýej, kvapalinovej chromatografie· Extrakoia sa previedla následovně i vzorky krvi boli oentrlfugované pri 4000 to./mln.lO minút. 3ml odoentrifugovanej plazmy sa zmiešala so 100 ul vodným roztokom l-/3-oxobutyl/-3,7-dimetylxantínom/ vnútorný Standard/ konoentráeie od 0,5 «β až 1,5 ug.

K tejto zmesi sa přidali nasledujúoe roztokyi 250 ul O,1N kyseliny chlorovodíkovej alebo 250 TEL O,1N NaOH a 6 ml zmesi 5 % izopropanolu v chloroforme. Roztok sa mieSal pomooou vysokootáčkového mixeru a po fázovej separáoii 5 ml organlokej fázy bolo vyměněných 5 ml nového extrakčného činidla. Táto operáoia sa opakovala celkom trikrát. Spojené organioké roztoky sa odpařili, zvyšok sa rozpustil v 30 ul cloroforme. Takto připravená vzorka bola chromát ograf ováná na vysokotlakovom kvapalinovom chromatografe/Hewled-Peckard/· Meraaie sa prevádzalo pomocou zabudovaného spektrofotometre a integrátora /Speotra Physics-Minlgrátor/» Chromatografické detaily boli nasledovné i dížka kolony - 250 mm, vnútorný priemer 3 mm, nosič Li Clí ros orb ál 60,5 um /Měrek/ , tlak 20 MPa, elučný systém « chloroform -izopropanol-kyselina octová /96,5i2,5il/ absorpčné maximum 273 mm, detekčný limit 5 ug/ml plazmy. Na obrázku 1 je znázorněný graf Hladina pentoxifylínu v krvi u psov, kde plná čiara znamená Pentoxifyiín v základe s kopolymerizátom esterov kyseliny /met-/ akrylověj a přerušovaná čiara znamená Pentoxifylín v hydroxyetylcelulózovom základe.

-1 - - . ----- ... - -A, Pentoxifylín v metakrylátovom základe
čas /h/	1	2	4	6	8	12	16	20	24	28
Kono.pentoxifylínu y krvi ug/ml	2,18	4,99	4,67	2,19	0,47	0,39	0,22	0,14	0,01	0,34
•
Pentoxifylín	v etyloelulózovom základe 1
čas/h/	Τ’	2	4	6	8.	12	16	20	24	28
Kono.pentoxifylínu v krvi ug/inj	4,36	5,77	3,18 -	2,Cl	0,96	0,17	0,13	0,11	0,21	0,09

Ako z výéledkov vyplývá, sledované dva druhy liekovýoh foriem sa odlišujú v uvolňovaní liečivej látky in vivo. Prípravok obsahujúci pentoxifylín v hydroxyetylcelulózovom základe dosahuje svoju najvyššiu hladinu krvi po 2 hodinách a to s veími ostrým vrqholom, po ktorom sa hladina pentoxifylínu prudko zníži. Tento jav je z terapeutického híadiska veími nevý hodný, nakoíko farmakologický účinok látok upravujúce hemoreológiu je viazaný na hladinu liečiva v krvi.

Lieková forma obaahujúoa pentoxifylín a kopolymerizót kyseliny / mat-/ akrylovej uvoí nuje liečlvú látku pomalšie, vyrovnanejšie, najvyššie hladiny sa udržujú na rovnakej úrov ni praktioky dve hodiny* Svačšila sa tiež plocha pod křivkou a to o 10 % * Suhrne možno konstatoval, že lieková forma obsahujúca pentoxifylín a kopolymerizát kyseliny ( met-) akrylovej je z terapeutického híadiska výhodnějšia ako kombináoia pentoxifylínu a hydroxyetyloelulózy, pretože dává vyrovnanejšie hladiny účinnej látky v krvi a biologická dostupnost je zvýšená,

V áalaom je predmet vynálezu objasněný na troeh príkladoch bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzoval.

217 143

Příklad 1.

Zloženie jadra.	Pentoxifylín Eudragit RL Eudragit RS Polyvinylpyrolidon	400 0000 mg 37.500 mg 37.500 mg 16.000 mg
	Mastenec Stearan vápenatý	6.500 mg 2.500 mg
Filmový obalt	Eudragit RL Eudragit RS Mastenec Polyetylénglykol 6000	2,03125 mg 2,03125 mg 4,45000 mg 0,44500 mg

Příklad 1 - Sposob přípravy

Do fluidizačného zariadenia sa vpraví pentoxifylíň, časí Eudragitu RL a RS, oasí mas tenoa a polyvinylpyrolidon upravené na vhodnú veíkosí častíc. Zmes sa postrekuje vo fluidnom stave pri 60 °C a 2,00 MPa nástrekového tlaku destilovanou vodou. Po vysušení sa granulát obaíuje druhou časnou Eudragitu RL a RS, rozpustného v organickom rozpúsíadle, Po vysušení sa obalený granulát upraví, přidá sa druhá časí raastenca a stearan vápenatý. Tabletuje sa na celkovú hmotnost tablety 500,0 mg. Hotové matricové tablety sa vo vhodnom zariadení obaíujú so zmesou kopolyraerizátu esterov kyseliny / met-/ akrylovej s prídavkom antiadhezívnej látky mastanca a zmakčovadla polyetylénglykolu 6000.

Příklad 2

Zloženie jadra t	Pentoxifylín Eudragit RL	400,0000 mg 65,0000 mg
	Eudragit RS	10,0000 mg
	Polyvinylpyrolidon	16,0000 mg
	LIastanec	6,5000 mg
	Stearan horečnatý	2,5000 mg
Filmový obal t	Eudragit RL	3,15025 mg
	Eudragit RS	1,00000 mg
	Mastenec	12,13450 mg
	Glyceríntriacetát	0,51000 mg

Příklad 2 - Sposob přípravy

Do fluidizačného zariadenia sa vpraví pentoxifylín, časf Eudragitu RL a RS, časť mastenca a polyvinylpyrolidon upravený .na vhodnú veíkosí častíc, Zmes sa postrekuje destilovanou vodou vo vhodnom dražovacom zariadení, Po vysušení sa granulát obaluje druhou časíou eudragitu RL a RS rozpuštěného v organickom rozpúšíadle. Po vysušení sa granulát upraví, přidá sa druhá časť raastenca a stearan horečnatý, Zabletuje sa na matricové tablety. Hotové tablety sa obalujú Eudragitom RL a RS s prídavkom mastenca a zmakčovadla glyceríntriacetátu.

Příklad 3

Zloženie jadra» Pentoxifylín 400

400, 0000 mg

Filmový obal i

Eudragit RL	3,0000 mg
Eudragit RS	72,0000 mg
Polyvinylpyrolidon	16,0000 mg
Mastenec	4,5000 mg
Stearín	4,5000 mg
Eudragit RL	0,50020 mg
Eudragit RS	4,21000 mg
Stearan horečnatý	4,22000 mg
Ricínový olej	0,34500 mg

217 143

Příklad 3 - Sposob přípravy

Do fluidizačného zariadenia sa vpraví pentoxifylín, časť Eudragitu RL a RS, mastenca a polyvinylpyrolidonu. anes sa postrakuje destilovanou vodou pri nástrekovom tlaku 0,3 MPa . Po vysušení sa granulát obaluje druhou častou kopolymerizátu rozpuštěného v organiokom rozpúšíadle. Po vysušení sa přidá druhá časť mastenca a stearín. Tabletuje sa na celková hmotnost 500 mg. Hotové matricové tablety sa obalujú zmesou Eudragitu RL a RS s prídavkom antiadhezívnej látky stearanu horečnatého a zmakčovadla ricínového oleja.

Claims (2)

1. PREDMET VYNÁLEZU

   1/ Liečivý prípravok obsahujúci pentoxifylín ako účinnú látku, pomocné látky najma póly vinylpyrolidon, raasteneo, polyetylénglykol alebo glycerín triacetát alebo ricínový olej, stearan vápenatý alebo horečnatý alebo stearín vyznačujúci sa tým, že navýše obsahuje kopolymerizáty kyseliny metakrylovej a akrylovej obsahujúcimi kvartérme amóniové skupiny v množstve 11 až 21,2 hmot. % vztiahnuté na hmotnost přípravku, pričom z uvedeného množstva sa nachádza v jadre 10 až 20 % vo filraovom obale 1,0 až 1,2 %.

   z
2. 2/Sposob přípravy liečivého přípravku pódia bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa připraví granulát obsahujúci kopolymerizáty kyseliny metakrylovej a akrylovej obsahujúce kvartáme amóniové skupiny v množstve 5 až 10 %, potom sa na granulát nastrekuje roztok uvedených kopolymerizátov v organiokom rozpúštadle v množstve 5 až 10 % a z granulátu sa potom lisujú matricové tablety, na ktoré sa nastrekuje roztok uvedených kopolymerizátov v organiokom rozpúštadle v množstve 1,0 až 1,2 %, pričom roztok organického rozpúštadla obsahuje tiež pomocné látky·