CS217190B1

CS217190B1 - Method of cleaning the sulphoamides

Info

Publication number: CS217190B1
Application number: CS96065A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Budesinsky; Jaroslav Prikryl
Original assignee: Zdenek Budesinsky; Jaroslav Prikryl
Priority date: 1965-02-12
Filing date: 1965-02-12
Publication date: 1982-12-31

Description

(54) Způsob čištění sulfonamidů(54) A method for the purification of sulfonamides

Vynález sé týká způsobu čištění sulfonamidů obsahujících ve své molekule kyselý vodík, tj. takových, které jsou rozpustné v alkáliích. Sulfonamidy jsou významná chemoterapeutika vyráběná průmyslově ve velkých množstvích, např. 2-sulfanilamidothiazol, 2-sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidin, 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidin, 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazin atd.Obvykle se čistí tak, že se rozpouštějí v roztocích hydroxidů alkalických kovů, odbarví aktivním uhlím nebo i dalšími činidly a z těchto roztoků se srážejí zředěnými minerálními nebo organickými kyselinami. Tento způsob čištění má však řadu nevýhod. Přidáváním kyseliny se přečištěný sulfonamid vylučuje z roztoku zpravidla v jemné, voluminézní formě, která se obtížně filtruje, v místě přikapávání dochází k místnímu překyselení roztoku a k vylučování vedlejších, zvláště barevných produktů, které se pak strhují srážejícím se sulfonamidem, takže čisticí účinek této operace nebývá veliký a je nutné ji opakovat, což vede ke ztrátám substance a ke zvyšování výrobních nákladů.The invention also relates to a process for the purification of sulfonamides containing acidic hydrogen in their molecule, i.e., those which are soluble in alkali. Sulfonamides are important chemotherapeutics manufactured industrially in large quantities, such as 2-sulfanilamidothiazole, 2-sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidine, 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine, 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine, etc. they dissolve in alkali metal hydroxide solutions, decolourize with activated carbon or other agents and precipitate from these solutions with dilute mineral or organic acids. However, this cleaning method has a number of disadvantages. By adding an acid, the purified sulfonamide is excreted from the solution as a rule, in a fine, voluminous form, which is difficult to filter. large and must be repeated, leading to substance loss and increased production costs.

Nyní bylo zjištěno, že sulfonamidy, které obsahují ve své molekule kyselý vodík, lze po převedení v amonnou sůl velmi jednoduše a výhodně čistit způsobem podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se amonná sůl výchozího sulfonamidu termicky rozkládá.It has now been found that sulfonamides which contain acidic hydrogen in their molecule can be purified very simply and advantageously after conversion to the ammonium salt according to the process of the invention, characterized in that the ammonium salt of the starting sulfonamide is thermally decomposed.

Lze postupovat např. tak, že se amonná sůl sulfonamidu termicky rozkládá ve vodném pro středí při teplotě od 40° až k teplotě bodu varu prostředí nebo v pevném stavu při teplotě 40 až 150 °C, v obou případech lze rozklad provádět za atmosférického nebo sníženého tlaku.For example, the sulfonamide ammonium salt can be thermally decomposed in an aqueous medium at a temperature of 40 ° to the boiling point of the environment or in a solid state at a temperature of 40 to 150 ° C; pressure.

Jak bylo zjištěno, dochází k rozkladu amonných solí některých sulfonamidů, např. 2-sulfiBnilámido-5-methoxypyrimidinu, již při teplotě místnosti, tj. kolem 20 °C, takže po několikadenním stání na vzduchu je téměř veškerá amonná sůl rozložena. Toto zajímavé zjištění má však pro výrobní využití význam jen podružný.As has been found, the ammonium salts of some sulfonamides, such as 2-sulfinilamidido-5-methoxypyrimidine, decompose already at room temperature, i.e. about 20 ° C, so that after standing for several days in air almost all the ammonium salt is decomposed. However, this interesting finding is of minor importance for the production use.

Rozklad amonné soli v pevném stavu přichází především v úvahu u těch sulfonamidů, které poskytuji s amoniakem ve vodě málo rozpustnou sůl, jako je např. 2-sulfanilamido-5-methoxypyriiiidin. 7 tomto případě se sůl izoluje odsátím nebo odstředěním. Vylučování amonné soli lze podpořit zvýšením koncentrace amoniového iontu, a to přídavkem přebytku amoniaku nebo přídavkem běžných amonných solí, jako chloridu, síranu nebo uhličitanu amonného. Získané amonná sůl sulfonamidu je velmi čistá, nebol veškeré nečistoty a zejména barevné látky, provázející sulfonamid, zůstávají v matečném louhu.Solid state decomposition of the ammonium salt is particularly useful for those sulfonamides which provide a low water solubility salt with ammonia, such as 2-sulfanilamido-5-methoxypyridinidine. In this case, the salt is isolated by suction or centrifugation. Excretion of the ammonium salt can be promoted by increasing the concentration of the ammonium ion by adding an excess of ammonia or by adding conventional ammonium salts such as ammonium chloride, sulfate or carbonate. The ammonium salt of the sulfonamide obtained is very pure, since all impurities and, in particular, the coloring substances accompanying the sulfonamide remain in the mother liquor.

Z amonné soli se uvolňuje původní sulfonamid zahříváním na teplotu 40 až 150 °C, a to bud za atmosférického nebo sníženého tlaku. Rozkladem uvolněný amoniak lze zachycovat ve vodě a znovu použit. Amonnou sůl lze rozkládat též ve vodném roztoku zahříváním nebo varem za atmosférického nebo sníženého tlaku, popř. uváděním přímé vodní páry. Při této operaci se amonná sůl zvolna rozkládá a sulfonamid se vylučuje z roztoku v krystalické formě. Teplotou, rychlostí odpařování a míchání a*použitím atmosférického nebo sníženého tlaku lze dosáhnout hrubšího nebo jemnějšího zrna krystalů.The ammonium salt liberates the original sulfonamide by heating to 40-150 ° C, either at atmospheric or reduced pressure. Ammonia released by decomposition can be collected in water and reused. The ammonium salt can also be decomposed in an aqueous solution by heating or boiling under atmospheric or reduced pressure, respectively. by introducing direct water vapor. In this operation, the ammonium salt slowly decomposes and the sulfonamide precipitates out of solution in crystalline form. Coarse or finer crystal grains can be obtained by temperature, evaporation and stirring rates and by using atmospheric or reduced pressure.

Odpadající matečné louhy lze opatrným okyselením zpracovat na druhý produkt, který se popsaným způsobem opět převádí v čistou substanci.The resulting mother liquors can be processed by careful acidification to form a second product which is again converted into a pure substance in the manner described.

Způsob čištění podle vynálezu je velmi snadno proveditelný v technickém měřítku na běžném zařízení a vede k velmi čistým produktům dokonalého krystalického vzhledu. Pokud bylo možno v dostupných pramenech zjistit nebyl dosud nikde popsán.The cleaning process according to the invention is very easy to carry out on a technical scale on a conventional machine and leads to very pure products of perfect crystalline appearance. So far it has not been described anywhere in the available sources.

Příklady provedeníExamples

1. Do suspenze 200 g 2-sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidinú ve 20 ml horké vody se přidá 150 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, vzniklý roztok se odbarví 5 g uhlí a zflltruje se. Filtrát se nechá krystalovat. Po vychladnutí na teplotu 5 až 15 °C se vyloučený produkt odsaje a promyje 3x po 25 ml amoniaku. Takto získaná ještě vlhká amonná sůl se rozpustí v 100 ml teplé vody, načež se roztok odpařuje za míchání a za mírně sníženého tlaku tak, aby vřel při teplotě kolem 90 °C. Po zahuštění na objem asi 750 ml se vyloučená látka odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 96 g. Takto přečištěný krystalický 2-sulfanilamido-4,6-dimethyl-pyrimidin tvoří bezbarvé hranolky s t. t. 198 až 200 °C (Koflerův blok).1. To a suspension of 200 g of 2-sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidines in 20 ml of hot water is added 150 ml of concentrated aqueous ammonia solution, the resulting solution is decolorized with 5 g of charcoal and filtered. The filtrate was allowed to crystallize. After cooling to 5-15 ° C, the precipitated product is filtered off with suction and washed 3 times with 25 ml of ammonia each. The still wet ammonium salt thus obtained is dissolved in 100 ml of warm water, then the solution is evaporated under stirring and under reduced pressure to boil at a temperature of about 90 ° C. After concentration to a volume of about 750 ml, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. Yield 96 g. The thus-purified crystalline 2-sulfanilamido-4,6-dimethyl-pyrimidine forms colorless prisms, m.p. 198 DEG-200 DEG C. (Kofler block).

2. Ve směsi 800 ml vody a 200 ml amoniaku se rozpustí 318 g 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazinu, roztok se odbarví 30 g uhlí a filtrát se odpařuje za mícháni a za sníženého tlaku (13,3 - 26,6 kPa) při teplotě 60 °C přibližně na poloviční objem. Vyloučený produkt se odsaje a promyje vodou. Výtěžek produktu usušeného na vzduchu je 263 g, t. t. 181,5 až 182,5 °C (Koflerův blok).2. 318 g of 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine are dissolved in a mixture of 800 ml of water and 200 ml of ammonia, the solution is decolorized with 30 g of charcoal and the filtrate is evaporated under stirring and under reduced pressure (13.3 - 26.6 kPa) at at about 60 ° C to about half the volume. The precipitated product is filtered off with suction and washed with water. The yield of air-dried product is 263 g, mp 181.5-182.5 ° C (Kofler block).

3. 50 g 2-sulfanilamidothiazolu se rozpustí za horka ve směsi 200 ml vody a 40 ml ameniaku. Vzniklý roztok se odbarví přísadou 0,5 g hydrosulfitu sodného a potom 2,5 g uhlí. Filtrát se zahřívá za míchání £ varu za atmosférického tlaku. Po vymizení reakce na feňelftalein se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší na vzduchu do konstantní hmotnosti. Výtěžek 40 g bezbarvé krystalické látky s t. t. 201 až 203 °C (Koflerův blok).3. Dissolve 50 g of 2-sulfanilamidothiazole in a hot mixture of 200 ml of water and 40 ml of ammonia. The solution is decolourised by the addition of 0.5 g of sodium hydrosulfite and then 2.5 g of charcoal. The filtrate is heated with stirring at atmospheric pressure. After disappearance of the reaction to phenolphthalein, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water and air-dried to constant weight. Yield: 40 g of a colorless crystalline solid, m.p. 201-203 ° C (Kofler block).

4. 200 g 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidinu se rozmíchá ve 250 ml vody 60 °C teplé a pak se přidá 150 ml amoniaku. Vzniklý roztok sytě žluté barvy se odbarví 2 g hydrosulfitu sodného a filtrát se nechá krystalovat při teplotě 5 až 15 °C. Vyloučená amonná sůl se odsaje >a promyje 4x po 40 ml amoniaku, potom se rozpustí v 1 000 ml vody 50 °C teplé a odbarví 15 minutovým mícháním se 4 g uhlí. Téměř bezbarvý filtrát se pak odpařuje ve vakuu 50 až 200 torr při teplotě 60 °C na objem asi 600 ml. Výtěžek 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidinu ve formě bezbarvých hranolků je 140 g, t. t. 213 °C (Koflerův blok).4. 200 g of 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine are stirred in 250 ml of water at 60 DEG C. and then 150 ml of ammonia are added. The resulting deep yellow solution was decolorized with 2 g of sodium hydrosulfite and the filtrate was allowed to crystallize at 5-15 ° C. The precipitated ammonium salt is filtered off with suction and washed 4 times with 40 ml of ammonia, then dissolved in 1000 ml of water at 50 [deg.] C. and decolorized with 4 g of charcoal for 15 minutes. The almost colorless filtrate is then evaporated under vacuum at 50 to 200 torr at 60 ° C to a volume of about 600 ml. The yield of 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine as colorless prisms was 140 g, m.p. 213 DEG C. (Kofler block).

5. 20 g amonné soli 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidinu, připravené jako v příkladě 4, se zahřívá na porcelánové míse za občasného promíchávání na teplotu 110 až 120 °C. Po hodině zahřívání se hmotnost produktu již nemění, což znamená, že rozklad amonné soli je skončen. Výtěžek 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidinu ve formě bílého sypkého prášku je 18,5 g, t. t. 210 až 212 °C (Koflerův blok)·.5. 20 g of the ammonium salt of 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine, prepared as in Example 4, is heated in a porcelain dish with occasional stirring at a temperature of 110 to 120 ° C. After an hour of heating, the weight of the product no longer changes, which means that the decomposition of the ammonium salt is complete. The yield of 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine as a white free-flowing powder is 18.5 g, mp 210-212 ° C (Kofler block) ·.

6. 20 g amonné soli 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidinu, připravené jako v příkladu 4, se zahřívá v baňce ve vakuu vodní vývěvy 2,7 až 6,7 kBa na teplotu 80 až 90 °C za občasného promíchání. Po 1 hodině zahřívání je rozklad amonné soli úplný. Výtěžek 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidinu ve formě sypké bílé substance je 18,2 g, t. t. 211 až 213 °C (Koflerův blok).6. 20 g of the 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine ammonium salt prepared as in Example 4 is heated in a vacuum pump under water pump 2.7 to 6.7 kBa to 80 to 90 ° C with occasional stirring. After 1 hour of heating the decomposition of the ammonium salt is complete. The yield of 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine as a free-flowing white substance is 18.2 g, mp 211-213 ° C (Kofler block).

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

CLAIMS 1. A process for the purification of sulfonamides containing acidic hydrogen in their molecule after conversion to an ammonium salt, characterized in that the ammonium salt of the starting sulfonamide is thermally decomposed.

2. A process according to claim 1, wherein the ammonium salt of the sulfonamide is thermally decomposed in an aqueous medium at a temperature of from 40 [deg.] C. to the boiling point of the medium.

3. The process according to claim 1, wherein the ammonium salt of the sulfonamide is isolated and thermally decomposed in the solid state at a temperature of 40 to 150 [deg.] C.

4. Process according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the decomposition is carried out at a pressure of 1.33 to 10.1 kPa.