CS226458B1

CS226458B1 - Aminoalkylamides of tri-substituted phenoxyacetic acids and hydrochlorides thereof

Info

Publication number: CS226458B1
Application number: CS765982A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Dr Ing Drsc Protiva; Vladimir Ing Csc Valenta; Jiri Mudr Nemec
Original assignee: Protiva Miroslav; Valenta Vladimir; Jiri Mudr Nemec
Priority date: 1982-10-27
Filing date: 1982-10-27
Publication date: 1984-03-19

Description

Vynález ae týká aminoalkylamidů trisubstituovaných fenoxyoctových kyselin obecného vzorce I,The invention relates to aminoalkylamides of trisubstituted phenoxyacetic acids of the general formula I,

ArOCHgCCNH(CH₂) _nNB₂ (I) ve která·ArOCHgCCNH (CH ₂ ) _n NB ₂ (I) in which ·

Ar značí 2,4,5-trichlorfenyl, 2,4,6.trimetylfenyl nebo 4-brom-3,5-dimetylfenyl, n je 2 nebo 3,Ar is 2,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl or 4-bromo-3,5-dimethylphenyl, n is 2 or 3,

B je etyl, nebo celý zbytek NRg je zbytkem morfolinu, N-metylpiperazinu nebo N-(2-tolyl)plperazinu, a jejich hydrochlorldů.B is ethyl, or the entire residue NRg is a residue of morpholine, N-methylpiperazine or N- (2-tolyl) plperazine, and their hydrochlorides.

Látky vzorce I a jejich hydrochloridy se vyznačují farmakologickými účinky, které z nich činí potenciální léčiva. Pro svůj lokálně anestetický účinek jsou vhodné k místnímu znecitlivění při drobnějších chirurgických zákrocích, antiarytmický účinek z nich činí léčiva upravující poruchy srdečního rytmu, hypotenzní a adrenolytické účinky z nich činí potenciální léčiva při hypertenzní neaoci. V ojedinělých případech vykazují látky podle vynálezu účinek epesmolytický vhodný k léčbě bolestivých spastických stavů gastrointenstinélního a urogenitélního traktu, dále účinek hypoglykemický, případně použitelný v terapii diabetů.The compounds of formula I and their hydrochlorides are characterized by pharmacological effects which make them potential drugs. Because of their local anesthetic effect, they are suitable for local anesthesia in minor surgical procedures, the antiarrhythmic effect makes them a remedy for cardiac arrhythmias, the hypotensive and adrenolytic effects make them a potential drug in hypertensive non-action. In rare cases, the compounds according to the invention exhibit an epesmolytic effect suitable for the treatment of painful spastic conditions of the gastrointestinal and urogenital tract, as well as a hypoglycemic effect, possibly useful in the treatment of diabetes.

Některé látky podle vynálezu aají periferně vazodilatační působení použitelné k léčbě poruch periferního prokrvení. Ve vyšších dávkách vykazuje část látek podle vynálezu mírný excitační účinek, manifestovaný v jednom případě hypertermickým efektem; jiná část látek vykazuje náznaky centrálně tlumivých účinků, které se projevují útlumem lokomotorické akti226458 vity pokusných zvířat, dále potenclací thlopentálováho spánku a účinkem hypotermickým. Dále jsou konkrétné uvedeny účinky jednotlivých látek, které byly nalezeny v testech ne zvířatech :Some of the compounds of the invention have peripheral vasodilatory action useful for treating peripheral blood flow disorders. At higher doses, some of the compounds of the invention exhibit a mild excitatory effect, manifested in one case by a hyperthermic effect; another part of the compounds shows indications of centrally depressant effects, which are manifested by depression of locomotor activity of experimental animals, potentiation of thlopental sleep and hypothermal effects. The following are specific effects of individual substances found in tests on animals:

N-(2-Limetylaminoetyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid byl testován ve formě hydrochlorldu. Jeho akutní toxicita na myších při intrávenózním podání (LD^q) je 75 mg/kg. Ve formé 1% vodného roztoku vykazuje látka lokálně anestetický účinek jak v testu lnflltrační anestézie na morčatech, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku; v těchto testech je účinek látky vyšší než účinek prokainu, resp. kokainu. Intravenózní dávka 15 mg/kg vyvolává krátkodobý pokles krevního tlaku u normotenzních krys. V dávkách vyšších než 15'mg/kg i. v. se projevuje centrálně tlumivý účinek inhibicí spontánní lokomotorieké aktivity myší.N- (2-Limethylaminoethyl) -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide was tested as the hydrochloride. Its acute toxicity in mice by intravenous administration (LD ^ q) is 75 mg / kg. In the form of a 1% aqueous solution, the substance exhibits a local anesthetic effect in both the filter anesthesia test in guinea pigs and in the corneal anesthesia test in the rabbit eye; in these tests, the effect of the substance is higher than that of procaine, respectively. of cocaine. An intravenous dose of 15 mg / kg causes a short-term decrease in blood pressure in normotensive rats. At doses higher than 15'mg / kg i.v., a central depressant effect is exerted by inhibiting spontaneous locomotor activity of mice.

N-(2-Dietylaminoetyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid byl testován ve formě hemihydrátu hydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^q 50 mg/kg i. v. V dávce 5 mg/kg 1. v. vyvolává signifikantní poklesy krevního tlaku u normotenzních krys. V dávce 10 mg/kg 1. v. signifikantně prodlužuje trvání spánku u myší, vyvolaného standardní dávkou thiopentalu. V dávkách vyšších než 10 mg/kg i. v. vykazuje centrálně tlumivý účinek u myší.N- (2-Diethylaminoethyl) -2,4,6-trimethylphenoxyacetamide was tested as the hydrochloride hemihydrate. Acute toxicity in mice, LD 50 q 50 mg / kg i.v. At a dose of 5 mg / kg i.v., it causes significant reductions in blood pressure in normotensive rats. At a dose of 10 mg / kg, i.v., it significantly increases the duration of sleep in mice induced by a standard dose of thiopental. At doses greater than 10 mg / kg i.v., it exhibits a central depressant effect in mice.

N-(2-Dietylaminoetyl)-4-brora-3,5-dimetoxyfenoxyacetamid byl testován ve formě hydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^₀ » 75 ág/kg i. v. Ve formě 1%, roztoku vykazuje lokálně anestetické účinky jak v testu lnflltrační anestézie u morčat, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku. V dávce 7,5 mg/kg 1. v. vyvolává mírné a krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys; táž dávka blokuje presorický účinek standardní dávky adrenalinu. V koncentracích 10 pg/ml má spesmolytický účinek vůči ecetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím izolovaného krysího duodenu (podobné intenzity jako papaverln).N- (2-Diethylaminoethyl) -4-bromo-3,5-dimethoxyphenoxyacetamide was tested as the hydrochloride salt. Acute toxicity in mice, LD ^ ₀ »75 ug / kg iv as a 1% solution exhibits a local anesthetic effects as in Test lnflltrační anesthesia in guinea pigs, and the corneal anesthesia test in the rabbit eye. At a dose of 7.5 mg / kg, 1. v. Induces mild and short-term decreases in blood pressure in normotensive rats; the same dose blocks the presoric effect of a standard dose of adrenaline. At concentrations of 10 µg / ml, it has a spesmolytic effect on both ecetylcholine and barium chloride contractions of isolated rat duodenum (similar intensities as papaverine).

V dávkách vyšších než 15 mg/kg i. v. projevuje náznaky excitačního působení u myší.At doses higher than 15 mg / kg i.v., it shows signs of excitatory effect in mice.

N-(2-lflorf olinoetyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LD^q =* 75 mg/kg i. v. Ve formě 1% roztoku vykazuje lokálně anestetickou účinnost jak v testu lnflltrační anestézie u morčat, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku (jeví se být rovnocenná nebo účinnější než standardy, tj. prokain a kokain).N- (2-Fluoro-olinoethyl) -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide was tested as the hydrochloride. Acute toxicity in mice, LD ^ q = * 75 mg / kg iv It exhibits local anesthetic efficacy both in infiltration anesthesia test in guinea pigs and in corneal anesthesia test in rabbit eye (appears to be equivalent or more effective than standards) (i.e. procaine and cocaine).

V dávce 15 mg/kg i. v. vykazuje nevýrazné a krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys. V dávkách vyšších než 15 mg/kg i. v. se projevují známky centrálního útlumu « myší.At a dose of 15 mg / kg i.v., it shows insignificant and short-term decreases in blood pressure in normotensive rats. At doses higher than 15 mg / kg i.v., signs of central depression in mice are observed.

N-(3-Morfolinopropyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid byl testován ve formě hydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^q =· 125 mg/kg i. v. Ve fprmě 1% roztoku mé lokálně anestetické účinky jak v testu lnflltrační anestézie u morčat, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku (v obou směrech podobné intenzity jako standardy, tj. prokain a kokain). V dávce 25 mg/kg i. v. vyvolává krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzích krys. V téže dávce mé signifikantní antiarytmický účinek vůči chloroformem vyvolaným arytmlím myšího srdce.N- (3-Morpholinopropyl) -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide was tested as the hydrochloride salt. Acute toxicity in mice, LD ^ q = · 125 mg / kg iv In a 1% solution, my local anesthetic effects both in the infiltration anesthesia test in guinea pigs and in the corneal anesthesia test in rabbit eye (in both directions of similar intensity to standards, i.e. procaine and cocaine). At a dose of 25 mg / kg i.v., it causes short-term decreases in blood pressure in normotensive rats. At the same dose, I had a significant antiarrhythmic effect against chloroform-induced arrhythmias in the mouse heart.

V dávkách vyšších než 25 mg/kg 1. v. se objevují náznaky centrálního útlumu u myší.At doses higher than 25 mg / kg 1st v., Indications of central depression appear in mice.

N-(3-Morfollnopropyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid byl testován ve formě monohydrátu hydrochloridu. Akutní toxicita u myší, = 100 mg/kg i. v. V dávce 20 mg/kg i. v. vykazuje signifikantní periferně vpzodilatační účinek hodnocený zvýšením teploty morčecího ucha,N- (3-Morpholinopropyl) -2,4,6-trimethylphenoxyacetamide was tested as the hydrochloride monohydrate. Acute toxicity in mice, = 100 mg / kg i.v. At a dose of 20 mg / kg i.v.

V dávce 10 mg/kg i. v. vyvolává hluboké a krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys. jAt a dose of 10 mg / kg i.v., it induces deep and short-term decreases in blood pressure in normotensive rats. j

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid byl hydrátu dihydrochloridu. Akutní toxicita u myši LD^q “ 100 mg/kg i.v než 20 mg/kg i. v. vyvolává látka známky centrálního útlumu u myší.N- [3- (4-Methylpiperazino) propyl] -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide was the dihydrochloride hydrate. Acute Toxicity in Mice LD50 q 100 mg / kg i.v. than 20 mg / kg i.v. induces a substance of central depression in mice.

testován ve formě diV dávkách vyššíchtested in the form of diV doses higher

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-2,4,6-trimetylfenoxyacetaoid byl testován ve formě dihydrétu dihydrochloridu. Akutní toxicita u myší, » 100 mg/kg i. v. V dávce 10 mg/kgN- [3- (4-Methylpiperazino) propyl] -2,4,6-trimethylphenoxyacetamide was tested in the form of dihydrate dihydrochloride. Acute toxicity in mice, > 100 mg / kg i.v. at 10 mg / kg

i. v. vyvolává krátkodobá poklesy krevního tlaku u normotenzních krys. V dávce 20 mg/kg i. v. snižuje signifikantně hladinu krevního cukru u krys, což bylo potvrzeno též při orál3 ním,podáníJ orální dávka 100 mg/kg snižuje hladinu cukru o 20 %. V dávkách vySSíeh než 20 mg/kg i. v. projevuje náznaky centrálního útlumu u myší.v. induces short-term decreases in blood pressure in normotensive rats. At a dose of 20 mg / kg i.v., it significantly reduced blood sugar levels in rats, which was also confirmed by oral administration, and an oral dose of 100 mg / kg reduced blood sugar by 20%. At doses above 20 mg / kg i.v., it shows signs of central depression in mice.

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-4-brom-3,5--dimetylfenoxyacetamid byl testován jako monohydrét dihydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^q ’ 150 mg/kg i. v. V dávce 15 mg/kg i. v. vyvolává krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys a blokuje presorickou reakci na standardní dávku adrenalinu.N- [3- (4-Methylpiperazino) propyl] -4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetamide was tested as the dihydrochloride monohydrate. Acute Toxicity in Mice, LD 150 < 150 mg / kg i.v. At 15 mg / kg i.v., it induces short-term decreases in blood pressure in normotensive rats and blocks the presoric response to a standard dose of adrenaline.

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-2,4,5-trichlorfenoxyaeetamid byl testován ve formě monohydrochloridu. Akutní toxicita u myší při orálním podání, LD^q » 750 až 1 000 mg/kg.N- (3- / 4- (2-Tolyl) piperazino / propyl) -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide was tested as the monohydrochloride. Acute oral toxicity in mice, LD 50 q 750 to 1000 mg / kg.

V orální dávce 150 mg/kg byl prokázán periferně vazodilateční účinek na základě zvýšení teploty morčecího ucha. V téže dávce signifikantně snižuje krevní tlak normotenzních krys. Rovněž v téže dávce mírně snižuje tělesnou teplotu u krys a potencuje thiopentelový spánek u myší.At an oral dose of 150 mg / kg, a peripheral vasodilation effect was demonstrated by raising the temperature of the guinea pig ear. At the same dose, it significantly reduces the blood pressure of normotensive rats. Also, at the same dose, it slightly lowers body temperature in rats and potentiates thiopentel sleep in mice.

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid byl testován jako monohydrát dihydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LD^₀ » 62,5 mg/kg i. v. Ve formě 1% roztoku má lokálně anestetický účinek jak v testu infiltrační anestézie u morčat, tak i v testu rohovkové anestézie na králičím oku. V dávce 6 mg/kg i. v. vyvolává hluboké a krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotenzních krys; blokuje preeorickou reakci na standardní dávku adrenalinu. V koncentraci 10^ug/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím izolovaného krysího duodenu (intenzita jako u papaverinu). V dávkách vyšších než 12 mg/kg i. v. vyvolává mírnou excitaci u myší.N- (3- / 4- (2-Tolyl) piperazino / propyl) -2,4,6-trimethylphenoxyacetamide was tested as the dihydrochloride monohydrate. Acute toxicity in mice, LD _{50 0} 62.5 mg / kg iv As a 1% solution, it has a local anesthetic effect in both the guinea pig infiltration anesthesia test and the rabbit eye corneal anesthesia test. At a dose of 6 mg / kg iv, it causes deep and short-term decreases in blood pressure in normotensive rats; blocks the preaoric response to a standard dose of adrenaline. At a concentration of 10 µg / ml, it acts spasmolytically to both acetylcholine and barium chloride contractions of isolated rat duodenum (intensity as in papaverine). At doses greater than 12 mg / kg iv, it induces mild excitation in mice.

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-4-brom-3,5-dimetylfenoxyacetamid byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší, ¹ 15 000 mg/kg i. v. V dávce 300 mg/kg p. o.N- (3- / 4- (2-Tolyl) piperazino / propyl) -4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetamide was tested as the dihydrochloride. Acute toxicity in mice, ^one of 15 000 mg / kg iv dose of 300 mg / kg

vykazuje periferně vazodilateční účinek hodnocený zvýšením teploty morčecího ucha. V téže dávce signifikantně potencuje thiopentelový spánek u myši a mírně snižuje rektální teplotu u krys. V dávkách vyšších než 300 mg/kg p> o. se projevují náznaky centrálního útlumu u myší.exhibits a peripherally vasodilating effect as measured by an increase in the temperature of the guinea pig ear. At the same dose, it significantly potentiates thiopentel sleep in mice and slightly lowers the rectal temperature in rats. At doses greater than 300 mg / kg p> o, indications of central depression in mice are observed.

Látky vzorce I lze připravit reakci metylesterů obecného vzorce IX,Compounds of formula (I) may be prepared by reaction of methyl esters of formula (IX),

ArOCH₂COOCH₃ (II) ve kterémArOCH ₂ COOCH ₃ (II) wherein

Ar značí totéž, jako ve vzorci I, s primárními aminy obecného vzorce III, ^H2N^(CH2)_nNR2 (III) ve kterém n, R, resp. NR₂ značí rovněž totéž jako ve vzorci I, ve vroucím etanolu. Přitom je výhodné používat ve vodě rozpustné aminy vzorce III v mírném přebytku a přebytek aminu po provedení reakce odstranit promytím vodou. V případě, že amin vzorce III je ve vodě nerozpustný, je vhodnější použít jen ekvimolekulární množství, nebo dokonce mírný přebytek esteru a produkty vyloučit z etanolických roztoků přímo jako hydrochloridy přídavkem roztoku chlorovodíku v éteru.Ar denotes the same as in formula I with the primary amines of formula III, ^H 2 N ^(CH 2) _n NR 2 (III) in which n, R, and respectively. NR ₂ also denotes the same as in formula I, in boiling ethanol. It is advantageous to use the water-soluble amines of the formula III in a slight excess and to remove the excess of the amine after the reaction by washing with water. If the amine of formula III is insoluble in water, it is preferable to use only an equimolecular amount or even a slight excess of the ester and eliminate the products directly from the ethanolic solutions as hydrochlorides by adding a solution of hydrogen chloride in ether.

Látky podle vynálezu vzorce I jsou látky nové. Rovněž nové jsou metylestery vzorce II, jejichž příprava je popsána v příkladech. Použité aminy vzorce III jsou vesměs látky známé a literární odkazy na ně jsou uvedeny v příkladech. Identita nových látek byla zajiStěna analýzami a spektry.The substances according to the invention of the formula I are novel. Also new are the methyl esters of formula II, the preparation of which is described in the examples. The amines of the formula III used are all known substances and references are given in the examples. The identity of the new substances was ensured by analyzes and spectra.

Příklad 1Example 1

N-(2-Dietylaminoetyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamidN- (2-Diethylaminoethyl) -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide

Směs 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové, 4,2 g 2-dietylaminoetylami nu (komerční produkt) a 20 ml etanolu se vaří 20 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 60 ml etanolu a k roztoku se přidé slabý přebytek éterického roztoku chlorovodíku. Po sténí přes noc se vyloučený hydrochlorid produktu odsaje a vysuší ve vakuu. Výtěžek činí 9,3 g (72 %). Po rekrystalizací ze směsi etanolu a éteru je lótka čisté a taje při 138,5 až 140,5 °C.A mixture of 8.9 g of 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid methyl ester, 4.2 g of 2-diethylaminoethylamine (commercial product) and 20 ml of ethanol is refluxed for 20 h. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was diluted with water and extracted with benzene. The extract was washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 60 ml of ethanol and a slight excess of ethereal HCl was added. After an overnight sieving, the precipitated hydrochloride of the product is filtered off with suction and dried in vacuo. Yield 9.3 g (72%). After recrystallization from a mixture of ethanol and ether, the lot is pure and melts at 138.5 to 140.5 ° C.

Použitý metyleeter kyseliny 2,4,5-trlchlorfenoxyoctové je látkou novou a připraví se ze známé kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové (Pokorný R., J. Amer. Chem. Soc. 63. 1 768, 1951: Galat A., J. Amer. Chem. Soc. 74. 3 890, 1952) tímto způsobem:The 2,4,5-trlchlorophenoxyacetic acid methyl ether used is a novel substance and is prepared from the known 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid (Pokorny R., J. Amer. Chem. Soc. 63, 1 768, 1951: Galat A., J. Amer. Chem. Soc., 74, 3,890 (1952) as follows:

K míchané směsí 51 g kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové, 600 ml acetonu, 60 ml vody a 26,6 g dimetylsulfétu se za varu pod zpětným chladičem po malých dávkách přidá 29 g uhličitanu draselného. Směs se vaří ještě 8 h a ponechá se přes noc v klidu. Vyloučená pevné látka se odfiltruje a filtrát, se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se spojí s odfiltrovanou pevnou substancí, míché se s 250 ml 5% roztoku natřiumhydrogenkarbonótu a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 36,6 g (68 %) surového esteru, který se překrystaluje s 230 ml metanolu; taje při 91 až 92 °C.To a stirred mixture of 51 g of 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid, 600 ml of acetone, 60 ml of water and 26.6 g of dimethylsulfate, 29 g of potassium carbonate are added in small portions at reflux. The mixture is boiled for an additional 8 hours and left to stand overnight. The precipitated solid was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was combined with the filtered solid, stirred with 250 ml of 5% sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 36.6 g (68%) of the crude ester are obtained, which is recrystallized from 230 ml of methanol; melts at 91-92 ° C.

Přiklad 2Example 2

N- (2-Dietylaminoetyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid.N- (2-Diethylaminoethyl) -2,4,6-trimethylphenoxyacetamide.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce. 5,75 g metylesteru kyseliny 2,4,6-trimetyl fenoxyoctové se 3,5 g 2-dietylaminoetylaminu v 15 ml etanolu. Obdobným zpracováním se získá 7,8 g (84 %) hydrochloridu žádaného produktu, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru jako hemihydrét a taje při 148 až 151 °C.The reaction was carried out as in Example 1. 5.75 g of 2,4,6-trimethyl-phenoxyacetic acid methyl ester with 3.5 g of 2-diethylaminoethylamine in 15 ml of ethanol. Similar work-up gave 7.8 g (84%) of the hydrochloride of the desired product, which crystallized from a mixture of 95% ethanol and ether as the hemihydrate and melted at 148-151 ° C.

Výchozí metylester kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové je látkou novou a připraví se ze znémé kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové (Steinkopf W., Hopner T., J. Prakt. Chem./2/ 112, 137, 1926) analogicky, jako je to v příkladu 1 popsáno pro podobný ester kyseliny 2,4, 5-trichlorfenoxyoctové, tj. reakcí 29 g kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 28,5 g dimetylsulfétu a 32 g uhličitanu draselného ve směsi 375 ml acetonu a 50 ml vody. Získá se ve výtěžku 21 g (68 %) jako olej vroucí při 135 až 138 °C/1,3 kPa.The starting 2,4,6-trimethylphenoxyacetic acid methyl ester is a novel substance and is prepared from the known 2,4,6-trimethylphenoxyacetic acid (Steinkopf W., Hopner T., J. Prakt. Chem./2/ 112, 137, 1926) analogously to Example 1 for a similar 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid ester, i.e. by reacting 29 g 2,4,6-trimethylphenoxyacetic acid with 28.5 g dimethylsulfate and 32 g potassium carbonate in a mixture of 375 ml acetone and 50 ml of water. It is obtained in a yield of 21 g (68%) as an oil boiling at 135-138 ° C / 1.3 kPa.

Příklad 3Example 3

N-(2-Dletylaminoetyl)-4-brom-3,5-dimetylfenoxyacetamid.N- (2-Diethylaminoethyl) -4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetamide.

Podobně jako v přikladu 1 se provede reakce 6,9 g metylesteru kyseliny 4-brom-3,5-dime tylfenoxyoctové s 2,9 g 2-dietylaminoetylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 8,0 g (82 %) hydrochloridu žádaného produktu, který krystaluje ze směsi etanolu a éte ru a taje při 179 až 180 °C.Analogously to Example 1, 6.9 g of 4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetic acid methyl ester are reacted with 2.9 g of 2-diethylaminoethylamine in 15 ml of ethanol. By analogous work-up, 8.0 g (82%) of the hydrochloride of the desired product are obtained, which crystallizes from a mixture of ethanol and ether and melts at 179-180 ° C.

Výchozí metylester kyseliny 4-brom-3,5-dimetylfenoxyoctové je létkou novou a připraví se ze znémého 4-brom-3,5-dimetylfenolu (Auwers K. v., Borsche E., Ber. Deut. Chem. Ges. 48. 1968, 1915: Reid W. B., U. S. patent 2 719 851) tímto způsobem:The starting 4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetic acid methyl ester is a novel one and is prepared from the known 4-bromo-3,5-dimethylphenol (Auwers K. v. Borsche E., Ber. Deut. Chem. Ges. 48. 1968, 1915: Reid WB, U.S. Patent 2,719,851) as follows:

Míchaný roztok 20,1 g 4-brom-3,5-dimetylfenolu a 11,2 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody se zahřeje na 90 °C a během 1 h se k němu přikepe roztok 13,2 g kyseliny chloroctové ve 20 ml vody. Směs se míchá 4 h v lázni o teplotě 105 °C, tavenina se zředí 50 ml horké vody, míchá se 1 h při 80 °C a po ochlazení se vyloučený 4-brom-3,5-dimetylfenoxyoctan sodný odsaje a vysuěí; 26,6 g (95 %), t. t. nad 250 °C. Směs 20 g této soli, 200 ml metanolu a 20 g dimetylsulfétu se věří 10 h pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí.třepáním mezi 250 ml chloroformu a 100 ml 2,5 M NaOH, chloroformový roztok se vy suší síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se přečistí destilací (t. v. 128 °C/70 kPa) a destilát stáním krystaluje; 11,0 g (58 %), t. t. 62 až 65 °C (vodný metanol)A stirred solution of 20.1 g of 4-bromo-3,5-dimethylphenol and 11.2 g of sodium hydroxide in 40 ml of water is heated to 90 DEG C. and a solution of 13.2 g of chloroacetic acid in 20 ml is added dropwise over 1 hour. water. The mixture is stirred for 4 hours in a 105 ° C bath, the melt is diluted with 50 ml of hot water, stirred for 1 hour at 80 ° C, and after cooling, the precipitated sodium 4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetate is suctioned off and dried; 26.6 g (95%), m.p. above 250 ° C. A mixture of 20 g of this salt, 200 ml of methanol and 20 g of dimethylsulfate was refluxed for 10 h and evaporated in vacuo. The residue was partitioned by shaking between 250 ml of chloroform and 100 ml of 2.5 M NaOH, the chloroform solution was dried over magnesium sulfate and evaporated. The residual oil is purified by distillation (b.p. 128 ° C / 70 kPa) and the distillate crystallizes on standing; 11.0 g (58%), mp 62-65 ° C (aqueous methanol)

Příklad 4Example 4

N-(2-Morfolinoetyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid.N- (2-Morpholinoethyl) -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové s 4,1 g 2-morfolinoetylaminu /komerční produkt) v 18 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 9,3 g (70 %) hydrochloridu žádané látky, který krystaluje z 95% etanolu a taje při 221 až 222 °C.Similar to Example 1, 8.9 g of 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid methyl ester is reacted with 4.1 g of 2-morpholinoethylamine (commercial product) in 18 ml of ethanol. Analogous work-up gave 9.3 g (70%) of the hydrochloride of the title compound which crystallized from 95% ethanol and melted at 221-222 ° C.

Přiklad 5Example 5

N-(3-Morfolinopropyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid.N- (3-Morpholinopropyl) -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide.

Analogicky jako v přikladu 1 se provede reakce 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové s 4,5 g 3-morfolinopropylaminu (Ueda T., Ishizaki K. , Chem. Pharm. Bull. 15. 228, 1967) ve 20 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 9,8 g (71 %) hydrochloridu žádané látky, který krystaluje z etanolu a taje při 194 až ,97 °C.Analogously to Example 1, 8.9 g of 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid methyl ester is reacted with 4.5 g of 3-morpholinopropylamine (Ueda T., Ishizaki K., Chem. Pharm. Bull. 15, 228, 1967). in 20 ml of ethanol. Analogous work-up gave 9.8 g (71%) of the hydrochloride of the title compound which crystallized from ethanol and melted at 194-97 ° C.

Příklad 6Example 6

N-(3-Morfolinopropyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid.N- (3-Morpholinopropyl) -2,4,6-trimethylphenoxyacetamide.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,3 g metylesteru kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 3,6 g 3-morfolinopropylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 6,4 g (89 %) hydrochloridu žádané létky, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru ve formě monohydrétu a taje při 195 až 198 °C.As in Example 1, 6.3 g of 2,4,6-trimethylphenoxyacetic acid methyl ester is reacted with 3.6 g of 3-morpholinopropylamine in 15 ml of ethanol. Analogous work-up gave 6.4 g (89%) of the desired flight hydrochloride which crystallized from 95% ethanol / ether as monohydrate and melted at 195-198 ° C.

Příklad 7Example 7

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid.N- [3- (4-Methylpiperazino) propyl] -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové s 4,9 g 3-(4-metylpiperazino)propylaminu (Rice L. M., Grogan Ch. H., J. Org. Chem. 20. 1687, 1955) v· 20 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 12,6 g (90 %) dihydrochloridu žádané létky, který krystaluje z 95% etanolu jako monohydrét tající při 211 až 213 °C.Similar to Example 1, 8.9 g of 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid methyl ester is reacted with 4.9 g of 3- (4-methylpiperazino) propylamine (Rice LM, Grogan CH, J. Org. Chem. 20, 1687, 1955) in 20 ml ethanol. Analogous work-up gave 12.6 g (90%) of the desired dihydrochloride of the desired compound which crystallized from 95% ethanol as the monohydrate melting at 211-213 ° C.

Příklad 8Example 8

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid.N- [3- (4-Methylpiperazino) propyl] -2,4,6-trimethylphenoxyacetamide.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,3 g metylesteru kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 3,95 g 3-(4-metylpiperazino)propylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 9,5 g (89 %) dihydrochloridu žádané látky, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru jako dihydrét a taje při 173 až ,76 °C.Similar to Example 1, 6.3 g of 2,4,6-trimethylphenoxyacetic acid methyl ester is reacted with 3.95 g of 3- (4-methylpiperazino) propylamine in 15 ml of ethanol. Analogous work-up gave 9.5 g (89%) of the desired dihydrochloride, which crystallized from a mixture of 95% ethanol and ether as the dihydrate and melted at 173-76 ° C.

22.645822.6458

Příklad 9Example 9

N-/3-(4-Metylpiperazino)propyl/-4-brom-3,5-dimetylfenoxyacetamid.N- [3- (4-Methylpiperazino) propyl] -4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetamide.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,9 g metylesteru kyseliny 4-brom-3,5-dimetylf enoxyoctové s 3,15 g 3-(4-metylpiperazino)propylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 7,0 g (74 %) dihydrochloridu žádané látky, který krystaluje z 95% etanolu ve formě monohydrétu a taje při 216 až 219 °C.Similar to Example 1, 6.9 g of 4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetic acid methyl ester is reacted with 3.15 g of 3- (4-methylpiperazino) propylamine in 15 ml of ethanol. Analogous workup, 7.0 g (74%) of the desired dihydrochloride crystallized from 95% ethanol as the monohydrate and melted at 216-219 ° C.

Příklad 10Example 10

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-4-brom-3,5-dimetylfenoxyacetamid.N- (3- / 4- (2-Tolyl) piperazino / propyl) -4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetamide.

Směs 6,9 g metylesteru kyseliny 4-brom-3,5-dimetylfenoxyoctové, 4,7 g 3-/4-(2-tolyl)piperazino/propylaminu (Protiva M. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 42. 3 628, 1977) a 15 ml etanolu se vaří 20 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 20 ml ethanolu, roztok se zfiltruje s karborafinem a k filtrátu se přidá malý přebytek roztoku chlorovodíku v éteru. Stáním přes noc se vyloučí 9,1 g (83 %) dihydrochloridu žádané látky, který krystaluje ze směsi etanolu a éteru a taje při 204 až 208 °C.A mixture of 6.9 g of 4-bromo-3,5-dimethylphenoxyacetic acid methyl ester, 4.7 g of 3- [4- (2-tolyl) piperazino] propylamine (Protiva M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 42 (628, 1977) and 15 ml of ethanol are refluxed for 20 h. It is then diluted with 20 ml of ethanol, the solution is filtered with carboraffin and a small excess of a solution of hydrogen chloride in ether is added to the filtrate. Upon standing overnight, 9.1 g (83%) of the desired dihydrochloride crystallized from ethanol / ether and melted at 204-208 ° C.

Příklad 11Example 11

N-(3-/4-(2-Tolyl)pi perazi no/propyl)-2,4,5-trichlorfenoxyacetamid.N- (3- / 4- (2-Tolyl) piperazinopropyl) -2,4,5-trichlorophenoxyacetamide.

Podobně jako v přikladu 10 se provede reakce 8,9 g metylesteru kyseliny 2,4,5-trichlorfenoxyoctové s 7,25 g 3-/4-(2-tolyl)piperazino/propylaminu ve 20 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 15,6 g (94 %) monohydrochloridu žédané látky, který krystaluje z etanolu a taje při ,92 až ,94 °C.Analogously to Example 10, 8.9 g of 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid methyl ester is reacted with 7.25 g of 3- [4- (2-tolyl) piperazino] propylamine in 20 ml of ethanol. Analogous work-up gave 15.6 g (94%) of the desired monohydrochloride, which crystallized from ethanol and melted at 92-94 ° C.

Příklad ,2Example 2

N-(3-/4-(2-Tolyl)piperazino/propyl)-2,4,6-trimetylfenoxyacetamid.N- (3- / 4- (2-Tolyl) piperazino / propyl) -2,4,6-trimethylphenoxyacetamide.

Podobně jako v příkladu 10 se provede reakce 5,75 g metylesteru kyseliny 2,4,6-trimetylfenoxyoctové s 5,85 g 3-/4-(2-tolyl)piperazino/propylaminu v 15 ml etanolu. Analogickým zpracováním se získá 9,5 g (79 %) dihydrochloridu žédané látky, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru a taje při 98 až 100 °C.Similar to Example 10, 5.75 g of 2,4,6-trimethylphenoxyacetic acid methyl ester is reacted with 5.85 g of 3- [4- (2-tolyl) piperazino] propylamine in 15 ml of ethanol. Analogous work-up gave 9.5 g (79%) of the desired dihydrochloride, which crystallized from a mixture of 95% ethanol and ether and melted at 98-100 ° C.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

Aminoalkylamides of the three substituted phenoxyacetic acids of formula I,

ArOCH ₂ CONH (CH ₂ ) _n NR ₂ (I) wherein

Ar is 2,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl or 4-bromo-3,5-dimethylphenyl, n is 2 or 3,

R is ethyl, or the entire residue of NR ₂ is a residue of morpholine, N-methylpiperazine or N- (2-tolyl) piperazine, and its hydrochlorides.