CS229053B1

CS229053B1 - Process for preparing N-hydroxy-2,6,6-triphenyl-3-azahexane

Info

Publication number: CS229053B1
Application number: CS302281A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Ing Csc Blaha; Miroslav Ing Csc Rajsner; Vaclav Doc Dr Drsc Trcka; Jitka Dr Muratova; Miroslav Vanecek
Original assignee: Ludvik Ing Csc Blaha; Rajsner Miroslav; Vaclav Doc Dr Drsc Trcka; Jitka Dr Muratova; Miroslav Vanecek
Priority date: 1981-04-22
Filing date: 1981-04-22
Publication date: 1984-05-14

Abstract

Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy koronárního vasodilatancia N-hydroxy- -2,6,6-trifenyl--3-azahexanu vzorce I O θΗ3 CHCK2CH2—N—CH (I) e OH spočívající v alkylaci N-(3,3-difenylpropyDhydroxylaminu 1 -fenyletylhalogenidem v polárním organickém rozpouštědle, například v dimetylformamidu za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající halogenvodík.The subject of the invention is a new method for preparing the coronary vasodilator N-hydroxy- -2,6,6-triphenyl--3-azahexane of formula I O θΗ3 CHCK2CH2—N—CH (I) e OH consisting in the alkylation of N-(3,3-diphenylpropyl)hydroxylamine with 1-phenylethyl halide in a polar organic solvent, for example in dimethylformamide in the presence of a reagent capable of binding the hydrogen halide formed during the reaction.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexanu vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of N-hydroxy-2,6,6-triphenyl-3-azahexane of the formula I

CHCH₂CH₂—N-CHCHCH ₂ CH ₂ —N-CH

IAND

OH '-o (I) a jeho adičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami.OH '-o (I) and its addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

Látka vzorce I má pozoruhodný vliv na zásobení srdečního svalu krví i na jeho aktivitu a mé předpoklady k využití v léčbě isohemické choroby srdeční. Potvrzují to i výsledky následujících farmakologických testů. V zátěžovém testu na křečcích s kardiomyopatií vyvolanou isoprenalinem, vykazuje látka vzorce I účinek i při aplikaci 4 hodiny před vlastním zátěžovým testem. V maximální dávce 70 mg/kg p.o. zvyšuje výkonnost testovaných zvířat na úroveň zvířat zdravých.The compound of formula I has a remarkable effect on the blood supply to the heart muscle as well as on its activity and my prerequisites for use in the treatment of isohemic heart disease. This is confirmed by the results of the following pharmacological tests. In the stress test in hamsters with isoprenaline-induced cardiomyopathy, the compound of formula I still shows an effect when applied 4 hours prior to the stress test itself. At a maximum dose of 70 mg / kg p.o. increases the performance of the test animals to the level of healthy animals.

V testu, ve kterém se sleduje vliv na změny ST segmentu EKG vyvolané podáním vasopresinu s ergometrinem u krys s myokardem poškozeným aplikací isoprenalinu je také látka vzorce I účinná. Při perorálním podání (nejvyšší podaná dávka byla 70 mg/kg) jasně tlumí výše zmíněné změny na EKG i při aplikaci 4 hodiny před podáním vasopresinu s ergometrinem.The compound of formula I is also active in an assay to monitor the effect of vasopressin-induced changes in ST segment of the ECG in isoprenaline-injured myocardial rats. When administered orally (the highest dose was 70 mg / kg), it clearly attenuates the above-mentioned ECG changes even when administered 4 hours prior to the administration of vasopressin with ergometrine.

Obdobný příznivý ochranný účinek proti vasopresinu s ergometrinem byl ve shodných dávkách pozorován u krys s koronárními uzávěry vyvolanými podáním jemné suspenze křemenného prachu nebo roztoku kolagenu cévkou zavedenou a. karotis až do oblouku aorty k odstupu koronárních arterií.A similar beneficial protective effect against vasopressin with ergometrine was observed at equal doses in rats with coronary occlusion induced by the administration of a fine suspension of silica powder or collagen solution through the a. Carotid artery up to the aortic arch to the coronary artery gap.

V perorální dávce 50 mg/kg zvyšuje látka vzorce I u psů v pentobarbitálové anestezii množství krve vytékající z koronárního sinu a parciální tlak kyslíku v této krvi.At an oral dose of 50 mg / kg, in dogs under pentobarbital anesthesia, the compound of Formula I increases the amount of blood flowing from the coronary sinus and the oxygen partial pressure in that blood.

In vitro na izolovaných králičích předsíních a na proužcích králičí aorty blokuje lát-_;Jka vzorce I kontrakční účinky iontů vápníku. ''In vitro in isolated rabbit atria and on strips of rabbit aorta blocks lát- _J ka formula I contractile effects of calcium ions. ''

Intravenózní podání látky vzorce I neanestezovaným králíkům do dávky 15 mg/kg jako , j bolus vede k poklesu tlaku úměrnému výši podané dávky bez jakýchkoliv známek změn v chování.Intravenous administration of a compound of Formula I to non-anesthetized rabbits up to a dose of 15 mg / kg as a bolus results in a pressure drop proportional to the dose administered without any signs of behavioral change.

Velmi příznivé pro látku vzorce I je srovnání výsledků stanovení toxicity s toxicitou klinicky uživeného preparátu fendilinu. Látka vzorce 1 je mu strukturně blízká, je jeho N-hydroxyderivátem. Její LD 50 u myší i krys je vyěěí než 1 200 mg/kg p.o. (LD 50 fendilinu je 650 mg/kg p.o.). Nadto je výrazný rozdíl v toxických projevech vyvolaných vysokou dávkou fendilinu a účinku vysokých dávek létky vzorce I. Fendilin vyvolává u myší i krys tonioko-klonické křeče, v nichž zvířata po podání smrtelných dávek hynou. Nižěí dávky, 200 až 300 mg/kg, které nejsou smrtelné, vyvolávají křeče v trváni několika hodin, Obdobné účinky vyvolává fendilin také u opic. Látka vzorce I nevyvolává žádné známky křečí až do dávky 1 200 mg/kg p.o. Orální aplikace opicím Macaca mulata v dávce 600 mg/kg nevede k žádr ným známkám změn v chování ani reaktivity pokusných zvířat a nemá vliv na krevní tlak, tepovou frekvenci a dech.Comparison of the results of the toxicity determination with the toxicity of the clinically-administered fendilin preparation is very favorable for the compound of formula I. The compound of formula (1) is structurally close to it, being its N-hydroxy derivative. Its LD 50 in mice and rats is greater than 1200 mg / kg p.o. (LD 50 of fendilin is 650 mg / kg p.o.). In addition, there is a significant difference in the toxic effects caused by the high dose of fendilin and the effect of high doses of the formula I fly. Lower doses, 200-300 mg / kg, which are non-lethal, cause convulsions over a period of several hours. The compound of formula I does not produce any signs of convulsions up to a dose of 1200 mg / kg p.o. Oral administration to cynomolgus monkeys at a dose of 600 mg / kg does not produce any sign of changes in behavior or reactivity in the test animals and has no effect on blood pressure, pulse rate and breath.

Denní dávka 75 mg/kg p.o. aplikovaná krysám a králíkům po dobu 6 dnů nevyvolává žádné známky toxických účinků. Každodenní aplikace téže dávky p.o. březím krysám po celou dobu gravidity nezpůsobuje žádnou změnu plodů.Daily dose 75 mg / kg p.o. applied to rats and rabbits for 6 days did not produce any signs of toxic effects. Daily administration of the same dose p.o. it does not cause any change in the fetus during pregnancy.

Podle vynélezu se látka vzorce I připravuje výhodně tak, že se alkyluje N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylamin vzorce IIAccording to the invention, a compound of the formula I is preferably prepared by alkylating N- (3,3-diphenylpropyl) hydroxylamine of the formula II

(II)(II)

1-fenyletylhalogenidem, v polárním organickém rozpouštědle, za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající halogenvodík, při teplotách od 15 do 60 °C,1-phenylethyl halide, in a polar organic solvent, in the presence of a reagent capable of binding the hydrogen halide formed in the reaction, at temperatures from 15 to 60 ° C,

Jako alkylačni činidlo se s výhodou používá 1-fenyletylbromid a reakce se účelně provádí v dimetylformamidu, za přítomnosti hydrogénuhličitanu sodného při teplotě 15 až 25 °C.Preferably, 1-phenylethyl bromide is used as the alkylating agent and the reaction is conveniently carried out in dimethylformamide, in the presence of sodium bicarbonate at a temperature of 15 to 25 ° C.

Alkylace vzliledem k vysoké reaktivitě 1-fenyletylbromidu probíhá i při relativně nízkých teplotách 15 až 60 °C dostatečně rychle, zvláště provádí-li se v polárním rozpouštědle, například v metanolu, etanolu nebo s výhodou v dimetylformamidu. Jako činidla schopného vázat při reakci vznikající bromovodik lze při této alkylaei použít pyridinu, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů. Optimální podmínky představuje prostředí dimetylformamidu, hydrogenuhličitan sodný jako činidlo vázající vznikající bromovodik a teplota 15 až 25 °C.Alkylation due to the high reactivity of 1-phenylethyl bromide, even at relatively low temperatures of 15 to 60 ° C, proceeds sufficiently quickly, especially when carried out in a polar solvent, for example methanol, ethanol or preferably dimethylformamide. Pyridine, alkali metal carbonates or bicarbonates can be used as reagents capable of binding the hydrogen bromide formed in the reaction. Optimum conditions include dimethylformamide, sodium bicarbonate as a hydrogen bromide-binding agent, and a temperature of 15-25 ° C.

Produkt se izoluje zředěním reakční směsi přebytkem vody a vytřepáním do organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, například benzenu, metylénchloridu nebo éteru. Odpařením rozpouštědla se získá surová báze produktu, která se čistí převedením na sůl s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Z hlediska odstranění nečistot přítomných v surové bázi je výhodné převedení na hydrochlorid. Surová báze se rozpustí v éteru a roztok se důkladně promíchá s přebytečnou kyselinou chlorovodíkovou. Vykrystalo- ¹váný hydrochlorid je velmi čistý, vedlejší produkty a nezreagované výchozí látky zůstávají při tomto způsobu přípravy hydrochloridů v matečných louzích. Další podrobnosti uvedeného postupu jsou uvedeny v příkladech provedení.The product is isolated by diluting the reaction mixture with excess water and shaking it into a water-immiscible organic solvent such as benzene, methylene chloride or ether. Evaporation of the solvent gave the crude product base which was purified by conversion to a salt with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid. In order to remove impurities present in the crude base, conversion to the hydrochloride is preferred. The crude base was dissolved in ether and the solution was thoroughly mixed with excess hydrochloric acid. ¹ Vykrystalo- tubs hydrochloride is very clean, byproducts and unreacted starting materials remain in this method of preparing the mother liquors. Further details of the process are given in the examples.

N-(3,3-dife:nylpropyl)hydroxylamin vzorce II je nová látka. Lze ho připravit dvoustupňovou syntézou vycházející ze známého 3,3-difenylpropylbromidu (0. Exner se sp., Coli. Czechoslov. Chem. Commun. t6, 270, 1953) a anti-benzaldoximu (G. Zvilichovsky a L. Heller, Synthesis 1972, 563). Alkylaei anti-benzaldoximu 3,3-difenylpropylbromidem za přítomnosti etylátu sodného ve vroucím etanolu se získá nový alfa-fenyl-N-(3,3-difenylpropyl)nitron vzorce IIIN- (3,3-diphenylpropyl) hydroxylamine (II) is a novel compound. It can be prepared by a two-step synthesis starting from the known 3,3-diphenylpropyl bromide (O. Exner et al., Coli. Czechoslov. Chem. Commun. T6, 270, 1953) and anti-benzaldoxime (G. Zvilichovsky and L. Heller, Synthesis 1972) , 563). Alkylation of the anti-benzaldoxime with 3,3-diphenylpropyl bromide in the presence of sodium ethylate in boiling ethanol yields a new alpha-phenyl-N- (3,3-diphenylpropyl) nitron of formula III

(III) který se hydrolýzuje konc. kyselinou chlorovodíkovou za vzniku hydrochloridů N-(3,3-difenylpropyl Jhydroxylaminu vzorce II, z něhož se obvyklým způsobem uvolní báze.(III) which is hydrolyzed with conc. hydrochloric acid, to give N- (3,3-diphenylpropyl) -hydroxylamine hydrochlorides of formula II, from which the base is liberated in the usual manner.

Látku vzorce I lze připravit také jiným způsobem, který spočívá v alkylaei N-(1-fenyletyDhydroxylaminu 3 > 3-dif enylpropylbromidem v metanolu za přítomnosti pyridinu po dobu 5 dnů. Produkt se z reakční směsi izoluje chromatografii na sloupci kysličníku hlinitého. Zřetelné nevýhody tohoto postupu, zejména při přípravě většího množství látky vzorce I, jsou především dlouhá reakční doba, nízký výtěžek a pracná izolace produktu, zřejmě působené relativně nízkou reaktivitou 3,3-difenylpropylbromidu.Alternatively, the compound of formula (I) may be prepared by alkylation of N- (1-phenylethylhydroxylamine) -3,3-diphenylpropyl bromide in methanol in the presence of pyridine for 5 days, and the product is isolated from the reaction mixture by alumina column chromatography. The process, in particular for the preparation of larger amounts of the compound of formula I, is in particular a long reaction time, a low yield and laborious product isolation, apparently due to the relatively low reactivity of 3,3-diphenylpropyl bromide.

Ve srovnání S popsaným postupem je způsob podle vynálezu podstatně technicky i ekonomicky výhodnější.Compared with the described process, the process according to the invention is significantly more technically and economically advantageous.

Podrobnosti způsobu přípravy látky vzorce I a N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylaminu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž by bylo jejich účelem tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.The details of the process for the preparation of the compound of formula I and N- (3,3-diphenylpropyl) hydroxylamine are given in the following examples, which, however, are merely illustrative of the possibilities of the invention, but are not intended to exhaustively describe them.

Přikladl alfa-fenyl-N-(3,3-difenylpropyl)nitronExample 1 alpha-phenyl-N- (3,3-diphenylpropyl) nitron

K roztoku etylétu sodného, připravenému rozpuštěním 18,4g sodíku v 1 600 ml absolutního etanolu, se přidá 96,8 g antibenzaldoximu a po jeho rozpuštění za míchání 232,5 g 3,3-difenylpropylbromidu. Směs se za míchání zahřívá k varu 5 hodin. Po stání 15 hodin při teplotě místnosti se ochladí ledem a vodou asi na 4 °C. Vyloučená pevná látka se odsaje β promyje 250 ml vychlazeného etanolu a 750 ml ledové vody. Po vysušení se získá 204 8 (80,8 procent teorie) alfa-fenyl-N-(3,3-difenylpropyl)nitronu, t.t. 169 až 173 °C. Analyticky čistá látka po překrystalování z etanolu taje při 171 až 173 °C.To a solution of sodium ethylene prepared by dissolving 18.4 g of sodium in 1600 ml of absolute ethanol is added 96.8 g of anti-benzaldoxime and, after dissolution with stirring, 232.5 g of 3,3-diphenylpropyl bromide. The mixture was heated to boiling under stirring for 5 hours. After standing at room temperature for 15 hours, it was cooled to about 4 ° C with ice and water. The precipitated solid is filtered off with suction β and washed with 250 ml of cold ethanol and 750 ml of ice water. After drying, 204.8 (80.8 percent of theory) of alpha-phenyl-N- (3,3-diphenylpropyl) nitrone are obtained, m.p. Mp 169-173 ° C. The analytically pure material melts at 171-173 ° C after recrystallization from ethanol.

Příklad 2Example 2

N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylaminN- (3,3-diphenylpropyl) hydroxylamine

Směs 204 g alfa-fenyl-N-(3,3-difenylpropyl)nitronu a 300 ml konc. kyseliny chlorovodí kové se zahřeje asi na 110 °C a při této teplotě se do směsi uvádí vodní pára tak dlouho, až kondenzát neobsahuje žádný benzaldehyd. Ochlazením čirého roztoku asi na 5 °C vykrystaluje hydrochlorid N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylaminu, který se izoluje odsátím a získá se prakticky v kvantitativním výtěžku, t.t. 156 až 158 °C (isopropylalkohol). Báze se může získat buň uvolněním z hydrochloridu obvyklým způsobem nebo přímo alkalizací směsi po oddestilování benzaldehydu vodným amoniakem, vytřepáním vyloučené báze do metylénchloridu, vysušením metylénchloridováho roztoku bezvodým síranem sodným a odpařením. V tomto případě se získá 145 g (98,6 % teorie) N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylaminu, který po překrystalování z cyklohexanu nebo směsi toluenu s cyklohexanem taje při 79 až 80 °C.A mixture of 204 g of alpha-phenyl-N- (3,3-diphenylpropyl) nitrone and 300 ml of conc. hydrochloric acid is heated to about 110 ° C and water is introduced into the mixture at this temperature until the condensate contains no benzaldehyde. By cooling the clear solution to about 5 ° C, N- (3,3-diphenylpropyl) hydroxylamine hydrochloride crystallizes, which is isolated by suction and obtained in virtually quantitative yield, m.p. 156-158 ° C (isopropyl alcohol). The base can be obtained by releasing it from the hydrochloride in a conventional manner or directly basifying the mixture after distilling the benzaldehyde with aqueous ammonia, shaking the precipitated base into methylene chloride, drying the methylene chloride solution with anhydrous sodium sulfate and evaporating. In this case, 145 g (98.6% of theory) of N- (3,3-diphenylpropyl) hydroxylamine are obtained, which, after recrystallization from cyclohexane or a mixture of toluene and cyclohexane, melts at 79-80 ° C.

Příklad 3Example 3

N-hydroxy-2,6', 6-trifenyl-3-azahexanN-hydroxy-2,6 ', 6-triphenyl-3-azahexane

Směs 102,3 g N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylaminu, 56,7 g hydrogénuhličitanu sodného a 91,4 g 1-fenyletylbromidu v 450 ml dimetylformamidu se míchá při teplotě místnosti dokud z reakční směsi uniká kysličník uhličitý (asi 18 hodin). Reakční směs se zředí 2,5 litry vody a produkt se vytřepe do éteru. Éterový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Vysuší se bezvodým síranem sodným a éter se odpaří. Odparek (164,5 g) představující surovou bázi produktu se rozpustí ve 490 ml éteru. K roztoku se za míchání přilije zředěná kyselina chlorovodíkové (60 ml konc. kyseliny chlorovodíkové ve 150 ml vody). Za pokračujícího míchání vykrystaluje hydrochlorid, který se po vychlazení směsi asi na 5 °C odsaje a promyje 500 ml ledová vody a 500 ml éteru. Po vysušení se získá 127 g (76,8 % teorie) hydrochloridu N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexenu, který po překrystalování z 450 ml isopropylalkoholu mé t.t. 157 až 170 °C (za rozkladu).A mixture of 102.3 g of N- (3,3-diphenylpropyl) hydroxylamine, 56.7 g of sodium bicarbonate and 91.4 g of 1-phenylethyl bromide in 450 ml of dimethylformamide is stirred at room temperature until carbon dioxide escapes from the reaction mixture (about 18 hours). ). The reaction mixture was diluted with 2.5 liters of water and the product was shaken into ether. The ether solution was washed with water and saturated brine until neutral. It was dried over anhydrous sodium sulfate and the ether was evaporated. The crude product base (164.5 g) was dissolved in ether (490 ml). Dilute hydrochloric acid (60 ml conc. Hydrochloric acid in 150 ml water) was added to the solution with stirring. With continued stirring, the hydrochloride crystallizes, which is suctioned off after cooling the mixture to about 5 DEG C. and washed with 500 ml of ice-water and 500 ml of ether. After drying, 127 g (76.8% of theory) of N-hydroxy-2,6,6-triphenyl-3-azahexene hydrochloride are obtained, which after recrystallization from 450 ml of isopropyl alcohol of m.p. Mp 157-170 ° C (dec.).

Claims

A process for preparing N-hydroxy-2,6,6-triphenyl-3-azahexane of formula I

CH,

CHCH ₂ CH ₂ —N — CH (I)

OH wherein the alkylation of N- (3,3-diphenyl-propyl) -hydroxylamine of formula II «* 'CHCH ₂ CH ₂ NHOH (II)

1-phenylethyl halide in a polar organic solvent, in the presence of a reagent capable of binding the hydrogen halide formed in the reaction, at temperatures from 15 to 60 ° C.

2. The process of claim 1, wherein the alkylating agent is 1-phenylethyl bromide.

3. The process of claim 1 wherein the reaction is carried out in dimethylformamide in the presence of sodium bicarbonate at a temperature of 15-25 ° C.