CS217262B1

CS217262B1 - (s-1-pyridinedacen-4-yl) alkylamines and their salts

Info

Publication number: CS217262B1
Application number: CS550081A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Zdenek Vejdelek
Original assignee: Miroslav Protiva; Zdenek Vejdelek
Priority date: 1981-07-17
Filing date: 1981-07-17
Publication date: 1982-12-31

Abstract

Vynález se týká nových (s-hydrindacen- -4-yl)alkylaminů a jejich solí, v jejichž molekulách je alkylový řetězec rovný a obsahuje 3 nebo 4 uhlíkové atomy a aminoskupina je zbytek dimethylaminu, N-methylpipeřazinu nebo N-(2-hydroxye'thyl)piperazi~ nu. Tyto látky mají lokálně anestetický a spasmolytický účinek, takže jsou použitelné jako léčiva k místnímu znecitlivění při operačních výkonech v různých chirurgických oborech a dále k potlačování bolestivých stavů vyplývajících ze spasmů hladkých svalů, zejména spasmů trávicí trubice a vývodných cest močových, dále u kolik renálních a biliárních. .uátky podle vynálezu Lze připravit redukcí příslušných (s-hydrindacen-4-yl)alkanamidů komplexními hydridy, s výhodou hydridem lithnohliriitým. Takto se získají báze, které neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytují příslušné soli} zvláště výhodnými solemi jsou hydrochloridy.The invention relates to new (s-hydrindacen-4-yl)alkylamines and their salts, in whose molecules the alkyl chain is straight and contains 3 or 4 carbon atoms and the amino group is a residue of dimethylamine, N-methylpiperazine or N-(2-hydroxyethyl)piperazine. These substances have a local anesthetic and spasmolytic effect, so that they are useful as drugs for local anesthesia during operations in various surgical fields and also for suppressing painful conditions resulting from spasms of smooth muscles, especially spasms of the digestive tract and urinary tract, and also in renal and biliary colic. The compounds according to the invention can be prepared by reducing the corresponding (s-hydrindacen-4-yl)alkanamides with complex hydrides, preferably lithium chloride hydride. In this way, bases are obtained which, upon neutralization with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, give the corresponding salts; particularly preferred salts are the hydrochlorides.

Description

(54) (s-íIydrindacen-4-yl)alkylaminy a jejich soli(54) (S-pyridinyl-4-yl) alkylamines and their salts

Vynález se týká nových (s-hydrindacen-4-yl)alkylaminů a jejich solí, v jejichž molekulách je alkylový řetězec rovný a obsahuje 3 nebo 4 uhlíkové atomy a aminoskupina je zbytek dimethylaminu, N-methylpipeřazinu nebo N-(2-hydroxye'thyl)piperazi~ nu. Tyto látky mají lokálně anestetický a spasmolytický účinek, takže jsou použitelné jako léčiva k místnímu znecitlivění při operačních výkonech v různých chirurgických oborech a dále k potlačování bolestivých stavů vyplývajících ze spasmů hladkých svalů, zejména spasmů trávicí trubice a vývodných cest močových, dále u kolik renálních a biliárních. .uátky podle vynálezu Lze připravit redukcí příslušných (s-hydrindacen-4-yl)alkanamidů komplexními hydridy, s výhodou hydridem lithnohliriitým. Takto se získají báze, které neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytují příslušné soli} zvláště výhodnými solemi jsou hydrochloridy.The invention relates to novel (s-hydrindacen-4-yl) alkylamines and salts thereof, in which the alkyl chain is straight and contains 3 or 4 carbon atoms and the amino group is a residue of dimethylamine, N-methylpiperidine or N- (2-hydroxylmethyl) Piperazine. These substances have a local anesthetic and spasmolytic effect, so that they are useful as medicaments for local anesthesia in surgical procedures in various surgical fields and for the suppression of painful conditions resulting from smooth muscle spasms, especially gastrointestinal and urinary tract spasms, how many renal and biliary. The compounds of the invention can be prepared by reducing the corresponding (s-hydrindacen-4-yl) alkanamides with complex hydrides, preferably lithium aluminum hydride. Thus, bases are obtained which, by neutralization with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, give the corresponding salts. Particularly preferred salts are the hydrochlorides.

-1Tente vynález se týká nových (s-hydrindacen-4-yl)alkylamÍJiů obecného vzerce IThe present invention relates to novel (s-hydrindacen-4-yl) alkylamines of general formula I

(I) ve kterém n značí 3 neb· 4 a R ke zbytek dimethylamine, 4-methylpiperazino neb· 4-(2hydrexyethyUpiperazine, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.(I) wherein n denotes 3 or 4 and R to the remainder of dimethylamine, 4-methylpiperazino or 4- (2-hydroxyethylpiperazine), and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids.

Látky podle vynálezu obecného vzerce I a jejich soli jsou význačné účinnými lokálními anestetiky a dále spasmolýtiky neurotropního i muskulotropního typu. Jsou teďy použitelné jako léčiva v prvé řadě d místnímu znecitlivění při operačních výkonech v různých chirurgických •borech. Déle jseu použitelné k potlačování bolestivých spasmů hladkých svylů, zejména spasmů trávicí trubice a vývodních cest mečových, dále u kolik renélních a biliárních.Vlastnosti látek podle vynálezu lze doložit konkrétními daty :The compounds according to the invention of the general formula I and their salts are distinguished by effective local anesthetics as well as neurotrophic and musculotropic spasmolytics. They are now useful as medicaments primarily for local anesthesia in surgical procedures in various surgical procedures. It can be used for suppressing painful spasms of smooth muscles, in particular gastrointestinal tract and sword duct spasms, as well as how many renal and biliary tracts.

N, íd-Dimethyl-3-(s-hydrindacen-4-yl)prepylamin byl testován ve formě vodného rozteku hydroohloridu. Jeho intravenezní akutní toxicita u myší, LD^₀ = 35 mg/kg. V koncentracích 0,1 ažN, N-Dimethyl-3- (s-hydrindacen-4-yl) prepylamine was tested in the form of an aqueous hydrochloride solution. Intravenezní Its acute toxicity in mice, LD ^ ₀ = 35 mg / kg. In concentrations of 0.1 to

O, 5 % vyvolává látka v testu infiltrační enestesie u králíků kompletní znecitlivění u 50 Ϊ zvířat. V koncentracích 1 až 10 ug/ml má látka sposmalytický efekt na izolovaném krysím duodenu, tj. potlačuje acetylcholinem vyvolané kontrakce na 50 %. na tomtéž preparátu potlačuje koncentrace 10 ug/ml kontrakce vyvolané chloridem barnatým na Do %. Z hlediska lokálně anestetické účinnosti tedy předčí účinek prokainu, z hlediska muskoletrepníhe spasmolytické aktivity se vyrovná účinnosti papaverinu.0.5% induces complete anesthesia in 50 Ϊ animals in the rabbit infiltration enesthesia test. At concentrations of 1 to 10 µg / ml, the substance has a sposmalytic effect on the isolated rat duodenum, i.e. suppresses acetylcholine-induced contractions by 50%. on the same formulation, it suppresses concentrations of 10 µg / ml barium chloride contraction to Do%. Thus, in terms of local anesthetic activity, it exceeds that of procaine;

N,M-Damethyl-4-ls-hydrindacen-4-yl)butylamin byl testován ve formě roztoku dihydrechleridu Jeho intravenezní akutní toxicita u myší, ΙΑ-θ je 40 mg/kg. V testu infiltrační enestesie u králíků je látka účinná v koncentracích 0,1 ažu0„5 %. V téže koncentraci je účinná také v testu rohovkové enestesie u králíků (koncentrace působící úplné znecitlivění rohovky oka u 50 % zvířat). V koncentracích 1 až 10 um/ml projevuje spasmolytickou účinnost jak proti acetylchelinevým, tak i boryumchloridovým kontrakcím.N, N-Damethyl-4- (5-hydrindacen-4-yl) butylamine was tested as a dihydrochloride solution. Its intravenous acute toxicity in mice, ΙΑ-θ is 40 mg / kg. In the rabbit infiltration test, the substance is active at concentrations of 0.1 to 0.5%. At the same concentration, it is also effective in the corneal enesthesia test in rabbits (the concentration causing complete anesthesia of the cornea of the eye in 50% of the animals). At concentrations of 1 to 10 µm / ml, it exhibits spasmolytic activity against both acetylchelin and boryum chloride contractions.

l-/4-(s-Hydrindacen-4-yl)butyl/-4-methylpiperazin byl testován ve formě roztoku dihydrechleridu. Intravenezní LD^_Q ~ 40 mg/kg. V koncentracích 0,1 až 0,5 % je účinný v testu infiltrační i v testu rohovkové enestesie u králíků. V koncentraci 10 um/ml působí spasmoly ticky vůči acetylchelinevým i baryumehieridevým kontrakcím izolovaného krysího duodea.1- [4- (s-Hydrindacen-4-yl) butyl] -4-methylpiperazine was tested as a dihydrochloride solution. Intravenous LD? _Q ~ 40 mg / kg. At concentrations of 0.1 to 0.5%, it is effective in both the infiltration test and the corneal oesthesia test in rabbits. At a concentration of 10 µm / ml, it acts spasmolytically to both acetylchelin and bariumhieride contractions of the isolated rat duodenum.

l-/4-(s-Hydrindacen-*-yl)?butyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin bal testován rovněž jako roztok dihydrechleridu. LL^₀ - 50 mg/kg i.v. V koncentracích 0,1 až 0,5 % má lokálně anestetický účinek v testu infiltrační i rohové anestesěe. V koncentraci 1 až 10 um/ml mé spasmolytický účinek vůči acetylchelinevým kontrakcím.1- [4- (s-Hydrindacen-1-yl) -butyl] -4- (2-hydroxyethyl) piperazine was also tested as a dihydrochloride solution. LL ≥ ₀ - 50 mg / kg iv At concentrations of 0.1 to 0.5%, it has a local anesthetic effect in both infiltration and corner anesthesia tests. At a concentration of 1 to 10 µm / ml my spasmolytic effect on acetylchelin contractions.

Postupy přípravy látek podle vynálezu jsou popsány v příkladech převedení. ^uejich principem je redukce amidů obecného vzorce IIThe processes for preparing the compounds of the invention are described in the examples. heir ⁱⁿ principle the reduction of amides of formula II

I (CH>)n_i^c°RI (CH 2) n ^-c ° R

ve kterém n as R značí totéž jako ve vzorci I, hydridem lithnohlinitým. I výchozí amidy obecného vzorce II jsou látky nové a jijich příprava je rovněž popsána v příkladech provedení.wherein n and R are the same as in formula I, lithium aluminum hydride. The starting amides of formula (II) are novel and their preparation is also described in the Examples.

Látky obecného vzorce I jsou bázické povahy a neutralizací kyselinami poskytují ve vodě rozpustné šoli, které jsou vhodné k provádění farmakologicxých testů i k přípravě forem. Identita všech dále uváděných látek byla zajištěna jednak analýzami, jednak všemi typy obvyklých spekter ('zejména IČ a ^H-WUR).The compounds of formula (I) are basic in nature and provide neutralization with acids to provide water-soluble salts which are suitable for carrying out pharmacological tests and for preparing forms. The identity of all the substances listed below was ensured both by analyzes and by all types of usual spectra (especially IR and @ 1 H-WUR).

Příklad 1Example 1

N,N-Dimethyl-3-(s-hydrindacen-4-ylXpropylaminN, N-Dimethyl-3- (s-hydrindacen-4-yl) propylamine

K roztoku 8,0 g w,i\i-diiuethyl-3— (s.-hydrindacen-4-yl)propionamidu ve 40 ml benzenu se za míchání zvolný přidá suspenze 3,5 g hydridu lithnehlinitého v 50 ml etheru a směs se vaří 2 hod pod zpětným chladičem, Po ochlazení se roaloží porna,ým přidáním 14 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, vyloučená sraženina se po 30 min stáni odsaje a promaje benzenem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha a v téměř teoretickém výtěžku 7,5 g se zísuá surová báze, kterou lze přečistit destilací; teplota voru 152 až 153 *C/ 0,13 kPa. Báze se rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se neutralizuje roztoxem chlorovodíku v ethanolu. Získaný se roztok hydroc loridu se ve vakuu odpaří do sucha a zbytek se Krystaluje ze směsi ethanolu a etheru.To a solution of 8.0 g of N, N-diethyl-3- (s-hydrindacen-4-yl) propionamide in 40 ml of benzene is added slowly a suspension of 3.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of ether while stirring. 2 hours under reflux. After cooling, the porn is poured by adding 14 ml of 20% sodium hydroxide solution. g gives a crude base which can be purified by distillation; raft temperature 152-153 ° C / 0.13 kPa. The base is dissolved in 50 ml of ethanol and the solution is neutralized with a solution of hydrogen chloride in ethanol. The hydrochloride solution obtained is evaporated to dryness in vacuo and the residue is crystallized from a mixture of ethanol and ether.

Získá se 7,9 g hydrochloridu tajícího při 223 až 224 *C.7.9 g of hydrochloride melting at 223 DEG-224 DEG C. are obtained.

Výchozí N,N-dimethyl-3-(s-hydrindacen-4-yl)propienamid je látkou nodou, kterou lze připravit následujícím postupem: Sodík (7,0 g) se rozpustí ve 150 ml abs.ethanolu, k roztoku se při 50 *C přidá 48 g malonanu ethylnatého a potom se za míchání během 80 minut připape 62 g. 4-chlotmeth.vls-hydrindacenu (Z.J.Vejdělek a spol., Cellect.Czech.Chem.Commun. 42. 3094, 1977).Směs se vaří 2 hod pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží vodau a produkt se extrahuje benzenem. Sxtrakt se suší síranem sodným a zpracuje destilačíS: získá se 75,6 g (77 %) (s-hydrindacen-4-ylmethyl)m«lenanu ethylnatého s teplotou varu 205 až 215 *0/0,35 kPa, n^° 1,5226.The starting N, N-dimethyl-3- (s-hydrindacen-4-yl) propienamide is a node substance which can be prepared as follows: Sodium (7.0 g) is dissolved in 150 ml of abs. 48 g of ethyl malonate are added and then 62 g of 4-chloromethyl-hydrindacene are added dropwise with stirring over 80 minutes (Zejejlek et al., Cellect.Czech.Chem.Commun. 42, 3094, 1977). After refluxing for 2 hours, the ethanol was evaporated under reduced pressure, the residue was decomposed with water and the product was extracted with benzene. The extract was dried over sodium sulphate and worked up by distillation: 75.6 g (77%) of (s-hydrindacen-4-ylmethyl) -methylenate having a boiling point of 205-215 ° (0.35 kPa) were obtained. , 5226.

.Roztok 80 g předešlého esteru ve 110 ml ethanolu se přidá k roztoku 51 g hydroxidu draselného ve 110 ml vody a směs se vaří 2 hod pod zpětným chladičem. Potom se odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v 350 ml vody při 50 *C, roztek se zfiltruje s uhlím a filtrát se po ochlazení pod 15 *C okyselí 120 ml zředěné kyseliny solné (1:1). Produkt se filtruje, prámyje vodo- a vysuší ve vakuu. Získá se 65,5 g (99 %) surové kyseliny (s-hydrindacenyl-4-methyl)malenové tající při 164 až 167 *C. Analitycmý vzorek t .je při 174 až 175 *C(kapilára) po krystalizaci z vodného ethanolu.A solution of 80 g of the preceding ester in 110 ml of ethanol was added to a solution of 51 g of potassium hydroxide in 110 ml of water, and the mixture was refluxed for 2 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 350 ml of water at 50 DEG C., the solution is filtered with charcoal and, after cooling to below 15 DEG C., the filtrate is acidified with 120 ml of dilute hydrochloric acid (1: 1). The product was filtered, washed with water and dried in vacuo. 65.5 g (99%) of crude (s-hydrindacenyl-4-methyl) malenoic acid melting at 164-167 ° C are obtained. An analgesic sample is at 174-175 ° C (capillary) after crystallization from aqueous ethanol.

Předešlá malonová kyselina (64,5 g) se zahřívá na teplotu 180 až 185 *C za účelem dekarbexylace. Po sxenčení vývoje kysličníku uhličitého se tavenina udržuje při uvedené teplotě ve vakuu ještě 30 minut. Po ochlazení se ztuhlá tavenina rozpouští v 700 ml vroucího cyklohexanu, roztok se zfiltruje s uhlím a filtrát se ochladí. Filtraci se získá 55,5 g (100 %>) surové kyseliny 3-(s-hydrindacen*<4-yl)prepionové, která taje při 136 až 138 *C. Rekrystalizací z cyklohexanu se získá analyticky, 150 ml benzenu a 25 ml thionylchloridu se vaří 1 hod pod zpětným chladičem, potom se rozpouštědle a přebytek thionylchloridu odpaří ve vakuu ( lázeň o teplotě 100*C) a zbytek se užívá v surovém stavu jako 3-(s-hydrindacen-4-yl)propienylchlori4.The previous malonic acid (64.5 g) was heated to 180-185 ° C for decarbexylation. After reducing the evolution of carbon dioxide, the melt was held at this temperature under vacuum for a further 30 minutes. After cooling, the solidified melt is dissolved in boiling cyclohexane (700 ml), the solution is filtered with charcoal and the filtrate is cooled. Filtration gave 55.5 g (100%) of crude 3- (s-hydrindacen-4-yl) -propionic acid which melts at 136-138 ° C. Recrystallization from cyclohexane gave analytically, 150 ml of benzene and 25 ml of thionyl chloride was refluxed for 1 hour, then the solvent and excess thionyl chloride were evaporated in vacuo (100 ° C bath) and the residue was used crude as 3- ( s-hydrindacen-4-yl) propienylchloro.

K roztoku 7,0 g dimethylaminu ve 150 ml benzenu se za vnějšího hydroxidu sodného a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší a odpaří. Získá se 9.2 g (84 %) surového olejovitého produktu, který krystaluje z hexanu a taje v čistém stavu při 80 až 81 *C.To a solution of 7.0 g of dimethylamine in 150 ml of benzene was added with external sodium hydroxide and the product was extracted with benzene. The extract was dried and evaporated. 9.2 g (84%) of crude oil are obtained, which crystallizes from hexane and melts in the pure state at 80-81 ° C.

Příklad 3 l-/3-(s-Hydrindacen-4-yl)propyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin.Example 3 1- [3- (s-Hydrindacen-4-yl) propyl] -4- (2-hydroxyethyl) piperazine.

Podobně jako v předešlém příkladu se redukuje 8,0 g 1-/3-(s-hydrindacen-4-yl)propionyl/4-(2-hydrexyethyl)piperazinu pomocí 3,5 g hydridu lithnohlinitého ve smě3i benzenu a etheru.As in the previous example, 8.0 g of 1- [3- (s-hydrindacen-4-yl) propionyl] 4- (2-hydroxyethyl) piperazine was reduced with 3.5 g of lithium aluminum hydride in a mixture of benzene and ether.

Zídká se 7,5 g (97 %) olejovité báze, která neutralizací posxytuje dihydroyhlerid tající při 244 až 245 *C (kapilára, vědný ethanol).7.5 g (97%) of an oily base are obtained, which neutralizes the dihydroyhleride melting at 244 DEG-245 DEG C. (capillary, scientific ethanol).

Výchozí bázický amid je látkou novou a získá se podobně, jako analogický meziprodukt předešlého příkladu, tj. reakcí 8,7 g surového chloridu kyseliny 3-(S-hydrindacen-4-yl)prepionové s 9,1 g l-(2-hydroxyethyl)piperazinu v benzenu. Surový produkt se získá ve výtěžku 10,2 g (85 S>)· a krastaluje ae směsi benzenu a cyklohexanu, teplota tání 118 až 119 *C.The starting basic amide is a new substance and is obtained in a similar manner to the analogous intermediate of the previous example, i.e. by reacting 8.7 g of crude 3- (S-hydrindacen-4-yl) prepionic acid chloride with 9.1 g of 1- (2-hydroxyethyl) ) piperazine in benzene. The crude product is obtained in a yield of 10.2 g (85%) and crystallized with a mixture of benzene and cyclohexane, m.p. 118-119 ° C.

Přiklad 4 ,N-Dimethy1-4-(s-hydrindacen-4-yl)butylaminExample 4, N-Dimethyl-4- (s-hydrindacen-4-yl) butylamine

Jako v předešlých příkladech se provede redukce 5,3 g surového N,N-dimethyl-4-(s-hydrindacen -4-yl)butyramidu pomocí 2,5 g hydridu lithnohlinitého v etheru a získá se 5,1 g (.100As in the previous examples, 5.3 g of crude N, N-dimethyl-4- (s-hydrindacen-4-yl) butyramide was reduced with 2.5 g of lithium aluminum hydride in ether to give 5.1 g (100 g).

-3olejovité báze, která se neutralizací převede na krystalický hydrec..lerid, teplete tání 184 až 185 *C (kapilára, ethanol-ether).The oily base, which is converted to crystalline hydride by neutralization, melts at 184-185 ° C (capillary, ethanol-ether).

Výchezí amid je látkou novou, kterou lze připravit touto řetězovou syntézou:The starting amide is a new substance which can be prepared by the following chain synthesis:

Směs 27 g kyseliny 3-(s-bydrindacen-4-ylJprepienevé, 270 ml ethanolu a 8ml kyseliny sírevé se vaří 4 hod pod zpětným chladičem. Potem se odpaří ethanol za sníženého tlaku, zbytek se zředí vedeu a produkt se extrahuje směsí benzenu a etheru. Extrakt se pramyje vedou, nasyceným roztokem natriumhydregenkprbenátu, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 30,2 g (100 %) surového olejevitéhe ethylesteru kyseliny 3-(s-hydrindacen-4-yl) prapionové, který krystaluje z vodného ethanelu a v čistém stavu taje při 34 až 35 *C.A mixture of 3- (s-bydrindacen-4-yl) -prepienic acid (27 g), ethanol (270 ml) and sulfuric acid (8 ml) was refluxed for 4 hours, the ethanol was evaporated under reduced pressure, diluted with water and extracted with benzene / ether. The extract was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated to give 30.2 g (100%) of crude oil of 3- (s-hydrindacen-4-yl) -propionic acid ethyl ester which crystallized from aqueous ethanol. melts at 34-35 ° C in pure state.

Roztok 29 g předešlého*esteru ve 130 ml behzenu se přidá po kapkách během 30 min k míchané suspenzi 7,0 g hydridu lithnehlinitého ve 120 ml etheru a msěs se vaří 2,5 h p.d zpětným chladičem Fe ochlazení se rozloží pomalým přídavkem 28 ml 20 % roztoku hydroxidu sodného, pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 24,3 g (100 %) krystalického zbytku tajícího při 65 až 67 *C. Krystalizycí z cyklehexanu se zísxá čistý 3-(s-hydrindacen-4-yl)-prepanol tající pii 82 *C.A solution of 29 g of the preceding ester in 130 ml of behzen was added dropwise over 30 min to a stirred suspension of 7.0 g of lithium aluminum hydride in 120 ml of ether and refluxed for 2.5 h with a reflux condenser. The solid was filtered off and the filtrate was evaporated. 24.3 g (100%) of a crystalline residue melting at 65-67 ° C are obtained. Crystallization from cyclehexane affords pure 3- (s-hydrindacen-4-yl) -propanol, m.p. 82 ° C.

K míchané suzpenzi 23 g předešlého alkoholu v 50 ml chloroformu se během 1 hod ,řidá pe kap* kách roztok 50 g thienylchloridu v 50 ml chloroformu, směs se míchá 8 h při teplotě místnosti a vaří 3 hod pod zpětným chladičem. Chloroform a přebytek thienylchloridu se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v benzenu, roztok se p omyje vodou a nasyceným roztokem natriumdregenkarbenátu, vysuší se a zpracuje destilací. Získá se 19,5 g (80 %) 3-s-hydrindacen-4-yl)prep,ylchloridu vroucího při 160 *0/0,2? kPa, 1,5590.To a stirred suspension of 23 g of the preceding alcohol in 50 ml of chloroform, a solution of 50 g of thienyl chloride in 50 ml of chloroform was added dropwise over 1 hour, the mixture was stirred at room temperature for 8 hours and refluxed for 3 hours. The chloroform and excess thienyl chloride were evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in benzene, washed with water and saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried and worked up by distillation. 19.5 g (80%) of 3-s-hydrindacen-4-yl) -propyl chloride boiling at 160 * 0 / 0.2 are obtained. kPa, 1.5590.

Suspenze 5,5 g kyanidu sodného ve 28 ml dimethyl sulfoxidu se zahřeje na 90 *C a za míchání se kní během 7 h přijaape 19,0 g předešlého chloridu. Směs se míchá a zahřívá na 120 *C 15 min a po částečném ochlazení se vlije do 200 ml vody. Vyloučený elejovitý produkt krystaluje stáním; izoluje se filtrací, promyje se vodou a vysuší. Získá se 17,5 (96 >ú) 4-(a-hydrindacen-4-yl)butyrenitrilu tajícího při.52 až 55 *C, Krystalizací z hexanu se zísxá čistá látka s teplotou tání 59 až 60 *C.A suspension of 5.5 g of sodium cyanide in 28 ml of dimethyl sulfoxide is heated to 90 DEG C. and 19.0 g of the preceding chloride are added with stirring over 7 h. The mixture was stirred and heated to 120 ° C for 15 min and after partial cooling poured into 200 ml of water. The precipitated oil-like product crystallizes on standing; isolated by filtration, washed with water and dried. 17.5 (96%) of 4- (α-hydrindacen-4-yl) butyrenitrile, melting at 52-55 ° C, is obtained. Crystallization from hexane yields the pure material with a melting point of 59-60 ° C.

Směs 17,3 g surového předešlého nitrilu, 15 ml kyseliny octové, 15 ml vody a 15 ml kyseliny s revé se vaří 2 hod pod zpětným chladičem (teplota lázně 160 až 170 *C). Po ochlazení se zřeaí 16e ml vody, ponechá se přes noc v klidu, pevný produkt se izoluje filtrací a promyje se vodou. Rozpustí se ve směsi 40 ml 20» roztoku hydroxidu sodného a 500 ml vědy, malé množství nerozpuštěné látky se odfiltruje a filtrát se okyselí směsí 20 ml kyseliny solné a 80 ml vody. Vyloučený produkt se zfiltruje, rozpustí ve směsi 300 ml benzenu a lOOml etheru, roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje s uhlím a odpaří. Získá se 14,7 g (79 kyseliny 4-(s-h,ydrindacen4-yl)máselné tající při 124 až 127 *C. Krystalizací z cyklehexanu se 2Ísz.á čistá látka s teplotou tání 134 až 135 ^aC.A mixture of the crude previous nitrile (17.3 g), acetic acid (15 ml), water (15 ml) and boiling acid (15 ml) was refluxed for 2 hours (bath temperature 160-170 ° C). After cooling, it is diluted with 16 ml of water, left to stand overnight, the solid product isolated by filtration and washed with water. It is dissolved in a mixture of 40 ml of 20% sodium hydroxide solution and 500 ml of science, a small amount of insoluble matter is filtered off and the filtrate is acidified with a mixture of 20 ml of hydrochloric acid and 80 ml of water. The precipitated product was filtered, dissolved in a mixture of 300 ml of benzene and 100 ml of ether, dried over sodium sulfate, filtered with charcoal and evaporated. 14.7 g (79 4- (sh, ydrindacen4-yl) butyric acid, melting at 124-127 ° C. Crystallization from cyklehexanu 2Ísz.á the pure compound mp 134-135 ° C ^and

Směs 14,4 g ρ ečešlé kyseliny, 80 ml benzenu a 14 ml thionyl chloridu se vaří 80 men pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědle i přebytek thienylchloridu pečlivě.odpaří za sníženého tlaku. Jako destilační zbytek se zídká 15,5 (100 ife) surového olejevitéhe 4-(s-hydrindacen-4-yl) butyrylchloridu, který se v tomto stavu použije dále.A mixture of 14.4 g of echium acid, 80 ml of benzene and 14 ml of thionyl chloride is refluxed for 80 minutes, and then the solvent and excess thienyl chloride are carefully evaporated under reduced pressure. As distillation residue, 15.5 (100 ife) of crude oil in 4- (s-hydrindacen-4-yl) butyryl chloride are used, which is used in this state.

Beztak 5,5 g předešlého surového chloridu kyseliny ve 40 ml benzenu se za míchání a chlazení ledem a vodou přikape během 20 mon k roztoku 6,0 g dimethylaiminn v 50 ml benzenu.Anyway, 5.5 g of the previous crude acid chloride in 40 ml of benzene was added dropwise over 20 minutes to a solution of 6.0 g of dimethylaminoimine in 50 ml of benzene with stirring and cooling with ice and water.

-4Směsse míchá ještě Ϊ5 min za chlazení, potom 30 min při tepletě místnesti a 75 min při 60 *C.The mixture was stirred for Ϊ5 min under cooling, then 30 min at room temperature and 75 min at 60 ° C.

P· «chlazení se promyje reakční směs vedou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou 1:8, dále 5% roztokem uhličitanu sodnéhe a znovu áodou, vysuěí se síranem sodným a odpaří. Získá se 5,3 g (93 surového elejevitéhe N,N-dimethyl-4-(s-hydrindacen-4-yl)-butyramidu, který se v tomto stavu použije k závěrečné redukci.After cooling, the reaction mixture was washed with 1: 8 dilute hydrochloric acid, 5% sodium carbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 5.3 g (93 g of crude N, N-dimethyl-4- (s-hydrindacen-4-yl) butyramide) are obtained, which is used as is in the final reduction.

Příklad 5 l-/4-(a-Hydrindacen-4-yl)butyl/-4-methylpiperazinExample 5 1- [4- (α-Hydrindacen-4-yl) butyl] -4-methylpiperazine

Podobně jako v předešlém příkladu se provede redukce 5,2 g surového l-/4-Ca-Hydrindacen-4-yl) butyryl/-4-methylpiperazinu pomocí 2,5 g hydridu lithnehlinitéhe vo směsi 50 ml etheru a 50 ml benzenu. Surová báze se získá jako olejovitý odparek ve výtěžku 4,8 g (96 %). Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický dihydrechlorid, který krystaluje ze směsi vodného ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 214 až 215 *C (Keflerův blok).As in the previous example, 5.2 g of crude 1- (4-Ca-Hydrindacen-4-yl) butyryl] -4-methylpiperazine were reduced with 2.5 g of lithium aluminum hydride in a mixture of 50 ml of ether and 50 ml of benzene. The crude base was obtained as an oily residue in a yield of 4.8 g (96%). Neutralization with hydrogen chloride in ethanol and addition of ether gives a crystalline dihydrochloride which crystallizes from a mixture of aqueous ethanol and ether and melts in the pure state at 214-215 ° C (Kefler block).

Výchozí 1-/2.-( s-hydrindacen-4-yl)butyryl/-4-methylpiperazin je látkou novou a připraví se takto:The starting material 1- [2- (s-hydrindacen-4-yl) butyryl] -4-methylpiperazine is a novel substance and is prepared as follows:

K roztoku 3,9 g 1-methylpiperazinu v 30 ml benzenu se za míchání přikape roztok 5,0 g 4-(8hydrindácem-4-yl)butyrylchleridu (viz příklad č.4) v 60 ml benzenu a směs se potom zahřívá 90 min na 60 *C. Po ochlazení se reakční směs promyje vodou a bázický amed se potom z benzenového roztoku vyextrahuje roztokem 15 ml kyseliny chlorovodíkové v 85 ml vody. Kyselý vadný roztok se oddělí, zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a uvolněný bázický amid se izeluje extrakcí směsi etheru a benzenu. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Zláká se 5,2 g (84 %) surového elejevitého l-/4-(o-hydrindacen-4-yl)butyryl-4-methylpiperazinu, který se v tomto stavu použije kredukci.To a solution of 3.9 g of 1-methylpiperazine in 30 ml of benzene is added dropwise with stirring a solution of 5.0 g of 4- (8-hydroindac-4-yl) butyrylchleride (see Example 4) in 60 ml of benzene, and the mixture is then heated to 60 ° C. After cooling, the reaction mixture is washed with water and the basic amed is then extracted from the benzene solution with a solution of 15 ml of hydrochloric acid in 85 ml of water. The acidic defective solution was separated, basified with 20% sodium hydroxide solution and the liberated basic amide was isolated by extraction with ether / benzene. The extract was dried over sodium sulfate and evaporated. 5.2 g (84%) of crude elejevium 1- [4- (o-hydrindacen-4-yl) butyryl-4-methylpiperazine] are used, which is used in this state by reduction.

Příklad 61-/4-(s-Hydrindacen-4-yl)buty1/-4-(2-hydrexyothyl)piperazinExample 61- [4- (s-Hydrindacen-4-yl) butyl] -4- (2-hydroxyethyl) piperazine

Podobně jaké v předešlých příkladech se provede redukce 5,7 g surového l-/4-(s-hydrindacen-4-yl) butyryl/-4-(2-hydexyethyl)piperazinu pomoci 2,5 g hydridu lithnehlinitéhe ve směsi 50 ml etheru a 40 ml benzenu. Získá ae 5,2 g (95 %) olejevité báze, která se podobně jako v předešlých případech převede na krystalický dihydroc lorid, teplota tání 210 až 211 *C (vodný ethanol).Similar to the previous examples, reduction of 5.7 g of crude 1- [4- (s-hydrindacen-4-yl) butyryl] -4- (2-hydroxy-ethyl) piperazine with 2.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of ether and 40 ml of benzene. 5.2 g (95%) of an oil-like base are obtained, which is converted, as in the previous cases, to crystalline dihydrocoride, m.p. 210 DEG-211 DEG C. (aqueous ethanol).

Výchozí l-/4-(o-jydrindacen-4-yl)butyryl/-4-(2-hydroxyethyl)-piperazin je látkou novou a připraví se takto:The starting 1- [4- (o-iydrindacen-4-yl) butyryl] -4- (2-hydroxyethyl) -piperazine is a novel compound and is prepared as follows:

K roztok» 4,95 g lr(2-hydrexyethyl)piperazinu ve 40 ml benzenu se za míchání přikape roztok 5,0 g 4-(a-hydrindacen-4-yl)butyrylchloridu (viz příklad č.4) ve 30 ml benzetiu a směs se zahřívá 90 min na 60 *C. Po ochlazení se reakční směs promyje 500ml vody a potem se z organické £áze bázický amid vyextrahuje de směsi 15 ml kyseliny chlorovodíkové a 85 ml védy. Kyselý roztok se oddělí, zalkalizjije 20% roztokem hydroxidu draselného a uvolněný bázický amid se izoluje extrakci směsí benzenu a etheru. Extrakt se vysuší siraaem sodným a odpaří. Získá se 5,7 g (85 %)J elejevitého l-/4-(s-hydrindacen-4-yl)butyryl/-4-(2-hydrwxyethyl)-piperdzinu, který se v této surové formě použije k redukci.To a solution of »4.95 g of lr (2-hydroxyethyl) piperazine in 40 ml of benzene is added dropwise a solution of 5.0 g of 4- (.alpha.-hydrindacen-4-yl) butyryl chloride (see Example 4) in 30 ml. and the mixture was heated at 60 ° C for 90 min. After cooling, the reaction mixture is washed with 500 ml of water and then the basic amide is extracted from the organic phase with a mixture of 15 ml of hydrochloric acid and 85 ml of science. The acidic solution was separated, basified with 20% potassium hydroxide solution and the liberated basic amide was isolated by extraction with a mixture of benzene and ether. The extract was dried over sodium sulphate and evaporated. 5.7 g (85%) of gray-white 1- [4- (s-hydrindacen-4-yl) butyryl] -4- (2-hydroxyethyl) -piperidine are obtained, which is used in this crude form for reduction.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

In which n denotes 3 or 4 and R is a residue of dimethylamine, 4-methylpiperazine or 4- (2-hydrosyethyl piperazine), and their pharmaceutically acceptable selenium or organic acids.