LU87980A1 - Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d'acide chlorhydrique,et sa preparation - Google Patents

Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d'acide chlorhydrique,et sa preparation Download PDF

Info

Publication number
LU87980A1
LU87980A1 LU87980A LU87980A LU87980A1 LU 87980 A1 LU87980 A1 LU 87980A1 LU 87980 A LU87980 A LU 87980A LU 87980 A LU87980 A LU 87980A LU 87980 A1 LU87980 A1 LU 87980A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
hydrochloric acid
hydrochloride
active component
donor
composition according
Prior art date
Application number
LU87980A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sandoz Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Sa filed Critical Sandoz Sa
Publication of LU87980A1 publication Critical patent/LU87980A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

BREVET. D'INVENTION
Composition pharmaceutique stabilisée par un donneur d'acide chlorhydrique, et sa préparation
SANDOZ SA
Invention de : Bruce Allan ROSS Richard Victor VIVILECCHIA
La présente invention concerne l'utilisation de certains donneurs d'acides comme stabilisants dans des compositions pharmaceutiques, ainsi que les compositions pharmaceutiques résultant de cette stabilisation. 21 existe un certain nombre de compositions pharmaceutiques qui souffrent de problèmes d'instabilité en raison du fait que le composant actif est sensible à .certains types de dégradations.,,· ce qui en diminue le cai-actère attractif et les rend, dans certains cas, impropres à servir d'un point de vue commercial ou industriel. Paî exemple, plusieurs compositions contenant de 1 inhibiteur de l'enzyme de conversion de 1'angiotensine (LCA) souffrent de cet inconvénient, puisque certains inhibiteurs de 1 EC.A se dégradent facilement quand ils sont sous forme dosée pharmaceutique. Plus particulièrement, et comme c'est le cas avec d'autres inhibiteurs de }'ECA comme Quinapril et "Enalapril", "Spirepril" peot ' se dégrader sous forme dosée en donnant la dicétopipérazine (le produit de cyclisation interne) et le diacide (le produit de l'hydrolyse de groupe ester). Donc, en raison de leur utilité dans le traitement de 1'hypertension, on a dirigé un certain nombre de tentatives de recherche visant è surmonter le pjobleme d'instabilité associé à des compositions contenant de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
La demande de brevet européen ep-a-264 888 vise la stabilisation de compositions pharmaceutiques contenant de l'inhibiteur de l'ECA, stabilisation que l'on obtient en utilisant l'acide ascorbique seul ou bien une combinaison de l'acide ascorbique avec l'acide 'fumarique, l'acide maléique et/ou l'acide citrique comme composante s ) stabilisant(s).
Le brevet US-A-4 743 450 vise également la stabilisation de compositions pharmaceutiques contenant de. l'inhibiteur de EGA, stabilisation que l'on obtient en utilisant, comme composant stabilisant, une combinaison d'un sel de métal alcalin ou de métal al calino-terreux (de préférence f
Je carbonate de magnésium) et un saccharide (de préférence le mannitol ou 1g lactose).
Bien que chacun des brevets précités représente une tentative visant a surmonter les problèmes d'instabilité associés à des compositions contenant de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de 1'angiotensine, il existe encore une forte nécessité de compositions contenant de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, présentant une meilleure stabilité, en particulier en presence d'humidité. A cette fin, la présente invention vise des ^ compositions pharmaceutiques, notamment des compositions contenant de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de y angiotensine, présent snt une stsbi1i té améliorée.
Donc, dans un aspect, la présente invention propose : (a) une composition pharmaceutique comprenant un constituant actif susceptible de se dégrader, ainsi qu'un donneur d'acide chlorhydrique, et (b) un procédé pour la production d'une composition pharmaceutique stabilisée, qui comprend le traitement , d'un composant actif, susceptible de subir une dégradation, avec un donneur d'acide chlorhydrique, et (c) 1'utilisation d'un donneur d'acide chlorhydrique pour stabiliser un composant actif susceptible de subir une dégradation et/ou l'utilisation d'un(donneur d'acide chlorhydrique, .comme agent de stabilisation dans la fabricatie d'une composition pharmaceutique contenant un constJ tuant actif susceptible de subir une degradation, et (d) un procédé pour stabiliser une composition pharmaceutique selon la définition ci-dessus, contenant un comportant actif susceptible de subir une dégradation, le procédé comprenant 1'incorporation à cette composi t i oc d'une quantité, efficace du point de vue stabilisation, d'un donneur d'acide chlorhydrique. ),e s compositions pharmaceutiques de la présent! invention peuvent présenter les avantages suivants : 1) Le composant actif , par exemple un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) , peut être préservé d'une dégradation , et ou 2) les compositions peuvent présenter une durée prolongée de conservation en rayon, dans des conditions normales de magasinage , et/ou 3) les compositions peuvent être moins sensibles à l'humidité et même la stabilité peut être améliorée en cas d'augmentation de l'humidité , et/ou 4) les compositions peuvent présenter moins d'altération de leur couleur sur une forte période de temps, et/ou 5) les compositions peuvent présenter moins d'instabilité quand on les utilise en présence de colorants ,
En comparaison de certains acidificateurs qui ont servi antérieurement de stabilisants dans des compositions pharmaceutiques , par exemple l'acide citrique , l'acide maléique, l'acide ascorbique, etc., on choisit de préférence les donneurs d'acide qui libèrent l'acide chlorhydrique plus volatil et , donc , réalisent une plus grande diffusion à travers la matrice de la forme dosée . N'importe quels composés produisant de l'acide chlorhydrique pourraient convenir dans la pratique de la présente invention, mais des donneurs préférés de l'acide comprennent un chlorhydrate d'acide aminé tel le chlorhydrate de la glycine , le chlorhydrate de l'acide glutamique, le chlorhydrate de la bétaïne , le chlorhydrate de l'alanine, le chlorhydrate de la valine, le chlorhydrate de la lysine , le chlorhydrate de l'acide aspartique et un chlorhydrate d'acide de Lewis tel que le chlorure ferrique , le chlorure de zinc et le chlorure d'aluminium Les donneurs d'acide que l'on préfère le plue sont représentée par le chlorhydrate de glycine , le chlorhydrate de l'acide glutamique et le chlorhydrate de la bétaïne . Le donneur d'acide gue l'on préfère surtout est le chlorhydrate de 3a glycine.
On peut choisir d'autres donneurs préférés d'acide chlorhydrique / par exemple sur la base des. mesures de pression de vapeur déterminant le dégagement d'acide chlorhydrique , par exemple des composés ayant des propriétés similaires a celles des donneurs d'acide préférentiels précités .
Bien gue , de façon générale , on puisse utiliser le donneur d'acide chlorhydrique en n'importe quelles quantités permettant d'éviter une dégradation du composant actif , par exemple comme Indiqué par des essais normalisés de stabilité , par exemple dans le cas d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, la quantité du donneur d'acide chlorhydrique que l'on utilise se situe entre 1% et 25%, de préférence entre 1% et 20% , mieux entre 1% et 15% , par exemple entre 1 et 10% ou entre 1 et 5% , par exemple 2% , sur la base du poids total de la composition pharmaceutique .
Les rapports pondéraux entre le composant actif et le donneur d'acide chlorhydrique peuvent être déterminés de manière traditionnelle , Le rapport pondéral préférentiel entre le composant actif et le donneur d'acide chlorhydrique , est compris entre 2,5:1 et 1:7 et plus préférentiellement entre 2:1 et 3: 2 .
La présente invention, à savoir 1'utilisation d'un groupe choisi de donneurs d'acide chlorhydrique comme stabilisants dans des compositions pharmaceutiques , s'applique à tous les composants actifs présents dans des compositions pharmaceutiques lorsqu'on désire'tamponner à un faible pH pour obtenir la stabilité requise . L'invention peut être particulièrement intéressante pour des composants actifs qui sont sous forme de sels d'addition d'acide, par exemple sous.forme de chlorhydrates . L'invention e'est avérée particulièrement utile dans son application à des compositions pharmaceutiques contenant de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine puisque , comme indiqué ci-dessus , de nombreux inhibiteurs de l'ECA se dégradent facilement quand ils sont sous forme dosée pharmaceutique , En général , les compositions pharmaceutiques de l'inhibiteur de l'ECA ( enzyme de conversion de l'angiotensine ) , dans lesquels l'inhibiteur de l'EC/-utilisé tend à former des produits de dégradation de type dicétopiperasinc ,vont bénéficier de l'utilisatior d'un groupe choisi de donneurs d'acide chlorhydrique comme stabilisants . Par exemple , une classe d'inhibiteurs de EGA auxquels la présente inventior peut s'appliquer est constituée par des composes dt formule I \
Figure LU87980A1D00091
dans laquelle Rj et R2 représentent chacun indépendamment , un atome d'hydrogène ou un groupe -<ΧηΗ2η+1 , ou n vaut 1 à 5 ; représente un atome d'hydrogène ou ui groupe "CnH2n+^ / où n est tel que défini ci-dessus .
Dans la formule ci-dessus , des composé: préférés sont ceux dans lesquels Rj et R2 ont le mêm» sens . Des composés que l'on préfère encore davantage et qui répondent à la formule ci-dessus , sont ceux dans lesquels Rj et R2 représentent tous deux chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle . Le composé de formule ci "dessus que l'on préfère le plue est le "Ouinapril" , répondant à la formule i
Figure LU87980A1D00101
Tous les composés ci-dessus sont connus et ils ont été précédemment décrits , par exemple dans le brevet US-A'4.344.949. En outre , leur utilité dans le traitement de l'hypertension ainsi que des procédés pour leur préparation sont indiqués dans le présent exposé.
Une autre classe d'inhibiteurs de l'ECA auxquels l'invention peut s'appliquer est représentée par les composés de formule (Π) *.
Figure LU87980A1D00102
dans laquelle R représente un groupe alkyle en à Cg, un groupe benzyle , benzylthio, benzyloxy / phénylthio ou phénoxy j
Rj représente un groupe hydroxyle ou alcoxy en Cj à C6; et R2 représente un atome d'hydrogène t un groupe alkyle en à Cg ou aminoalkyle on à Cg .
Dans la formule ci-dessus , des composés préférés sont ceux dans lesquels R représente un groupe benzyle , un groupe alcoxy en à C6 et r2 représente un atome d'hydrogène , un groupe méthyle ou aminobutyle . Des composés répondant à la formule ci-dessus et qu'on préfère le plus sont ceux dans lesquels R représente un groupe benzyle , Rj représente un . groupe alcoxy en Cj à C4 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle . Les composés de formule ci-dessus qu'on préfère encore davantage sont ceux dans lesquels R représente un groupe benzyle , Rj représente un groupe éthoxy et R2 représente un groupe méthyle . Le composé de formule ci-dessus que l'on préfère 1© plus est "Enalapril" répondant à la formule:
Figure LU87980A1D00111
Tous les composés de formule 11 ci-dessus sont connus , et ils ont été précédemment décrits t Par exemple dans le brevet EP-12 401 « En outre / leur utilité dans le traitement de 3'hypertension , ainsi que les procédés pour leur préparation , sont présentés dans le présent exposé .
Une classe particulièrement préférée d'inhibiteurs de l'ECA , auxquels la présente invention peut s'appliquer / est constituée par des composés de formule III ;
dans laquelle R, R^ et R2 ont les sens indiqués ci-dessus dans le cas des composés de formule JJ .
Le composé de formule ci-dessus que l'on préfère le plus est "SpirapriJ" répondant à la formule
Figure LU87980A1D00122
Tous les composés ci-dessus de formule III sont connus et ils ont été précédemment décrits , par exemple dans le brevet US-A-4.470.972* En outre , leur utilité pour le traitement de l'hypertension ainsi que les procédés pour leur préparation sont présentés dans le présent exposé ,
Il convient de noter que tous les composés répondant aux formules 1/ II et ill forment des sels avec divers acides et diverses bases , inorganiques et organiques , et ces sels peuvent être préparés par des procédés traditionnels . Donc on doit comprendre que l'ensemble de ces sels va également bénéficier de l'utilisation du groupe choisi de donneurs d'acide chlorhydrique comme stabilisant , selon la présente invention .
La quantité du composant actif , par exemple un inhibiteur de ECA , dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention se situe entre 0,5 % et 50 % , de préférence entre 0,75 % et 25 % par exemple entre 1% et 15 % , mieux entre 0,75 % et 20 % par exemple entre 1 et 20 % , mieux entre 0,75 % et 15% , par exemple entre 1 et 15 % ,sur la base du poids total de la composition pharmaceutique .
Comme indiqué ci-dessus , l'ensemble des composés répondant aux formules 1, II et III est connu et leur utilité dans des administrations dosées quotidiennes où l'on utilise ces composés , ainsi que des doses unitaires typiques desdits composés, font l'objet d'une bonne documentation dans la littérature .
Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous n! importe quelle forme , mais l'on préfère les formes solides , et mieux encore des comprimés ou tablettes , des capsules et des gélules * . En plus des composants actifs , par exemple un inhibiteur de ECA , et du composant stabilisant , par exemple le chlorhydrate de glycine , les compositions pharmaceutiques de la présente invention vont typiquement contenir un support , ou excipient pharmaceutiguement acceptable * De façon générale , ce sont des composés qui ne contiennent pas de groupes risquant d'interférer nettement avec le composant actif ou avec le composant stabilisant , Par exemple , des sucres comme le lactose , le saccharose , le mannitol et le sorbitol conviennent tout à fait bien , ainsi que des fécules et amidons , comme l'amidon de maïs et la fécule de tapioca ; la cellulose et ses dérivés , comme de la carboxyméthylcellulose eodique , 1'éthylcellulose et la méthylcellulose ) les phosphates de calcium comme le phosphate dicalcique ; le sulfate de sodium ; et du poly(alcool vinylique ) , De tels composée types sont généralement présents en des quantités ou proportions comprises entre 5% et 90 % / de préférence entre 10% et 80% / sur la base du poids total de la composition pharmaceutique .
Les compositions stabilisées de la présente, invention peuvent également contenir des ingrédients facultatifs , que l'on utilise normalement dans des formulations pharmaceutiques , la seule caractéristique intéressante dans ce cas étant que ces ingrédients doivent être compatibles avec le groupe choisi de donneurs d'acide chlorhydrique de façon â ne pas altérer la fonction stabilisante de ces donneurs . Des ingrédients facultatifs typiques comprennent des lubrifiants , par exemple du talc , des stéarates de métaux alcalino-terreux comme le stéarate de magnésium et le stéarate de calcium , et dos huiles végétales hydrogénées comme de l'huile de graine de coton hydrogénée , des liants comme de la polyvinylpyrrolidone (povidone ) et de la gélatine ; et des agents de désagrégation comme de la cellulose microcristalline , de la polyvinylpyrrolidone réticulée et de l'acide alginique . D'autres ingrédients facultatifs sont constituée par dee charges , des agents de retenue ou d'épuration de l'eau , des tampons, des conservateurs , des anti Oxydants , des colorants et des agents d'aromatisation . Da quantité totale des ingrédients facultatifs présents dans les compositions stabilisées de la présente invention n'est pas fondamentale . En général , la quantité totale des ingrédients facultatifs est en bon accord avec la quantité du composant actif , du stabilisant et de l'excipient pharmaceutiquement acceptable , c'est-ô- dire gu© la quantité totale va équivaloir au reste des compositions pharmaceutiques .
Les compositions stabilisées de la présente invention peuvent être préparées par n'importe laquelle des techniques opératoires utilisées de façon traditionnelle / comme le procédé de granulation par . voie humide... La technique est de préférence choisie de façon à garantir une distribution homogène du composant actif et une distribution homogène du donneur d'acide chlorhydrique sur ou parmi les particules du composant actif » Commodément , le donneur d'acide chlorhydrique est distribué sous forme de liquide , par exemple une solution aqueuse servant de liquide de granulation .
Des exemples d'autres composants actifs que l'on envisage incluent ceux comprenant un fragment *-NH"CH-CO'-N"C"COOH comme dans la formule I f IX et III ci-dessus , par exemple la forme de diacide de spirapril, de spiraprilate . De tels composés comprennent du ramipril , du périndopril , de l'indolapril , du lisinopril , de l'alacépril , du trandolapril , du benazapril , du libenzapril , du délapril et du cilazapril .
Les exemples suivants sont présentés à titre uniquement illustratif et ne sont pas destinés à limiter le cadre ou la portée de la présente invention. EXEMPLE 11
Voici des compositions stabilisées , selon la présente invention; sous forme de comprimé blanc ;
Inarédjent fiMRLUü é ..X, ..mg. J.
Λ B
Chlorhydrate de quinapril 40/0
Chlorhydrate d'énalapril - 40/0
Chlorhydrate de glycine 40/0 40/0
Lactose 277/5 277/5
Amidon de Maïs 25/0 25/0^
Talc 35, 15/0
Stérate de magnésium 2,5 2/5 400,0 400/0 EXEMPLE 2 ; Les compositions A~D suivantes représentent des compositions stabilisées selon la présente invention sous forme de comprimés blancs , alors que la composition E ne contient pas de stabilisant selon la présente invention î ïnarédient Quantité-(-mg-1
" A B C D E
Chlorhydrate de Spirapri1 3/05 3,06 3/06 3/06 3/19
Lactose/ NE 99/94 94/74 99/94 94/74 80/21
Amidon/ NF 19,50 19,50 19/50 19,50 12,00 povidone ,USP* 2,60 2,60 2,60 2,60 2,00
Chlorhydrate de glycine - ~ 2,60 2,60
Chlorhydrate d'acide glutamique 2,60 2,60 -
Gel de silice,NF - 5,20 - 5,20 1,9C $i02 colloïdal/NF 1,30 1,30 1,30 1,30 0,1(
Stéarate de
magnésium, NF 1,00 1,00 1,00 1,00 0,6C » an »» *. μ - μ ·*·/··»*· r~ r- ** "·
Tota3 130/00 130,00 130,0 130,00 100,( * pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique . NFî norme française EXEMPLE 3 :
Pour mettre en évidence l'efficacité des stabilisante de la présente invention à l'encontre d'une humidité ajoutée , on a obtenu les résultats suivants quand on; a conservé les compositions des exemples 2A â 2D durant 3 mois à 30'C et 75 % d'humidité relative .· % * Dicétone Diacide
Exemple 2A 99,6 0,0 0,1
Exemple 2B 100,0 0,0 0,2
Exemple 2C 99,6 0,0 0,1
Exemple 2D 99,9 0,0 0,2 * pourcentage de teneur en chlorhydrate du spirapril d'origine . EXEMPLE 4 ;
Pour montrer l'efficacité des stabilisants de la présente invention à l'encontre des effets d'une augmentation de la température , on a obtenu les résultats suivants quand on a conservé les compositions des exemples 2A et 2C à 50'C pendant diverses périodes de temps . A des fins de comparaison, on indique ci^ après les résultats obtenus lorsque l'on a conservé la composition de l'exemple 2E à 50*C durant trois mois . Période Pourcen- Dicé- (mois) tage* tone Diacide
Exemple 2h 1 9$,0 0,2 0,1 2 100,8 0,6 Û.,3 3 99,1 0,9 0)3
Exemple 2C 1 ' 100,3 0,1 °» 2 1 101/3 0,8 0,2 . 3 98/A 1,0 0,3
Exemple 2e 3 91.ƒ2 7-3 0,4 * pourcent par rapport è la teneur en chlorhydrate de spirapril. d'origine. EXEMPLE 5
Les compositions A, B et D suivantes représentent les compositions stabilisées selon la présente invention, sous forme de comprimée colorés, alors Que la composition C contient de 1'acide maléique, acidiiicôtcur décrit dans 1'art antérieur :
Ingrédient iluajjui.té-ί n-S.3. A 3 ' C ?
Chlorhydrate de spirapril 3,06 3,06 3,06 0
Lactose, NF 96 »9* 96.,94 96,94 ?V7
Amidon, NF 39,50 ».50 39,50 22,50
Povidone* 2,00 2^60 2,60 · 3)0
Acide alginique ' - - - ^ 1°
Chlorhydrate de glycine 2,60 - - 'i°
Chlorhydrate d'acide glutamique - 2,60 - -
Acide maléique - - 2,60 carmin 3,00 3}00 3 r00
Oxyde de fer,rouge - - - ü>-os .SiO^ colloidal , NF 3,30 i,3Û 3.,30 aj5
Stearate de magnésium , NF 3,00 }>00 ._?jiL
Total 330,00 130,00 130,00 150,00 * pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique·?
Procédé représentatif de.jarodueu ion
On prépare comme suit un lot do 1,0 million de comprimes de l'exemple £:d ; a) On terni se séparément (typiquement à 1 600 pm) 4,8 Kg de chlorhydrate de spirapril, 79,576 kg de lactose, 18 kg d'amidon et 2,4 kg de povidone, et on les mélange ensemble dans un mélangeur à grande vitesse. b) On mélange ensemble 0,024 kçj d'oxyde de fer ot 0,24 kg de lactose, et on les tamise, et l'on ajoute eu mélange obtenu a l'étape (a). c) On pompe 2,4 kg de chlorhydrate de glycine dans 13,40 kg d'eau déminéralisée pour introduire le tout, dani le mélange obtenu à l'étape b), on mélange et malaxe jusqu'à ce que le produit convienne pour une granulation. Û) sèche le granulat dans un bêcheur à lit fluidisé à 60 C par exemple jusqu'à atteindre une perte par séchage d'envi É ron 2,2 %, puis l'on brise par tamisage (typiquement l 000 pm)'. Π en résulte un lot de 107,44 Kg. d) On produit un second lot de 107,44 kg, en appliquant les étapes a), b) et c) et l'on combine les lots (214,88 kg). e) Dans un autre récipient, on mélange 20,8 kg d'acide alginique, 2,4 kg de SiO^ colloïdal et l'on tamise (typiquement 1'000 pm) puis l'on tamise avec la quasi-totalité du granulat obtenu è l'étape d). f) On mélange 3,92 kg de stéarate de magnésium et la partie restante .du granulat obtenu à l'étape d), on tamise (typiquement 1 000 pm) et l'on combine avec lé mélange de l'étape (e). On obtient ainsi 240 kg d'un mélange pour pastillage, que l'on comprime pour obtenir des comprimés. EXEMPLE 6 pour mettre en évidence l'efficacité des stabilisants de la présente invention à l'encontre des effets d'une augmentation de la température en présence de colorants, on θ obtenu les résultats suivants en soumettant les compositions de 1'exemple 5Λ avec; l'exemple 6B, colorées par du carmin,'à trois mois de magasinage à 50 *C,
Pourcentage* Dicétone Diacide h |
Exemple 5A 96,3 2,7 **
Exemple 513 96,0 1,8 ** * pourcentage de la teneur en chlorhydrate de spirapril d'origine **interférence avec le colorant.
EXEMPLE V
Pour montrer la supériorité des compositions pharmaceutiques de la présente invention, on « obtenu le· résultats suivants quand ,on spu.mis les compositions de exemples 5A et 50 â un stockage , à go lC pendent des pé ri odes variables de temps. Période Pourcetv Dicé- (mois) tage* tone Diacide
Exemple* 5A 1 3 J3 1 2. 15,2 3,1 1 3 96,3 2,7 2
Exemple f>C 1 3 2 89.2 U,B 2 3 B*.6 10,0 2 * pourcentage de la teneur en chlorhydrate de. spirapj i 1 d'ori gi ne **interférence due au colorant. EXEMPLE 8 be s. compositions A â D suivantes représentent des compositions stabilisées selon la présente invention, sous forme de comprimés blancs, alors que la composition E ne contient pas de stabilisant de la présente invention : Ingrédient . Quantité (mg)
Λ B Ç D E
Chlorhydrate de spirapril -jQ 3,3 bactosc, NF 360,0 360,0 360,0 360,.0 ;-6C' :0
Chlorhydrate de glycine 20.0 - ~
Chlorure ferrique - 20,0
Chlorhydrate de bétaïne " " ^0,0
Chlorhydrate d'acide glutamique " " '
SiO^ colloidiVj, NF 1,0 3,0 2 ..0 1,0 1 -,0
acide iWâriquc, Nf JM JM JM JM JM 400,3 400.3 400.,3 400.,3 380,3
Total ' ; EXEMPLE 9
Pour mettre en évidence l'efficacité des compositions pharmaceutiques de la présente invention è l'encontre des effets d'une élévation de la température et d'une humidité ajoutée, on a obtenu les résultats suivants quand on a conservé les compositions des exemples 8A è 8D durant 72 h, A des fins de comparaison, on montre ci-après les résultats obtenus quand on a conservé durant 72 h, dans les mêmes conditions, la composition de l'exemple 8E.
Tempéra- Pourcen- Pourcen- Dicé- ture, (*C) tage d'eau tage* tone Diacide ΓΓΓ-ΜΤΤΤΠ-ΤΤΤΤΤηΤΊ- --- .......11 n mu Ι~Μ-|*·ίΜ·ΙΪ«*·ίνίΓη--I I · I 11- n-
Exemple 8A ^ ^ 94 0^ 0,10 65 0 91 0,6 0,05 65 5 - 65 10 92 0,7 0,10
Exemple BB 0 0 62 0,3 0.,80 65 0 66 0,4 0.60 • 65 5 72 0^7 1,40 65 10 66 1.,3 3,10
Exemple 8C 0 0 M °** Α °î*° 65 0 91 4,0 0,03 65 5 94· 0,9 ' 0,07 65 10 95 0 fS 0,,14 β , ftD 0 0 95 0,2 0,03
Exemple 8D ^ 65 0 91 3,6 0.03 65 5 97 0,4 0,10 65 10 94 0,4 0 f 20 , ûp. 0 0 93. 0,1 0,05
Exemple 8b 11 65 0 8? 6,0 0,04 65 5 79 9,0 0.20 65 · 10 65 17,0 0f30
&Λ&Γ1Χ iJE# ,1V
Pour mettre en évidence la durée prolongée de conservation d'une composition stabilisée selon la présente invention, on a obtenu les résultats suivants quand on a conservé la composition de l'exemple 5A pendent une période étendue de temps dans diverses conditions : Période 30*C 40fC 50*C . 30 cC/75 % HR*
(mois) DC DA DC ' DA DC DA DO DA 0 0,4 0*0 - - 3 0,4 0r.l i,3 0,2 2,5 0,2 0,4 0,1 6 0,5 0,2 i f7 0,2 3,0 0,1 0,5 0,1 . 9 0,9 0,2 - 12 1,1 û;2 2,6 0,1 ·* - 24 0,2 - DC « dicétopipéraaine DA ** diacide * HR Humidité relative

Claims (15)

1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composant actif susceptible de subir une dégradation, et un donneur d'acide chlorhydrique,
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant actif est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (EGA).
3. Composition-'selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant actif est le spirapril, composé de formule
Figure LU87980A1C00241
4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant actif est le quinapril,, composé de formule'
Figure LU87980A1C00242
•ou VcnalaprH »composé && formule
Figure LU87980A1C00243
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que le composant actif est un sel d'addition de l'acide chlorhydrique.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée.en ce que le donneur d'acide chlorhydrique est un chlorhydrate d'acide aminé ou un chlorure d'acide de Lewis .
7. Composition selon la revendication 6 , dans * laquelle le donneur d'acide chlorhydrique eet 3 e chlorhydrate de glycine , le chlorhydx-ate do l'acide glutamique , le chlorhydrate de bétaïne , le chlorhydrate d'alanine , le chlorhydrate de valine , le chlorhydrate de lysine , le chlorhydrate d'arginine , le chlorhydrate d'acide aspartique , le chlorure ferrigue , le chlorure de sine ou le chlorure d'aluminium .
8. Composition selon la revendication 6 , caractérisée en ce que'· le donneur d'acide chlorhydrique est le chlorhydrate de glycine .
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que le donneur d'acide chlorhydrique est présent en une proportion comprise entre 1% et 25 % , sur la base du poids total de la composition .
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que le rapport pondéral entre le composant actif et le donneur d'acide chlorhydrique se situe entre environ 2,5sl et environ 1:7»
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une tablette ou d'un comprimé .
12. Procédé pour produire une composition pharmaceutique stabilisée , telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 13 précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement d'un composant actif / susceptible de subir une dégradation, avec un donneur d'acide chlorhydrique .
13. Procédé pour stabiliser une composition pharmaceutique , telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 11 et qui contient un composant actif susceptible de subir une,.dégradation, procédé caractérisé en ce qu*il comprend l'incorporation à ladite composition d'une quantité efficace du point de vue stabilisation , d'un donneur . d'acide chlorhydrique .
14. Utilisation d'un donneur d'acide chlorhydrique pour stabiliser un composant actif , susceptible de subir une dégradation , dans une composition pharmaceutique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 11 .
15. Utilisation d'un donneur d'acide chlorhydrique comme agent de stabilisation dans la fabrication d'une composition pharmaceutique contenant un composant actif susceptible de subir une dégradation, tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 11.
LU87980A 1990-07-25 1991-07-23 Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d'acide chlorhydrique,et sa preparation LU87980A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55723490A 1990-07-25 1990-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU87980A1 true LU87980A1 (fr) 1993-02-15

Family

ID=24224569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU87980A LU87980A1 (fr) 1990-07-25 1991-07-23 Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d'acide chlorhydrique,et sa preparation

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0468929B1 (fr)
JP (1) JP2502849B2 (fr)
KR (1) KR100227156B1 (fr)
AT (1) AT400519B (fr)
AU (1) AU639354B2 (fr)
CA (1) CA2047802C (fr)
CH (1) CH683150A5 (fr)
CZ (1) CZ280184B6 (fr)
DE (1) DE4124409B4 (fr)
DK (1) DK0468929T3 (fr)
ES (1) ES2061218T3 (fr)
FI (1) FI98127C (fr)
GB (1) GB2246296B (fr)
HU (1) HU222489B1 (fr)
IE (1) IE66184B1 (fr)
IL (1) IL98934A (fr)
IT (1) IT1290797B1 (fr)
LU (1) LU87980A1 (fr)
MX (1) MX9100357A (fr)
MY (1) MY107183A (fr)
NO (1) NO912872D0 (fr)
NZ (1) NZ239078A (fr)
PL (1) PL167712B1 (fr)
PT (1) PT98417B (fr)
RU (1) RU2075310C1 (fr)
SA (1) SA92130106B1 (fr)
SK (1) SK278563B6 (fr)
TW (1) TW212757B (fr)
UA (1) UA26064A1 (fr)
ZA (1) ZA915861B (fr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2170872C (fr) * 1994-07-13 2002-04-30 Sonia Serra Mortes Procede de preparation de composes a activite inhibitrice d'ace et nouveaux composes utiles en tant que produits de depart ou intermediaires dans ledit procede
DE4444051A1 (de) * 1994-12-10 1996-06-13 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung
HU222497B1 (hu) * 1996-12-18 2003-07-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
CN1144598C (zh) 1998-06-05 2004-04-07 沃尼尔·朗伯公司 利用氧化镁稳定的含ace抑制剂的组合物
KR100483080B1 (ko) * 2001-09-21 2005-04-14 한인규 염산·베타인(betaine·HCl), 판크레아틴, 제2인산 칼슘, 크롬 피콜리네이트, 락토바실러스속·비피도박테리아속·스트렙토코커스속·프럭토 올리고당, 비타민, 미네랄을 유효성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 증체개선용 영양강화 사료첨가제
US6462022B1 (en) † 2001-09-24 2002-10-08 Astrazeneca Ab Lisinopril compositions having large-particle DCPD
EP1513555B1 (fr) * 2002-01-15 2007-03-28 Actavis Group hf. Formulations de quinapril et inhibiteurs des ace correspondants
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
EP1815857A1 (fr) 2006-02-02 2007-08-08 LEK Pharmaceuticals D.D. Composition pharmaceutique comprenant du perindopril
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
MX2019014201A (es) 2017-05-31 2020-01-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica y forma de dosificacion farmaceutica que comprenden (e)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroaliloxi)-n-ter-butilbenza mida, proceso para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de las mismas.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB895027A (en) * 1959-08-03 1962-04-26 Bristol Myers Co Therapeutic tetracycline compositions
GB1437788A (en) * 1973-01-31 1976-06-03 Gist Brocades Nv Therapeutic compositions
HU173823B (hu) * 1975-07-25 1979-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija stabil'nogo lechebnogo preparata dlja oral'noj dozirovki, kotoryj soderzhit proizvodnyj gomopirimidazola
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
US4442089A (en) * 1982-07-06 1984-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions
US4575539A (en) * 1985-06-03 1986-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Drug delivery systems including novel interpenetrating polymer networks and method
US4900559A (en) * 1985-12-12 1990-02-13 Briston-Myers Company Stabilized enteric coated aspirin granules and process of preparation
DE3627613A1 (de) * 1986-08-14 1988-02-18 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
US4793998A (en) * 1986-10-20 1988-12-27 Warner-Lambert Company Stabilized drug compositions
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
JP2603480B2 (ja) * 1987-08-05 1997-04-23 住友製薬株式会社 安定化されたアンスラサイクリン系製剤
AU608891B2 (en) * 1987-09-24 1991-04-18 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
US4912096A (en) * 1989-06-26 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating depression employing an ace inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
ITRM910554A1 (it) 1993-01-23
CZ280184B6 (cs) 1995-11-15
DE4124409A1 (de) 1992-01-30
HU222489B1 (hu) 2003-07-28
ZA915861B (en) 1993-03-31
KR920002146A (ko) 1992-02-28
JPH04253923A (ja) 1992-09-09
IE66184B1 (en) 1995-12-13
FI98127B (fi) 1997-01-15
AU8128691A (en) 1992-01-30
NZ239078A (en) 1993-10-26
CH683150A5 (de) 1994-01-31
HUT59819A (en) 1992-07-28
PL167712B1 (en) 1995-10-31
PT98417B (pt) 1999-01-29
MX9100357A (es) 1992-02-28
IT1290797B1 (it) 1998-12-11
SK278563B6 (en) 1997-10-08
EP0468929A3 (en) 1992-02-19
ATA147691A (de) 1995-06-15
TW212757B (fr) 1993-09-11
DE4124409B4 (de) 2004-11-18
FI913554A0 (fi) 1991-07-24
CA2047802A1 (fr) 1992-01-26
EP0468929A2 (fr) 1992-01-29
ITRM910554A0 (it) 1991-07-23
EP0468929B1 (fr) 1994-09-28
PL291219A1 (en) 1992-08-24
IL98934A0 (en) 1992-07-15
GB9115893D0 (en) 1991-09-04
IE912608A1 (en) 1992-01-29
PT98417A (pt) 1992-06-30
JP2502849B2 (ja) 1996-05-29
RU2075310C1 (ru) 1997-03-20
FI913554L (fi) 1992-01-26
CS230991A3 (en) 1992-04-15
IL98934A (en) 1996-07-23
ES2061218T3 (es) 1994-12-01
FI98127C (fi) 1997-04-25
KR100227156B1 (ko) 1999-10-15
AT400519B (de) 1996-01-25
HU9102385D0 (en) 1991-12-30
SA92130106B1 (ar) 2005-10-16
UA26064A1 (uk) 1999-04-30
GB2246296A (en) 1992-01-29
GB2246296B (en) 1994-04-06
CA2047802C (fr) 2003-05-06
DK0468929T3 (da) 1994-12-27
MY107183A (en) 1995-09-30
AU639354B2 (en) 1993-07-22
NO912872D0 (no) 1991-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2684876A1 (fr) Compositions pharmaceutiques stabilisees comprenant un compose inhibiteur de la hmg-coa reductase et procede pour leur preparation.
JP3254219B2 (ja) 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
CN1142783C (zh) 用于治疗高危葡萄糖耐量降低的药剂
CA2271865C (fr) Preparation en comprimes
AU614710B2 (en) Stabilized drug compositions
CA2231342C (fr) Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
LU87980A1 (fr) Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d&#39;acide chlorhydrique,et sa preparation
EP0330532A1 (fr) Nouvelle forme galénique du fénofibrate
CN1145479C (zh) 药物制剂
CA1329773C (fr) Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l&#39;uremie
LU86484A1 (fr) Sels de furosemide
FR2676363A1 (fr) Antidote prophylactique contre les poisons organophosphoriques.
KR19990076302A (ko) 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물
WO2018211479A1 (fr) Compositions stabilisées d&#39;inhibiteurs de l&#39;angiotensine ii et d&#39;inhibiteurs de l&#39;endopeptidase neutre, et leur procédé de préparation
EP0983065A1 (fr) Composition pharmaceutique a residence gastrique
FR2665834A1 (fr) Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d&#39;acide chlorhydrique, et sa preparation.
EA001673B1 (ru) Применение ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы (комт) для производства лекарственного средства для профилактики сосудистых дисфункций при диабете
CN1762354A (zh) 一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
FR2616068A1 (fr) Procede de stabilisation des principes actifs de produits vegetaux et les compositions pharmaceutiques renfermant lesdits principes actifs stabilises
CA2396180C (fr) Solution aqueuse stable de deoxyfructosazine
CH622023A5 (en) Process for the preparation of a water-soluble compound based on a substituted phenylaminoalcohol
FR2771006A1 (fr) Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer