CS221495B1 - Deriváty dipyrldylsulfidu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká derivátů dipyridylsulfidu obecného vzorce ve kterém značí: R skupiny —CN, —CONHz, —CSNH2, —CONHNHz, —CONHOH, X atom kyslíku, n celé číslo od 0 do 2, Y atom kyslíku, m celé číslo od 0 do 1. Tyto nové sloučeniny jsou účinné proti acidorezistentním mikroorganismům, zvláště proti Mycobácterium tuberculosis, takže mají předpoklady pro využití v terapii tuberkulózy.

Description

Vynález se týká derivátů dipyridylsulfidu obecného vzorce

R ve kterém značí:

R skupiny —CN, —CONHz, —CSNH2, —CONHNHz, —CONHOH,

X atom kyslíku, n celé číslo od 0 do 2,

Y atom kyslíku, m celé číslo od 0 do 1.

Tyto nové sloučeniny jsou účinné proti acidorezistentním mikroorganismům, zvláště proti Mycobácterium tuberculosis, takže mají předpoklady pro využití v terapii tuberkulózy.

Vynález se týká derivátů dipyridylsulfldu obecného vzorce <yw5

(Y)_m ve kterém značí:

R skupiny —CN, —CONH2, — CSNH2, —CONHNHz, —CONHOH,

X atom kyslíku, n celé číslo od 0 do 2,

Y atom kyslíku, m celé číslo od 0 do 1.

Tyto nové sloučeniny jsou účinné proti acidorezistentním mikroorganismům, zvláště proti Mycobacterium tuberculosis, a též proti atypickým kmenům mykobakteria.

Zájem o tuto skupinu látek byl vyvolán praktickým využíváním účinných antituberkulotik ze skupiny thioamidů, například ethionamidu nebo prothionamidu (D. Liberman se sp., Compt. rend. 242, 2409, 1956; britský pat. spis č. 860 250) a hydrazidů, hlavně isoniazidu (Η. H. Fox, J. Org. Chem. 17, 542, 547, 555, 1952; J. Bernstein se sp., Am. Rev. Tuberc. 65, 357, 1952; W. Steenken, E. Wolinsky, Am. Rev. Tuberc. 65, 365, 1952; H. A. Offe se sp., Naturwiss. 39, 118, 1952). Značná účinnost byla prokázána též u některých funkčních derivátů kyseliny 4-halogenpikolinové (M. Čeladník se sp., Čs. farmacie 25, 181, 1976). Také některé sulfony připravené při výzkumu sulfonamidů vykázaly jako první syntetická chemoterapeutika aktivitu proti tuberkulóze (N. Rist, C. R. Séances Soc. Biol. Filiales 130, 972, 1939) a zvláště diafenylsulfon se stále používá jako jedno z nejaktivnějších antileprotik (A. M. Walter, L. Heilmayer, Antibiiotika-Fibel, 3. vyd., G. Thieme Verlag, Stuttgart 1969, str. 648).

Nové deriváty dipyridylsulfidu podle vynálezu byly testovány in vitro na účinnost proti Mycobacterium tuberculosis H37RV, Mycobacterium kansasii PKG 8, Mycobacterium avium d. 225 a Mycobacterium fortuitum na tekuté Šulově půdě zřeďovací metodou ve srovnání s prakticky používanými standardy isoniazidem, ethionamidem a prothionamidem. Z výsledků hodnocení vyplynulo,, že zvláště l,l‘-dioxid 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbothiioamidu (látka T213) a 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbothioamid (látka T21&) se vyznačují vysokou aktivitou ve srovnání se standardy (viz tabulku). Akutní toxicita stanovená podle Wagnera u těchto látek je shodně poloviční (DTM 250 mg/kg) než u isioniazidu (DTM 125 mg/kg). Skříženou rezistenci s isoniazidem tyto látky nevykazovaly.

Hodnocení aktivity in vivo bylo provedeno na experimentální tuberkulóze myší v porovnání s isoniazidem. Myši o hmotnosti až 18 g byly infikovány i. v. kmenem Mycobacterium tuberculosis „M“ (Pasteurův ústav v Paříži). V abortivním typu pokusu se podávaly denně perorálně zkoušené látky ezofageální sondou v roztoku v dimethylsUlfoxidu. Pokud byl hodnocen podle Fusta (B. Fust se sp., Schweiz. Z. Tuberk. 12, 468, 1955). Na základě histologického vyšetření změn v orgánech infikovaných myší byl nejvyšší terapeutický efekt zjištěn po aplikaci látky T216: vymizení specifické granulomatózní zánětové léze, nepřítomnost acidorezistentních bacilů. Tento efekt byl méně výrazný po aplikaci isoniazidu a nejslabší po podání látky T21.3.

Deriváty dipyridyldisulfidu podle vynálezu byly připraveny z látek známých z literatury nebo známými metodami.

Výchozí l-oxid 4-chlor-2-kyanpyridinu byl získán reakcí 1-oxidu 4 nitro-2-mefhylpyridinu s acetylchloridem (T. Kato, H. Havashi, Yakugaku Zasshi 83, 352, 1963, ref. Chem. Abstr. 59, 7473, 1963). Deoxygenace na 4-chlor-2-kyanpyridin byla provedena chloridem fosforitým v bezvodém benzenu. 1-Oxid 4-brom-2~kyanpyridinu byl připraven z 1-oxidu 4-nitro-2-methylpyridinu reakcí s acetylbromidem v ethylacetátu. Deoxygenace na 4-brom-2 kyanpyridin byla opět provedena chloridem fosforitým v bezvodém benzenu. 4-Brom-2-kyanpyridin byl získán také z amidu kyseliny 4-brompikolinové reakcí s bromidem fosforylu v bezvodém benzenu (M. Čeladník se sp., Čs. farmacie 25, 181, 1976).

V následujících příkladech provedení jsou uvedeny bližší podrobnosti přípravy derivátů dipyridylsulfidu podle vynálezu. Složení a struktura těchto nových látek byla potvrzena elementární analýzou a ^XH-NMR- a IČ-spektry.

Příklad 1

Příprava Ι,Γ-dioxidu 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu (látky T214) g (0,015 mol) 4-brom-2-kyanpyridin-l-oxidu nebo 3 g (0,02 mol) 4-chlor-2-kyanpyridin-l-oxidu byly rozpuštěny za tepla ve 25 ml bezvodého ethanolu a k roztoku přidáno 1,2 g (0,015 mol) nebo 1,5 g (0,02 mol) thiomočoviny. Reakční směs bvla zahřívána 1 hod. k varu. Během reakce vyloučená sraženina byla odsáta a rozpuštěna v 60 ml vody. Roztok byl zahříván 3 hod. k varu. Vzniklá sraženina Ι,Γ-dioxidu 4,4‘-thiopyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu byla odsáta, promyta vodou a překrystalována z dimethylformamidu a vody za přidání aktivního uhlí. T. t. 285 až 287 °C. Výtěžek 2 g, tj. 98 % teorie při použití 4-bromderivátu nebo 2,4 g, tj. 92 % teorie, se 4-chlor-2-kyanpyridin-l-oxidem jako výchozí látkou.

Příklad 2

Příprava Ι,Γ-dioxidu 4,4^<-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbothioamidu (látky T213)

Metoda A g (0,065 mol) 4-chlor-2-'kyanpyridin-l-oxidu bylo rozpuštěno v 50 ml bezvodého pyridinu a do vzniklého roztoku byl za mírného zahřívání zaváděn intenzívně plynný sirovodík 1 hod. Reakční směs byla zředěna vodou, krystalický produkt byl odsát a vysušen nad kysličníkem fosforečným. 11 Dioxid 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbothioamid byl krystalován z dimethylsulfoxidu a vody za přidání aktivního uhlí, nebo z ethylenglykolu. T. t. 205,0 až 207,5 °C.

Metoda B

2,7 g (0,01 mol) Ι,Γ-dioxidu 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu bylo rozpuštěno za tepla v roztoku 15 ml dimethylformamidu a 2 ml pyridinu a přidáno 0,5-triethylaminu. Za mírného zahříváni byl do roztoku intenzívně zaváděn plynný sirovodík po dobu 30 minut. Reakční směs pak byla zředěna vodou, krystalický produkt odsát, vysušen nad kysličníkem fosforečným a krystalován z dimethylsulfoxidu a vody za přidání aktivního uhlí. T. t. 205,0 až 207,5 °C.

P ř í k 1 a d 3

Příprava Ι,Γ-dioxidu 4,4‘-sulfinyldipyridyl-2,2‘-dikarboxamidu (látky T211)

0,45 g (0,0017 mol) Ι,Γ-dioxidu 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu( látka T214) bylo za stálého míchání suspendováno v roztoku 15 ml vodv a 1,5 ml 30% peroxidu vodíku, upraveného na pH 9 roztokem hydroxidu sodného. Reakční směs pak byla zahřívána na vodní lázni při 50 až5 5 °C 2.5 hod. za stálého udržování pH 9. Vzniklá sraženina byla odsáta, promyta vodou, vysušena a překrystalována z dimethylsulfoxidu a vody, nebo z ethylenglykolu. T. t. 273 až 276 ⁰ Celsia.

Příklad 4

Příprava l,l‘-dioxldu 4,4^<-sulfonyldipyridyl-2,2‘-dikarboxamidu (látka T210)

0,2 g (0,0006 mol) Ι,Γ-dioxidu 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbothioamidu (látka T213) bylo rozpuštěno za studená v roztoku 4 ml kyseliny octové a 8 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs byla za občasného protřepání ponechána 12 hod. v klidu. Po odfiltrování nepatrného nerozpuštěného podílu byl filtrát zneutralizován roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá sraženina byla odsáta, na filtru promyta několikrát vodou a vysušena nad kysličníkem fosforečným. Krystalizace byla provedena z dimethylsulfoxidu a vody, nebo z ethylenglykolu. T. t. 294,5 až 296,0 °C. Výtěžek 0,1 g, tj. 50 % teorie.

Příklad 5

Příprava 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu (látky T215)

Metoda A g (0 036 mol) 4-chlor-2-kyanpyriidinu bylo rozpuštěno za tepla v 50 ml bezvodého ethanolu. Poté bylo přidáno 2,8 g (0,036 mol) thiomočoviny a reakční směs zahřívána 4 hod. k varu. Po skončení reakce byla krystalická sraženina odfiltrována a podrobena hydrolýze zahříváním 3,5 hod. v 50 ml vody. Vyloučená žlutozelená sraženina byla odsáta, na filtru promyta vodou, vysušena a krystalována z ethanolu za přidání aktivního uhlí. T. t. 179 až 181 °C.

Metoda B

2,8 g (0,02 mol) 4-chlor-2-kyanpyridinu bylo rozpuštěno za tepla v 50 ml ethanolu a přidán nasycený vodný roztok 3 6 g (0,015 mol) nonahydrátu sirníku sodného. Reakční směs byla zahřívána 3 hod. k varu. Vyloučená sraženina byla odsáta, promyta vodou, vysušena a krystalována z ethanolu. T. t. 179 až 180 °C. Výtěžek 0,6 g, tj. 25 % teorie. P ř í k 1 a d 6

Příprava 4,4‘-thiopyridyl-2,2‘-dikarbothioamidu (látky T216)

1,2 g (0,005 mol) 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu (látka T215) bylo rozpuštěno za tepla ve 40 ml bezvodého pyridinu, přidáno 10 kapek triethylaminu a za mírného zahřívání byl do reakční směsi zaváděn intenzívně 30 min. sirovodík. Reakční směs byla zfiltrována za přidání aktivního uhlí a filtrát postupně za stálého chlazení zředěn 100 ml destilované vody. Vyloučená žlutá sraženina byla odsáta a krystalována z ethanolu. T. t. 210 až 212 °C. Výtěžek 1,4 g, tj. 91 % teorie.

Příklad 7

Kyselou hydrolýzou Ι,Γ-dioxidu 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu (látky T214) a 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu (látky T21.5) byly získány jednak Ι,Γ-dioxid 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarboxylové kyseliny, jednak 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarboxylová kyselina, které byly převedeny nejprve reakcí s chloridem thionylu a ethanolu na diestery, a ty pak na odpovídající diaminy (látky T211 a Tzzi), dihydrazidy (látky T293 a T292] a dihydroxamové kyseliny (látky T295 a T294).

Příprava Ι,Γ-dioxidu kyseliny 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-,dikaťboxylové

7,7 g (0,028 mol) Ι,Γ-dioxidu 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu (látky T214) bylo přelito 75 ml 60% kyseliny sírové a reakční směs zahřívána 3 hod. k varu. Po ochlazení byla reakční směs vylita do vody s ledem, vyloučená sraženina odsáta, vysušena a překrystalována z dimethylsulfoxidu a vody. T. t. 180,0 až 180,5 °C. Výtěžek 6,9 g, tj. 79 % teorie.

Příprava kyseliny 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarboxylové

2,2 g (0,009 mol) 4,4‘-thiodipyridyl-2,2‘-dikarbonitrilu (látky T215) bylo přelito 30 mililitrů 60% kyseliny sírové. Reakční směs byla zahřívána k varu 3 hod. Po ochlazení (byla přebytečná kyselina sírová neutralizována nasyceným roztokem uhličitanu sodného do kyselé reakce, kdy se vyloučila sraženina, která byla odsáta a překrystalována z vody. T. t. 237 až 238 ^eC. Výtěžek 2 g, tj. 78 % teorie.

TABULKA 1

Minimální inhibiční koncentrace pg/ml v Šulově půdě

Mycobacterium tuherculosis

H37RV

Mycobacterium kansasii PKG 8

Mycobacterium avium

Mycobacterium fortuitum

T213	3,12	6,25	25,0	200,0
T216	0,78	12,5	50,0	200,0
izoniazid	0,39	25 0	25,0	50,0
ethionamid	1,56	12,5	12,5	200,0
prothionamid	1,78	6,25	6,25	200,0

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Deriváty dipyridylsulfidu obecného vzorce ve kterém značí:

   R skupiny —CN, —CONH2, —CSNH2, —CONHNH2, — CONHOH,

   X atom kyslíku, n celé číslo od 0 do
2. 2, Y atom kyslíku, m celé číslo od 0 do 1.