CS217278B1

CS217278B1 - Process for the preparation of methoxycarbonylhydrazone 2-formylquinoxaline 1,4-dioxide

Info

Publication number: CS217278B1
Application number: CS29881A
Authority: CS
Inventors: Jaromir Hebky; Vladimir Lupinek; Milan Sova
Original assignee: Jaromir Hebky; Vladimir Lupinek; Milan Sova
Priority date: 1981-01-15
Filing date: 1981-01-15
Publication date: 1982-12-31

Abstract

Způsob výroby methoxykarbonylhydra2-formyichinoxalin-l,4-dioxidu tak, že se na vlhký, surový benzofuroxan působí methylglyoxalem nebo jeho funkčně obměněným derivátem, jako acetalem, ve vodě v přítomnosti vodného amoniaku, z reakční směsi se destilací s vodní párou odeženou o-nitroanilin, nezreagovaný benzofuroxan a methylglyoxal, nebo jeho funkčně obměněný derivát, jako acetal, a amoniak a ke zbytku v reakční nádobě se přidá anorganická nebo organická kyselina a methylkarbazát a vyloučený výsledný produkt se isoluje. Látka působí jako stimulátor růstu hospodářských zvířat, popřípadě v kombinaci se sulfanoamidy jako veterinární léčivo při salmonelosách a dysemteriích.A method for producing methoxycarbonylhydra2-formyquinoxaline-1,4-dioxide by treating wet, crude benzofuroxane with methylglyoxal or its functionally modified derivative, such as an acetal, in water in the presence of aqueous ammonia, removing from the reaction mixture by steam distillation o-nitroaniline, unreacted benzofuroxan and methylglyoxal, or its functionally modified derivative, such as an acetal, and ammonia, and adding inorganic or organic acid and methylcarbazate to the residue in the reaction vessel, and isolating the resulting product. The substance acts as a growth stimulant for livestock, optionally in combination with sulfonamides as a veterinary drug for salmonellosis and dysentery.

Description

Vynález se týká způsobu výroby methosykarbonylhydrazonu 2-formyIchinoxalin-l,4-dioxidu vzorce I,The present invention relates to a process for the preparation of methoscarbonylhydrazone of 2-formylquinoxaline-1,4-dioxide of the formula I,

CH » NNHCOOCH, (X) genericky nazývaného Carbadox, který se v praxi používá jako stimulátor jfůstu hospodárných zvířat, popřípadě v kombinaci ae sulfonamidém jako veterinární léčivo při salmonelosách a dy.senteriích. :CH 2 NNHCOOCH, (X) generically called Carbadox, which is used in practice as a stimulator for the growth of farm animals, optionally in combination and with sulfonamide as a veterinary drug in salmonella and dystrophy. :

Příprava této látky reakcí 2-formylfchinoxalin-l,4-dioxidu vzorce IIPreparation of this compound by reaction of 2-formylquinoxaline-1,4-dioxide of formula II

(II) θ methylkarbazátem vzorce III HgNNHCOOCHj (III), je popsána v U8 patentu č. 3 433 871. Příprava výchozího 2-formylchinoxalin-l,4-dioxidu je v literatuře popsána řadou způsobů. Jedním z nich je reakce benzofuroxanu IV(II) with a methylcarbazate of formula III HgNNHCOOCH3 (III) is disclosed in U8 Patent No. 3,433,871. The preparation of the starting 2-formylquinoxaline-1,4-dioxide is described in the literature in a number of ways. One of these is the reaction of benzofuroxane IV

s methylglyoxaldimethylacetalem vzorce V,with methylglyoxaldimethylacetal of formula V,

CH₃COCH(OCR₃)_{2 (v)} £viz zveřejněná nizozemská patentová přihláška 67, 14882,7 , čímž se získá dlmethylacetal 2-fortnylehinoxalin~l,4-dioxidu, který kyselou hydrolysou poskytne příslušný volný aldehyd.CH ₃ COCH (OCR ₃ ) _{2 (v)} ? See published Dutch patent application 67, 14882.7 to give 2-fortnylehinoxaline-1,4-dioxide dimethylacetal which provides the corresponding free aldehyde by acid hydrolysis.

Nyní bylo zjištěno, že oba uvedené stupně, tj. přípravu 2-formylchlnoxalin-l,4-dioxidu nebo .jeho funkčně obměněného derivátu, např. acetalu, a přípravu jeho methosykarbonylhydrazonu lze spojit dohromady a oba stupně provádět v jedné reakční nádobě bez isolaoe 2-formylchinoxalin-l,4-dioxidu, Přitom se výsledný produkt získá ve vysoké čistotě a ve výtěžku 80 až 85 %, počítáno na zreagovaný benzofuroxan. Tento výtěžek je o 5 až 10 % vyšší než v případě, kdy se z reakčního prostředí 2-formyÍchinoxalin-l,4-dioxid nebo jeho funkčně obměněný derivát, např. acetal, isoluje, protože jmenovaný meziprodukt se v reakčním prostředí částečně rozpouští a isolace podílu rozpuštěného v matečných louzích, doprovázeného pryskyřicemi, není ekonomická. Naproti tomu, když se reakce s methylkarbazátem provádí bez isolace přímo v reakční směsi, zreaguje veškerý'obsažený 2-formyl-chinoxalin-l,4-dioxid, neboí tato reakce probíhá prakticky kvantitativně a výsledný produkt je v reakčním prostředí prakticky nerozpustný. Je proto způsob podle vynálezu technologicky, ekonomicky i z hlediska bezpečnosti výhodnější než dosud známý způsob přípravy.It has now been found that both of these steps, i.e. the preparation of 2-formylchloxaline-1,4-dioxide or a functionally modified derivative thereof, e.g. acetal, and the preparation of its methoscarbonylhydrazone can be combined together and carried out in one reaction vessel without isolation. The product is obtained in high purity and in a yield of 80 to 85%, based on the reacted benzofuroxane. This yield is 5-10% higher than when 2-formquinoxaline-1,4-dioxide or a functionally modified derivative thereof, e.g. acetal, is isolated from the reaction medium because the said intermediate partially dissolves in the reaction medium and isolation the proportion dissolved in the mother liquors, accompanied by resins, is not economical. On the other hand, when the reaction with methyl carbazate is carried out without isolation directly in the reaction mixture, all the 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxide present is reacted, since this reaction proceeds practically quantitatively and the resulting product is practically insoluble in the reaction medium. The process according to the invention is therefore advantageous in terms of technology, economy and safety in comparison with the known process.

Spojení obou reakci v jeden stupeň se podle vynálezu provádí tak, že se ve vodě nebo ve směsi vody s organickým nebo anorganickým rozpouštědlem nebo zřeďovadlem uvede v reakci benzofuroxan s methylglyoxalem nebo jeho funkčně obměněným derivátem, např. acetalem, v přítomnosti basického katalysátoru, pe proběhnutí kondensace se z reakční 3měsi přeháněním s vodní párou odstraní jednak o^nitroanilin obsažený v surovém benzofuroxanu, jednak nezreagovaný benzofuroxan a methylglyoxal nebo jeho funkčně obměněný derivát, načež se k reakční směsi přidá přebytek organické nebo anorganické kyseliny a methylkarbazát a vyloučený konečný produkt se isoluje, např. odsátím, a promyje se vodou.According to the invention, the two reactions are combined in one step by reacting benzofuroxane with methylglyoxal or a functionally modified derivative thereof, e.g. acetal, in the presence of a basic catalyst in water or in a mixture of water with an organic or inorganic solvent or diluent. the condensation removes from the reaction mixture by steaming with steam, on the one hand, the nitroaniline contained in the crude benzofuroxane, on the other hand unreacted benzofuroxane and methylglyoxal or a functionally modified derivative thereof, after which excess organic or inorganic acid and methylcarbazate eg by suction, and washed with water.

Kondensace benzofuroxanu s methylglyoxalem nebo s jeho funkčně.obměněným derivátem, např. acetalem, se při způsobu podle vynálezu provádí s výhodou ve vodě. Benzofuroxan má totiž v bezvodém stavu povahu výbušiny a proto z bezpečnostních důvodů je výhodné používat k reakci ještě vlhký produkt, jak se· získá po oxidaci o-nitroanilinu chlornanem sodným a po promytí vodou. Jako basicky reagujícího katalysátoru se při způsobu podle vynálezu používá s výhodou vodného amoniaku, lze však použít i jiných katalysátoru, uváděných v literatuře pro tento typ reakce. Množství katalysátoru se pohybuje od katalytického množství až do několikanásobku ekvivalentního množství.The condensation of benzofuroxane with methylglyoxal or a functionally modified derivative thereof, e.g. acetal, is preferably carried out in water in the process according to the invention. In fact, benzofuroxane is explosive in the anhydrous state, and for safety reasons it is advantageous to use a wet product for the reaction, as obtained after oxidation of o-nitroaniline with sodium hypochlorite and after washing with water. Preferably, aqueous ammonia is used as the base reacting catalyst in the process of the invention, but other catalysts reported in the literature for this type of reaction may also be used. The amount of catalyst varies from a catalytic amount up to several times the equivalent amount.

Způsob přidávání jedné reakční složky ke druhé a katalysátoru není kritický a je možno postupovat v libovolném pořadí. Tato kondensace se provádí při teplotě 0 °C až při teplotě varu reakčního prostředí, s výhodou při 30 až 80 °C. Reakční doba je závislá na teplotě, na prostředí, koncentraci reakčních složek a katalysátoru a pohybuje se asi od 1 hodiny až do několika dnů. Po skončení kondensace se reakční směs podrobí destilaci s vodní párou. Přitom se z reakční směsi odstraní o-nitroanilin obsažený v surovém benzofuroxanu, nezreagovaný benzofuroxan (isoluje se 3 až 8 množství vzatého do reakce), .methylglyoxal nebo jeho funkčně obměněný derivát a amoniak použitý jako katalyzátor.The method of adding one reactant to the other and the catalyst is not critical and can be carried out in any order. This condensation is carried out at a temperature of from 0 ° C to the boiling point of the reaction medium, preferably at 30 to 80 ° C. The reaction time depends on the temperature, the environment, the concentration of the reactants and the catalyst and ranges from about 1 hour to several days. After completion of the condensation, the reaction mixture is subjected to steam distillation. The o-nitroaniline present in the crude benzofuroxane, the unreacted benzofuroxane (3-8 of the amount taken into the reaction), methylglyoxal or a functionally modified derivative thereof and the ammonia used as catalyst are removed from the reaction mixture.

K následujícímu okyselení reakční směsi se může použít organioké nebo anorganické kyseliny ekonomicky výhodné, jako např. kyseliny mravenčí, octová, chlorovodíkové, sírové apod. nebo jejich směsí. Okyoelovat se může do neutrální, slabě kyselé nebo až silně kyselé reakce.Economically advantageous organic or inorganic acids such as formic, acetic, hydrochloric, sulfuric and the like or mixtures thereof can be used to subsequently acidify the reaction mixture. It can be occluded into a neutral, weakly acidic or even strongly acidic reaction.

Reakce s methylkarbazátem se provádí tak, že se k neutrální nebo kyselé reakční směsi, po případě zpracované aktivním uhlím nebo i jiným čisticím materiálem, přidá methylkarbazát ve formě vodného roztoku v ekvivalentním množství nebo v mírném přebytku. Reakce probíhá dostatečně rychle již při teplotě místnosti, avšak je možno ji provádět jak při nižší, tak při vyšší teplotě, jako např. při teplotě varu reakční směsi. Reakční doba je závislá na použitém reakčním prostředí, pH a teplotě a Činí několik minut až několik dnů. Aby se získala požadovaná velikost částic výsledného produktu, je možno k reakčnímu prostředí přidat vhodné pomocné látky, jako dispergátory a s vodou se mísící rozpouštědla.The reaction with methyl carbazate is carried out by adding methyl carbazate as an aqueous solution in an equivalent amount or in a slight excess to the neutral or acidic reaction mixture, optionally treated with activated carbon or other cleaning material. The reaction proceeds rapidly enough at room temperature, but can be carried out at both lower and higher temperatures, such as the boiling point of the reaction mixture. The reaction time depends on the reaction medium used, pH and temperature, and is from a few minutes to several days. In order to obtain the desired particle size of the resulting product, suitable auxiliaries such as dispersants and water-mixing solvents may be added to the reaction medium.

Následující příklad blíže osvětluje provádění vynálezu, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezuje.The following example illustrates the invention in more detail, but does not limit its scope in any way.

PříkladExample

Vlhký benzofuroxan, obsahující 45,3 g (0,33 mol) benzofuroxanu, 13 ml vody a 62 ml kon, vodného amoniaku, se za míchání vyhřeje na 50 °C, přidá se 14,25 g methylglyoxaldimethylacetalu a pak ještě třikrát po 1 hodině vždy 14,25 g, tj. celkem 57 g methylglyoxaldimethylacetalu, a míchá se ještě 12 hodin pod zpětným chladičem. Potom se k reakční nádobě připojí sestupný chladič a do reakční směsi ae uvádí vodní pára, až přejde asi 400 ml destilátu. Ke zbytku po přehánění vodní párou se přidá 160 ml. konc. vodné kyseliny chlorovodíkové 2 g aktivního uhlí a míchá se při 60 *0 1,5 hodiny, zfiltruje se a k filtrátu se přidá roztok 32,5 g methylkarbažatu v 50 ml vody a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odsaje a promývá vodou do ztráty kyselosti. Produkt se ještě vyčistí vyvařením 500 ml ethanolu, odsaje a usuší. Výtěžek 66,3 g methosykarbonyl-hydrazonu 2-formylchinoxalin-l,4-dioxidu, tj. 75,8 počítáno na benzofuroxan vzatý do reakce, resp. 79,4 %, počítáno na zreagovaný benzefuroxan.The wet benzofuroxane, containing 45.3 g (0.33 mol) of benzofuroxane, 13 ml of water and 62 ml of con, aqueous ammonia, is heated to 50 ° C with stirring, 14.25 g of methylglyoxaldimethylacetal is added and then three more times after 1 hour. 14.25 g each, i.e. a total of 57 g of methylglyoxaldimethylacetal, and stirred for a further 12 hours under reflux. A descending condenser was then added to the reaction vessel and water was added to the reaction mixture until about 400 ml of distillate had passed. 160 ml was added to the steam residue. conc. aqueous hydrochloric acid 2 g of activated carbon and stirred at 60 ° C for 1.5 hours, filtered and a solution of 32.5 g of methyl carbamate in 50 ml of water was added to the filtrate and stirred for 4 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered off with suction and washed with water until it loses its acidity. The product is further purified by boiling with 500 ml of ethanol, filtered off with suction and dried. The yield of 66.3 g of 2-formylquinoxaline-1,4-dioxide methosycarbonyl-hydrazone, i.e. 75.8 calculated on benzofuroxane taken into reaction and resp. 79.4% calculated on reacted benzefuroxane.

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

1. A process for the preparation of 2-formylquinoxaline-1,4-dioxide of mathoscarbonylhydrazone of the formula If

I - CH "NNHC00CH ₃ by treatment with methylglyoxal or * functionally a modified derivative thereof such as an acetal of formula V, CH ₃ COOH _(OCH3) ₂ (V) to benofuroxan formula IV (IV) in an inert solvent or mixtures thereof, in the presence of a basic catalyst followed by treatment with methyl carbazate XII,

(XII) characterized in that the reaction of benzofuroxane with methylglyoxal or a functionally modified derivative thereof, such as acetal, is carried out in water or in a mixture of water with an inert organic or inorganic solvent or diluent, Inorganic or organic acid and methyl carbazate are added in the reaction vessel to the 2-fumyl-quinoxaline-1,4-dioxide of formula II (II), or a functionally modified derivative thereof *, and the resulting product isolated.

2. A process according to claim 1, wherein aqueous ammonia is used as the basioke catalyst.

3. The process according to claim 1, wherein o-nitroaniline, benzofuroxane, methylglyoxal or a functionally modified derivative thereof such as acetal and ammonia are removed from the reaction mixture by distillation with water vapor prior to acidification of the reaction mixture and addition of methyl carbazate.

4. Process according to claim 1, characterized in that the acidification of the reaction mixture is carried out with an economically advantageous acid, preferably hydrochloric, sulfuric, formic or acetic acid or mixtures thereof.