CS230991A3 - Pharmaceutical - Google Patents
Pharmaceutical Download PDFInfo
- Publication number
- CS230991A3 CS230991A3 CS912309A CS230991A CS230991A3 CS 230991 A3 CS230991 A3 CS 230991A3 CS 912309 A CS912309 A CS 912309A CS 230991 A CS230991 A CS 230991A CS 230991 A3 CS230991 A3 CS 230991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- composition according
- hydrochloric acid
- donor
- acid donor
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 32
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 11
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 11
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical group Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 4
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical group C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229960003707 glutamic acid hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- JETBVOLWZWPMKR-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-methylpropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)C(O)=O JETBVOLWZWPMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N 0.000 claims description 2
- ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N 0.000 claims description 2
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- CLDOLNORSLLQDI-OOAIBONUSA-N (8s)-7-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CLDOLNORSLLQDI-OOAIBONUSA-N 0.000 description 7
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- NQCBIMOYRRMVNA-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(O)CO NQCBIMOYRRMVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical group C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N arachidonyl-2'-chloroethylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCCl SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Tento vynález se týká použiti určitých donorů kyselinjako stabilizátorů farmaceutických prostředků a takéfarmaceutických prostředků, které zahrnují tyto donorykyselin.
Dosavadní stav techniky
Je řada farmaceutických prostředků, které trpíproblémy nestálosti v důsledku skutečnosti, že účinná látkaje citlivá k určitým typům degradace, při kterých se snižujejejí zajímavý účinek a v některých případech nastává stav,který je nevhodný z obchodního hlediska. Například některéprostředky obsahující inhibitor ACE (enzym konvergujícíangiotensin) trpí takovou nevýhodou, protože určitésnadno degradují ve farmaceutickýchZvláště k tomu dochází v případěinhibitorů ACE, jako je quinapril, enalapril a spirapril, které se mohou degradovat v dávkovýchformách na diketopiperazin (produkt vnitřní cyklizace)a dikyselinu (produkt hydrolýzy esteru). Proto z hlediskapoužitelnosti těchto látek při ošetřování hypertenze řadavýzkumných prací byla zaměřena na překonání problémunestálosti prostředků, které obsahují inhibitor ACE. inhibitory ACE sedávkových f ormách.přítomnosti jiných
Evropská patentová přihláška č. 264 888 je zaměřenastabilizaci farmaceutických prostředků obsahujících inhibitorACE, které jako stabilizační složku nebo složky používajísamotnou kyselinu askorbovou nebo kombinaci kyselinyaskorbové s kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou a/nebokyselinou citrónovou. 2 US patent č. 4 743 450 je také zaměřen na stabilizaci farmaceutických prostředků obsahujících inhibitor ACE, které jako stabilizační složku používají kombinaci soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (výhodně uhličitanu hořečnatého) a sacharidu (výhodně mannitolu nebo laktózy). Ačkoli každý ze svrchu zmíněných patentů představujepokus o překonání problémů nestálosti spojených s prostředky,které obsahují inhibitor ACE, stále existuje výrazná potřebazískat prostředky obsahující inhibitor ACE, které projevujízlepšenou stálost, zvláště v přítomnosti vlhkosti. Z tohotohlediska je přítomný vynález zaměřen na farmaceuticképrostředky, zvláště prostředky obsahující inhibitor ACE,které mají zlepšenou stálost.
Podstata vynálezu
Podle jednoho hlediska se tento vynález týká a) farmaceutického prostředku, který obsahuje účinnou látku náchylnou k degradaci a donor kyselinychlorovodíkové, b) stabilizovaného farmaceutickéhospočívá ve zpracování účinné látkydegradaci s donorem kyseliny způsobu výrobyprostředku, kterýnáchylné kchlorovodíkové, c) použiti donoru kyseliny chlorovodíkové ke stabilizaci účinné látky náchylné k degradaci a/nebo použitídonoru kyseliny chlorovodíkové ve funkcistabilizačního činidla při výrobě farmaceutickéhoprostředku obsahujícího účinnou látku náchylnouk degradaci a 3 d) způsobu stabilizace farmaceutického prostředku vymezeného výše, který obsahuje účinnou látkunáchylnou k degradaci a zahrnuje zapracovánistabilizačně účinného množství donoru kyselinychlorovodíkové do tohoto farmaceutického prostředku.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohoumít tyto dále uvedené výhody: 1) účinná látka, například inhibitor ACE, se múzeuchránit před degradací a/nebo 2) mohou mít prodloužený skladovací čas za normálníchskladovacích podmínek a/nebo 3) mohou být méně citlivé na vlhkost a rovněž se múzezvýšit stálost při vzrůstu vhlkosti a/nebo 4) mohou projevovat menší možnost zbarvení během významného časového období a/nebo 5) mohou projevovat menší nestálost, pokud se použijív přítomnosti barviva. V porovnání s určitými látkami způsobujícími kyselost,které se dosud používaly jako stabilizátory vefarmaceutických prostředcích, jako je například kyselinacitrónová, kyselina maleinová, kyselina askorbová a podobně,výhodně se volí donory kyseliny, které uvolňují těkavějšíkyselinu chlorovodíkovou, a proto způsobují větší difúzimatricí dávkové formy. Ačkoli by při provedení tohotovynálezu mohly být přítomny libovolné sloučeniny, kteréuvolňují kyselinu chlorovodíkovou, mezi výhodné donorykyseliny se zahrnují hydrochloridy aminokyselin, jako jehydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové, 4 hydrochlorid betainu, hydrochlorid alaninu, hydrochlorid valinu, hydrochlorid lysinu, hydrochlorid argininu, hydrochlorid kyseliny aspartové a také chloridy představující
Lewisovy kyseliny, jako je chlorid železitý, chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý. Výhodnějšími donory kyseliny jsou hydrochloridglycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové a hydrochloridbetainu. Obzvláště výhodným donorem kyseliny jea hydrochlorid glycinu.
Další výhodné donory kyseliny chlorovodíkové se mohouzvolit například na základě změřeného tlaku par, který jestanoven při uvolňování kyseliny chlorovodíkové. Napříkladtakové donory mají podobné vlastnosti, jako výhodné donorykyseliny uvedené výše. Ačkoliv se obecně donor kyseliny chlorovodíkové můžepoužívat v libovolném množství, které zabrání degradaciúčinné látky, například inhibitoru ACE, jak je napříkladzjištěno standardním testem pro stanovení stálosti, množstvípoužitého donoru kyseliny chlorovodíkové je výhodně od 1 do25 %, s výhodou od 1 do 20 %, zvláště výhodně od 1 do 15 %,například od 1 do 10 % nebo od 1 do 5 %, jako například 2 %,vztaženo vždy na celkovou hmotnost farmaceutickéhoprostředku.
Hmotnostní poměr účinné látky k donoru kyselinychlorovodíkové se může stanovit obvyklým způsobem. Výhodnýhmotnostní poměr účinné látky k donoru kyselinychlorovodíkové je od 2,5:1 do 1:7, výhodně od 2:1 do 1:2. Při tomto vynálezu se použije zvolená skupina donorůkyseliny chlorovodíkové, jako stabilizátorů farmaceutickýchprostředků, která se aplikuje na veškeré účinné látky ve 5
farmaceutických prostředcích, jenž jsou upraveny pufrem nanižší hodnotu pH, pro dosažení požadované stálosti. Zvláštězajímavé mohou být pro účinné látky, které jsou ve forměadičních solí s kyselinami, například ve formě hydrochloridu.Vynález byl shledán jako zvláště vhodný, pokud se použije profarmaceutické prostředky obsahující inhibitor ACE, ježto jakje uvedeno výše, řada inhibitoru ACE se lekce degraduje vefarmaceutických dávkových formách. Obecně ve farmaceutickýchprostředcích obsahujících inhibitor ACE, ve kterých použitýinhibitor ACE je náchylný k tvorbě produktu degradace,diketopiperazinu, by bylo výhodné použití zvolené skupinydonorů kyseliny chlorovodíkové jako stabilizátorů těchtofarmaceutických prostředků. Například jedna skupinainhibitoru ACE, pro kterou se dá použít tohoto vynálezu, jsousloučeniny obecného vzorce I
ve kterém R1 a r2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu vzorce ~°cnH2n+l' kde n představuje číslo od 1 do 5 a R3 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce ”cnH2n+l' kde n má výše uvedený význam.
Ze sloučenin svrchu uvedeného obecného vzorce jsouvýhodné ty sloučeniny, kde R·^ a R2 mají stejný význam.Výhodnější sloučeniny ze sloučenin svrchu uvedeného vzorce 6 jsou sloučeniny, kde R-^ a R2 znamenají vždy atom vodíku nebomethoxyskupinu a R3 představuje atom vodíku nebo methylovouskupinu. Nejvýhodnější sloučeninou ze sloučenin obecnéhovzorce uvedeného svrchu je quinapril vzorce
Všechny svrchu uvedené sloučeniny jsou známé látkya byly již dříve popsány, například v US patentu č.4 344 949. Kromě toho jsou v tomto patentovém spisu uvedenymožnosti použití těchto sloučenin při ošetřování hypertenze,stejně jako způsoby výroby těchto sloučenin.
Jiná skupina inhibitorů ACE, na kterou by se dalaplikovat tento vynález, jsou sloučeniny obecného vzorce II c=o (II) >·· ve kterém
II o •c-ccow i
H znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomůuhlíku, benzylovou skupinu, benzylthioskupinu,benzyloxyskupinu, fenylthioskupinu nebo fenoxyskupinu,
Rn R. znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1až 6 atomů uhlíku a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 6 atomů uhlíku nebo aminoalkylovou skupinu 7 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodné sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce jsou sloučeniny, kde R představuje benzylovou skupinu, Rjznamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R2představuje atom vodíku, methylovou skupinu neboaminobutylovou skupinu. Výhodnější sloučeniny svrchuuvedeného obecného vzorce jsou sloučeniny, kde R představujebenzylovou skupinu, R^ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až4 atomy uhlíku a R2 představuje atom vodíku nebo methylovouskupinu. Rovněž tak výhodnější jsou sloučeniny svrchuuvedeného obecného vzorce, kde R představuje benzylovouskupinu, R-^ znamená ethoxyskupinu a R2 znamená methylovouskupinu. Nejvýhodnější sloučeninou svrchu uvedeného obecnéhovzorce je enalapril vzorce
Všechny svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce IIjsou známé látky, které byly již popsány napříkladv evropském patentu č. 12 401. Kromě toho je v tomtoevropském patentu popsána možnost použití těchto sloučenink ošetřování hypertenze, stejně jako způsoby výroby těchtosloučenin.
Zvláště výhodnou skupinou inhibitorů ACE, na kterou se
dá aplikovat tento vynález, jsou sloučeniny obecného vzorceIII 8
Ri
I C=0 R, I Γ
R—CHr-CK—NH—CH—C—N·IIO
(III)
C—COOH 1
H ve kterém R, a R2 mají významy, které jsou uvedeny výše souvislosti se sloučeninami obecného vzorce II.
Nejvýhodnější sloučeninou ze sloučenin svrchuuvedeného obecného vzorce je spirapril vzorce
c=o CJfa1 1 3 CHtCHi- C-NH-C-C-Nή ft o
C-»COCH
H Všechny sloučeniny obecného vzorce III uvedenéhosvrchu, jsou známé sloučeniny, které již byly popsánynapříklad v US patentu č. 4 470 972. Kromě toho jev citovaném patentu popsána možnost použití této sloučeninypři ošetřování hypertenze, stejně jako způsoby výroby tétosloučeniny. Mělo by se poznamenat, že všechny sloučeniny obecnéhovzorce I, II a III tvoří soli s různými anorganickýmia organickými kyselinami a bázemi. Tyto soli se mohou vyrábětobvyklými způsoby. Je proto třeba rozumět, že všechny takovésoli by také byly vhodné pro použití se zvolenou skupinoudonorů kyseliny chlorovodíkové, jako se stabilizátory podletohoto vynálezu.
Množství účinné látky, například inhibitoru ACE, ve 9 farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu je od 0,5do 50 %, s výhodou od 0,75 do 25 %, například od 1 do 25 %,zvláště výhodně od 0,75 do 20 %, jako například od 1 do 20%, nejvýhodněji od 0,75 do 15 %, například od 1 do 15 %,vztaženo vždy na celkovou hmotnost farmaceutickéhoprostředku.
Jak je uvedeno výše, všechny sloučeniny obecnéhovzorce I, II a III jsou známé sloučeniny a jsou vhodnév denních dávkách, ve kterých se tyto sloučeniny obvyklepoužívají. Stejně tak jsou běžné jednotkové dávky těchtosloučenin dobře popsány v literatuře. I když farmaceutické prostředky mohou být v libovolnéformě, výhodná je forma tuhá, přičemž zvláště výhodná jeforma tablet, kapslí a kaplet.
Kromě účinných látek, například inhibitoru ACEa stabilizačních složek, například hydrochloridu glycerinu,farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obvykleobsahují farmaceuticky přijatelnou nosnou látku. Obecně jdeo sloučeniny, které neobsahují skupiny, jež by významněnarušovaly bud' účinnou látku nebo stabilizační složku.Zvláště vhodné jsou například cukry, jako je laktóza,sacharóza, mannitol a sorbitol, škroby, jako je kukuřičnýškrob a tapiokový škrob, celulóza a její deriváty, jako jenatriumkarboxymethylcelulóza, ethylcelulóza a methylcelulóza,fosforečnany vápenaté, jako je hydrogenfosforečnan vápenatý,síran sodný a polyvinylalkohol. Takové typy sloučenin jsouobecné přítomny v množství od 5 do 90 %, s výhodou od 10 do80 %, vztažena na celkovou hmotnost farmaceutickéhoprostředku.
Stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu mohoutaké obsahovat případné složky, které se obvykle používají ve 10 farmaceutických prostředcích a jejíchž jedinoucharakteristickou vlastností je, že musí být snášenlivés vybranou skupinou donorů kyseliny chlorovodíkové, abynebyla nepříznivě ovlivněna jejich stabilizační funkce. Meziobvyklé, popřípadě přítomné složky se zahrnují kluzné látky,například mastek, stearáty kovů alkalických zemin, jako jehořečnatá sůl kyseliny stearové a vápenatá sůl kyselinystearové a dále hydrogenované rostlinné oleje, jako jehydrogenovaný olej ze semen bavlníku, pojivá, jako jepoly(vinylpyrrolidon) (povidon) a želatina a látkynapomáhající rozpadu, jako je mikrokrystalická celulóza,zesítovaný poly(vinylpyrrolidon) a kyselina alginová. Dalšímipřípadnými složkami jsou plniva, látky zachycující vodu,pufry, ochranná činidla, antioxidoační činidla, barvivaa ochucovadla. Celkové množství případných složek vestabilizovaných prostředcích podle tohoto vynálezu nenírozhodující. Obvykle celkové množství případných složek je veshodě s množstvím účinné látky, stabilizátoru a farmaceutickypřijatelné nosné látky, to znamená, že celkové množství jeekvivalentní se zbytkem farmaceutických prostředků.
Stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu semohou připravovat jakýmkoli obvykle používaným technickýmzpůsobem, jako je způsobem granulace za mokra. Technickýpostup se s výhodou volí tak, aby zajistil homogenní distribuci účinné látkykyseliny chlorovodíkovéúčinné látky. Obvykle a také homogenní distribuci donoruna částicích nebo mezi částicemise donor kyseliny chlorovodíkové distribuuje v kapalné formě, přičemž například jako kapalinapro granulaci se používá vodný roztok. Příklady jiných účinných látek, které přicházejív úvahu pro zahrnutí do prostředků, jsou sloučeniny s obsahemzbytku vzorce -NH-CH-CO-N-C-COOH v obecných vzorcích I, IIa III uvedených svrchu, jako je například dikyselinová forma 11 spiraprilu, to znamená spiraprilát. Mezi takové sloučeniny sezahrnuje ramipril, perindopril, indolapril, lisinopril,alacepril, trandolapril, benazapril, libenzapril, delaprila cilazapril. Příklady provedení vynálezu Dále uvedené příklady jsou uvedeny toliko kilustrativním účelům a žádným způsobem nejsou zamýšleny jakoomezení rozsahu tohoto vynálezu. Příklad 1 Dále se popisují stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu ve formě bílých tablet. Složka Množství (mg) hydrochlorid quinaprilu A 40,0 B hydrochlorid enalaprilu - 40,0 hydrochlorid glycinu 40,0 40,0 laktóza 277,5 277,5 kukuřičný škrob 25,0 25,0 mastek 15,0 15,0 horečnatá sůl kyseliny stearové 2,5 2,5 celkem 400,0 400,0 Příklad 2 Dále popsané prostředky A až D představují stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu, které jsou ve formě bílých tablet, zatímco prostředek E neobsahuje stabilizátor podle tohoto vynálezu. 12
Složka A Množství (mg) E B C D hydrochlorid spiraprilu 3,06 3,06 3,06 3,06 3,19 laktóza, NF 99,94 94,74 99,94 94,74 80,21 škrob, NF 19,50 19,50 19,50 19,50 12,00 povidon, USP 2,60 2,60 2,60 2,60 2,00 hydrochlorid glycerinu - - 2,60 2,60 - hydrochlorid kyseliny glu - 2,60 2,60 - - - tamové silikagel, NF - 5,20 - 5,20 1,90 koloidní oxid křemičitý, 1,30 1,30 1,30 1,30 0,10 NF stearát kyseliny křemi- 1,00 1,00 1,00 1,00 0,60 čité, NF celkem 130,00 130,00 130,00 130,00 100,00 Příklad 3 Při prokázování účinnosti stabilizátorů podle tohotovynálezu proti dodatečné vlhkosti se dosáhlo dále uvedenýchvýsledků. Prostředky z příkladů 2A až 2D skladovaly po dobu3 měsíců za teploty 30 °C a relativní vlhkosti 75 %. *stanoveno % diketosloučenina dikyselina příklad 2A 99,6 0,0 0,1 příklad 2B 100,0 0,0 0,2 příklad 2C 99,6 0,0 0,1 příklad 2D 99,9 0,0 0,2 * procento z původního obsahu hydrochloridu spiraprilu Příklad 4 Při prokazování účinnosti stabilizátorů podle tohotovynálezu proti vzrůstu teploty se dosáhlo dále uvedených 13 výsledků. Prostředky z příkladů 2A a 2C seskladovaly za teploty 50 °C po proměnné časové období. Pro porovnání jsou dále uvedeny výsledky, jaké se dosáhly při skladování prostředku z příkladu 2E za teploty 50 °C po dobu tří měsíců. čas ♦stanoveno % diketosloučenina dikyselina (měsíce) příklad 2A 1 99,0 0,2 0,1 2 100,8 0,6 0,3 3 99,1 0,9 0,3 příklad 2C 1 100,3 0,1 0,2 2 101,3 0,8 0,2 3 98,4 1,0 0,3 příklad 2E 3 91,2 7,3 0,4 * procento z původního obsahu hydrochloridu spiraprilu Příklad 5 Dále uvedené prostředky A, B a D představujístabilizované prostředky podle tohoto vynálezu, které jsou veformě zbarvených tablet, zatímco prostředek C obsahujekyselinu maleinovou, jako látku zajišťující dosaženíkyselosti podle dosavadního stavu techniky.
Složka Množství A (mg) B C D hydrochlorid spiraprilu 3,06 3,06 3,06 6 laktóza, NF 96,94 96,94 96,94 99,77 škrob, NF 19,50 19,50 19,50 22,50 povidon, USP 2,60 2,60 2,60 3,0 kyselina alginová - - - 13,0 hydrochlorid glycinu 2,60 - - 3,0 14
Složka Množství (mg) A B C D hydrochlorid kyseliny glu- - 2,60 - - tamové kyselina maleinová - - 2,60 - karmín 3,00 3,00 3,00 - železitá červeň - - - 0,03 koloidní oxid křemičitý, NF 1,30 1,30 1,03 1,5 hořečnatá sůl kyseliny stea- 1,00 1,00 1,00 1,2 rové, NF celkem 130,00 130,00 130,00 150,00
Charakteristický způsob výroby
Vsádka pro 1,6 milionů tablet z přikladu 5D sepřipraví takto: a) 4,8 kg hydrochloridu spiraprilu, 79,576 kg laktózy, 18kg škrobu a 2,4 kg povidonu se odděleně prošije(obvykle sítem s velikostí ok 1600 μπι) a smíchádohromady v rychloběžném mísiči. b) 0,024 kg železité červeni a 0,24 kg laktózy se smíchádohromady, prošije a přidá ke směsi získané ve stupnia) · c) 2,4 kg hydrochloridu glycinu ve 13,40 kgdemineralizované vody se přičerpá ke směsi získané vestupni b), míchá a hněte, dokud se nedosáhne hmotyvhodné pro granulaci. Granulát se suší v sušičces fluidním ložem za teploty 60 °C, například dokud senedosáhne ztráty při sušení zhruba 2,1% a poté seprotluče sítem (obvykle s velikostí ok 1000 μπι).Dostane se vsádka o hmotnosti 107,44 kg. 15 d) Stupni popsanými pod a), b) a c) se připraví druhávsádka o hmotnosti 107,44 kg a obě vsádky se spojí.Jejich celková hmotnost činí 214,88 kg. e) V jiné nádobě se dohromady smíchá 20,8 kg kyselinyalginové a 2,4 kg koloidního oxidu křemičitéhoa získaná směs se prošije sítem (obvykle s velikostíok 1000 μιη) a sítuje s takřka veškerým granulátemzískaným ve stupni d). f) 1,92 kg hořečnaté soli kyseliny stearové a zbývajícíčást granulátu získaného ve stupni d) se smíchajídohromady, prošijí (obvykle sítem s velikostí ok 1000mm) a spojí se směsí získanou ve stupni e). Dostane se240 kg tabletovací směsi, která se slisuje do formytablet. Příklad 6 Při prokazování účinnosti stabilizátorů podle tohotovynálezu proti zvýšené teplotě v přítomnosti barviv sedosáhlo dále uvedených výsledků. Zbarvené prostředkyz příkladů 5A a 5B se skladovaly za teploty 50 °C po dobu tříměsíců. *stanoveno % diketosloučenina dikyselina
příklad 5Apříklad 5B 96,3 2,7 96,0 1,8 * procento z původního obsahu hydrochloridu spiraprilu ** rušivý vliv barviva Příklad 7 16 Při prokazováni přednosti farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu se dosáhlo dále uvedených výsledků.
Prostředky z příkladů 5A a 5C se skladovaly za teploty 50 °C po proměnné časové období. čas *stanoveno % diketosloučenina dikyselina (měsíce) ** příklad 5A 1 98,4 1,1 1 2 15,2 3,1 2 3 96,3 2,7 2 příklad 5C 1 91,6 5,1 1 2 89,2 14,8 2 3 84,6 10,0 2 * procento z původního obsahu hydrochloridu spiraprilu ** rušivý vliv barviva Příklad 8 Dále popsané prostředky A až D představují stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu ve forměbílých tablet, zatímco prostředek E neobsahuje stabilizátorpodle tohoto vynálezu. Složka Množství A B (mg) C D E hydrochlorid spiraprilu 3,0 3,3 3,3 3,3 3,3 laktóza, NF 360,0 360,0 360,0 360,0 360,0 hydrochlorid glycinu 20,0 - - - chlorid železitý 20,0 - - - hydrochlorid betainu - 20,0 - - 17
Složka Množství (mg) A B C D E hydrochlorid kyseliny - - - 20,0 — glutamové koloidní oxid křemičitý, 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 NF kyselina stearová, NF 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 « celkem 400,3 400,3 400,3 400,3 380,3 Příklad 9 Při prokazování účinnosti farmaceutických prostředkůpodle tohoto vynálezu proti zvýšené teplotě a dodatkovévlhkosti bylo dosaženo dále uvedených výsledků. Prostředkyz příkladů 8A až 8D se skladovaly po dobu 72 hodin. Prosrovnání jsou dále uvedeny výsledky, které se dosáhly, kdyžse prostředek z příkladu 8E skladoval za stejných podmínek podobu 72 hodin. teplota % *stanoveno diketosloučenina dikyselina(°c) vody % přiklad 8A 0 0 94 0,1 0,10 65 0 91 0,6 0,05 65 5 - - - 65 10 92 0,7 0,10 příklad 8B 0 0 62 0,3 0,80 65 0 66 0,4 0,60 65 5 72 0,7 1,40 65 10 66 1,3 3,10 příklad 8C 0 0 94 0,1 0,40 65 0 91 4,0 0,03 65 5 94 0,9 0,07 18 teplota % *stanoveno diketosloučenina dikyselina(°C) vody % příklad 8C 65 10 95 0,8 0,14 příklad 8D 0 0 95 0,2 0,03 65 0 91 3,6 0,03 65 5 97 0,4 0,10 65 10 94 0,4 0,20 příklad 8E 0 0 93 0,1 0,05 65 0 87 6,0 0,04 65 5 79 9,0 0,20 65 10 65 17,0 0,30 Příklad 10 Při prokazování prodlouženého skladovacího časustabilizovaného prostředku podle tohoto vynálezu se dostalydále uvedené výsledky. Prostředek z příkladu 5A se skladovalpo prodloužené časové období za různých podmínek. Časové období 30 °C (měsíce) DK DA 0 0,4 0,0 3 0,4 o,i 6 0,5 0,2 9 0,9 0,2 12 1,1 0,2 24 1,5 0,2 40 °C 50 °C 30 °C/ /rel . vlh. DK DA DK DA DK DA - - - 1,3 0,2 2,5 0,2 0,4 0,1 1,7 0,2 3,0 0,1 0,5 0,1 - - - - 2,6 0,1 - - -
DK
DA diketopiperazin dikyselina
Claims (16)
19
PATENTOVÉ NÁROKY 1. Farmaceutický prostředek, v y znač u - j i c i s e tím, že obsahuje účinnou látku náchylnou k degradaci a donor kyseliny chlorovodíkové.
2. Prostředek podle nároku 1, v y - - z n a č u j i cí se tím, že účinnou látkou je inhibitor ACE
• 3. Prostředek podle nároku 1, v y - z n a č u j i cí se tím, že účinnou látkou je spirapril.
4. Prostředek podle nároku 1, v y - z n a č u quinapril jící se tím, že nebo enalapril. účinnou látkou je
5. Prostředek podle některého z předcházejícíchnároků, vyznačující se tím, že účinnoulátkou je adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou.
6. Prostředek podle některého z předcházejícíchnároků, vyznačující se tím, že donoremkyseliny chlorovodíkové je hydrochlorid aminokyseliny nebochlorid představující Lewisovu kyselinu.
7. Prostředek podle nároku 6, vy-značující se tím, že donorem kyselinychlorovodíkové je hydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyselinyglutamové, hydrochlorid betainu, hydrochlorid alaninu,hydrochlorid valinu, hydrochlorid lysinu, hydrochloridargininu, hydrochlorid kyseliny aspartové, chlorid železitý,chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý. 20
8. Prostředek podle nároku 6, vy-značující se tím, že donorem kyselinychlorovodíkové je hydrochlorid glycinu.
9. Prostředek podle některého z předcházejícíchnároků, vyznačující se tím, že donorkyseliny chlorovodíkové je přítomen v množství od 1 do 25 %,vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
10. Prostředek podle některého z předcházejícíchnároků, vyznačující se tím, že hmotnostnípoměr účinné látky k donoru kyseliny chlorovodíkové je zhrubaod 2,5:1 do 1:7.
11. Prostředek podle některého z předcházejícíchnároků, vyznačující se tím, že je ve formětablet.
12. Stabilizovaný farmaceutický prostředek v podstatějak je popsán svrchu s ohledem na kterýkoli z příkladů.
13. Způsob výroby stabilizovaného farmaceutickéhoprostředku podle některého z nároků 1 až 12,vyznačující se tím, že zahrnuje zpracováníúčinné látky náchylné k degradaci s donorem kyselinychlorovodíkové.
14. Způsob stabilizace farmaceutického prostředku podleněkterého z nároků 1 až 12, vyzna-čující se tím, že se uvede do styku účinná látkanáchylná k degradaci se stabilizujícím účinným množstvímdonoru kyseliny chlorovodíkové, s který se podrobíinkorporaci.
15. Použití donoru kyseliny chlorovodíkové ke 21 stabilizaci účinné látky náchylné k degradaci vefarmaceutickém prostředku, vymezeném v některém z nároků 1 až12.
16. Použití donoru kyseliny chlorovodíkové jakostabilizační složky při výrobě farmaceutického prostředku,který obsahuje účinnou látku náchylnou k degradaci, vymezenouv některém z nároků 1 až 12.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55723490A | 1990-07-25 | 1990-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS230991A3 true CS230991A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ280184B6 CZ280184B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=24224569
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0468929B1 (cs) |
| JP (1) | JP2502849B2 (cs) |
| KR (1) | KR100227156B1 (cs) |
| AT (1) | AT400519B (cs) |
| AU (1) | AU639354B2 (cs) |
| CA (1) | CA2047802C (cs) |
| CH (1) | CH683150A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ280184B6 (cs) |
| DE (1) | DE4124409B4 (cs) |
| DK (1) | DK0468929T3 (cs) |
| ES (1) | ES2061218T3 (cs) |
| FI (1) | FI98127C (cs) |
| GB (1) | GB2246296B (cs) |
| HU (1) | HU222489B1 (cs) |
| IE (1) | IE66184B1 (cs) |
| IL (1) | IL98934A (cs) |
| IT (1) | IT1290797B1 (cs) |
| LU (1) | LU87980A1 (cs) |
| MX (1) | MX9100357A (cs) |
| MY (1) | MY107183A (cs) |
| NO (1) | NO912872D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ239078A (cs) |
| PL (1) | PL167712B1 (cs) |
| PT (1) | PT98417B (cs) |
| RU (1) | RU2075310C1 (cs) |
| SA (1) | SA92130106B1 (cs) |
| SK (1) | SK278563B6 (cs) |
| TW (1) | TW212757B (cs) |
| UA (1) | UA26064A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA915861B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2170872C (en) * | 1994-07-13 | 2002-04-30 | Sonia Serra Mortes | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
| DE4444051A1 (de) * | 1994-12-10 | 1996-06-13 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung |
| HU222497B1 (hu) * | 1996-12-18 | 2003-07-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| CN1144598C (zh) | 1998-06-05 | 2004-04-07 | 沃尼尔·朗伯公司 | 利用氧化镁稳定的含ace抑制剂的组合物 |
| KR100483080B1 (ko) * | 2001-09-21 | 2005-04-14 | 한인규 | 염산·베타인(betaine·HCl), 판크레아틴, 제2인산 칼슘, 크롬 피콜리네이트, 락토바실러스속·비피도박테리아속·스트렙토코커스속·프럭토 올리고당, 비타민, 미네랄을 유효성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 증체개선용 영양강화 사료첨가제 |
| US6462022B1 (en) † | 2001-09-24 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Lisinopril compositions having large-particle DCPD |
| EP1513555B1 (en) * | 2002-01-15 | 2007-03-28 | Actavis Group hf. | Formulations of quinapril and related ace inhibitors |
| GB2411355B (en) | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
| EP1815857A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-08 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A pharmaceutical composition comprising perindopril |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| MX2019014201A (es) | 2017-05-31 | 2020-01-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica y forma de dosificacion farmaceutica que comprenden (e)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroaliloxi)-n-ter-butilbenza mida, proceso para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de las mismas. |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB895027A (en) * | 1959-08-03 | 1962-04-26 | Bristol Myers Co | Therapeutic tetracycline compositions |
| GB1437788A (en) * | 1973-01-31 | 1976-06-03 | Gist Brocades Nv | Therapeutic compositions |
| HU173823B (hu) * | 1975-07-25 | 1979-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija stabil'nogo lechebnogo preparata dlja oral'noj dozirovki, kotoryj soderzhit proizvodnyj gomopirimidazola |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| US4575539A (en) * | 1985-06-03 | 1986-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Drug delivery systems including novel interpenetrating polymer networks and method |
| US4900559A (en) * | 1985-12-12 | 1990-02-13 | Briston-Myers Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process of preparation |
| DE3627613A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-02-18 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US4793998A (en) * | 1986-10-20 | 1988-12-27 | Warner-Lambert Company | Stabilized drug compositions |
| US4830853A (en) * | 1986-10-20 | 1989-05-16 | Warner-Lambert Company | Drug compositions stabilized against oxidation |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| JP2603480B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1997-04-23 | 住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 |
| AU608891B2 (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| US4912096A (en) * | 1989-06-26 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating depression employing an ace inhibitor |
-
1991
- 1991-07-16 HU HU9102385A patent/HU222489B1/hu active IP Right Grant
- 1991-07-17 MY MYPI91001288A patent/MY107183A/en unknown
- 1991-07-22 CH CH2185/91A patent/CH683150A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 JP JP3205603A patent/JP2502849B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 ES ES91810591T patent/ES2061218T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 GB GB9115893A patent/GB2246296B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 PT PT98417A patent/PT98417B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 AU AU81286/91A patent/AU639354B2/en not_active Expired
- 1991-07-23 NZ NZ239078A patent/NZ239078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 DK DK91810591.7T patent/DK0468929T3/da active
- 1991-07-23 CZ CS912309A patent/CZ280184B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 NO NO912872A patent/NO912872D0/no unknown
- 1991-07-23 EP EP91810591A patent/EP0468929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 IL IL9893491A patent/IL98934A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 LU LU87980A patent/LU87980A1/fr unknown
- 1991-07-23 DE DE4124409A patent/DE4124409B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 SK SK2309-91A patent/SK278563B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 IT IT91RM000554A patent/IT1290797B1/it active IP Right Grant
- 1991-07-24 KR KR1019910012692A patent/KR100227156B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 RU SU915001271A patent/RU2075310C1/ru active
- 1991-07-24 FI FI913554A patent/FI98127C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 CA CA002047802A patent/CA2047802C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 PL PL91291219A patent/PL167712B1/pl unknown
- 1991-07-24 IE IE260891A patent/IE66184B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 AT AT0147691A patent/AT400519B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 MX MX9100357A patent/MX9100357A/es unknown
- 1991-07-24 UA UA5001271A patent/UA26064A1/uk unknown
- 1991-07-25 ZA ZA915861A patent/ZA915861B/xx unknown
- 1991-08-13 TW TW080106368A patent/TW212757B/zh not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-09 SA SA92130106A patent/SA92130106B1/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5874106A (en) | Filled gelatin capsules | |
| CS230991A3 (en) | Pharmaceutical | |
| US7794748B2 (en) | Stable oral solid drug composition | |
| US6300362B1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors | |
| AU743043B2 (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against racemization | |
| EP0952823A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof | |
| WO2022184981A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of metformin | |
| WO2008149201A2 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| CA2285852C (en) | Pharmaceutical tablet comprising lisinopril disodium and microcrystalline cellulose | |
| KR100593795B1 (ko) | 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제 | |
| NZ270729A (en) | Fluvastatin sodium in an alkaline carrier | |
| US20090304786A1 (en) | Stable Dosage Forms of an Antidepressant | |
| MXPA98006166A (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against the racemizac |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110723 |