CS231491A3 - Process for preparing 6-(3-substituted amino)propionyl)-7-deacetyl forskolin derivatives - Google Patents
Process for preparing 6-(3-substituted amino)propionyl)-7-deacetyl forskolin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS231491A3 CS231491A3 CS912314A CS231491A CS231491A3 CS 231491 A3 CS231491 A3 CS 231491A3 CS 912314 A CS912314 A CS 912314A CS 231491 A CS231491 A CS 231491A CS 231491 A3 CS231491 A3 CS 231491A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- propionyl
- deacetylforskolin
- alkyl
- preparing
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N (3R,4aS,5S,6S,6aS,10S,10aS,10bR)-3-ethenyl-5,6,10-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-2,5,6,6a,8,9,10,10b-octahydrobenzo[f]chromen-1-one Chemical compound O1[C@@](C)(C=C)CC(=O)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@]21C WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N desacetylforskolin Natural products O1C(C)(C=C)CC(=O)C2(O)C3(C)C(O)CCC(C)(C)C3C(O)C(O)C21C WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 claims 1
- XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N s-[2-[[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]carbamoyl]phenyl] 5-pyridin-1-ium-1-ylpentanethioate;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SC(=O)CCCC[N+]1=CC=CC=C1 XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- VIRRLEDAYYYTOD-YHEOSNBFSA-N colforsin daropate hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 VIRRLEDAYYYTOD-YHEOSNBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
tii· \ JUDr. Miloš VŠETEČKAadvokát 3D5 04 PRAHA 1, Žitná 25 Ό r > o Ni o<o to. ω xx c u 2 > zz < £ ·< m <0 N -< j
acetylforskolinových derivátů.
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby 6(2*-(3 -sub-stituovanýchaminopropiony 1^-7-deacetylforskolinovýchderivátů, o které je velký farmakologický zájem, předsta-vených obecným vzorcem I,
kde R1 a R2 každý představuje vodík, alkyl, aryl, aral-kyl nebo dialkylaminoalkyl, nebo
Rj a R2 společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny,tvoří heterocykl, který může obsahovat další heteroatom,jako je N, O, S a může případně být substituován v jedné r nebo více polohách skupinami jako je alkyl, alkoxy, hy- droxyl, halogen nebo aryl, a jejich farmaceuticky přijatelných solí. 2 - O tyto sloučeniny je velký zájem, zejménavzhledem k sloučenině NKH-477, což je 6-substituovanýaminopropionylfordcolinový derivát, který je velmi účin-ný při léčení městnavého srdečního selhání. Výraz alkyl představuje až Cg, výhodně C^až skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jakoje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, terc.butylnebo n-pentyl. Výraz aryl představuje fenyl, případně substi-tuovaný skupinami jako je až C^alkyl, C^ až C^alkoxy,hydroxyl, halogen jako je chlor nebo fluor, nitro, kyannebo trifluormethyl. Výraz aralkyl představuje benzyl, kde fenylmá stejné významy, jaké byly uvedeny výše. Výraz dialkylaminoalkyl představuje skupiny jakojsou například dimethylaminopropyl nebo diethylaminobutyl. Výraz heterocykl představuje skupiny, jako jsounapříklad mofrolino, piperidino, pyrrolidino, piperazinonebo homopiperidino, které mohou být substituovány výhodněC-| až alkylem.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou soli anorga-nických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovo-díková, kyselina bromovodíková, kyselina sulfonová, kyseli-na fosforečná, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselinamaleinová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselinamléčná a methansulfonová kyselina.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I patří do skupinyve vodě rozpustných aminoacylforskolinových derivátů,které vykazují silné farmakologické vlastnosti. Jsou před-mětem různých přihlášek vynálezů a publikací, viz napří-klad evropská patentová přihláška číslo 0222413, evropskápatentová přihláška číslo 0193132, indický patent číslo163242, německá přihláška číslo P 3535086.5, indická pa-tentová přihláška číslo 164675 , německá patentová přihláš-ka číslo 36233ΟΟ-5, japonská patentová přihláška číslo159638, indická patentová přihláška číslo 23S/B0M/87,německá patentová přihláška číslo 3737353.6, Mol. Pharma-col.,-32, 133 /1987/.
Způsoby jejich přípravy mohou být shrnutynásledovně: 1 4
- 5 -
Jak pořadí ukazují, sloučeniny obecného vzorce Ise připravují /a/ přímo bez použití chránících skupin v 1-OH nebo 1-OH//9-OH polohách, což vede ke tvorbě sloučeniny vzorce Ispolečně s 1,6-diacylovanou sloučeninou. Separacetěchto sloučenin byla obtížná; /b/ chráněním 1-OH skupiny chránící skupinou jako jeterč.butyldimethylsilyl nebo methoxyethoxymethyl,a odstraněním chránící skupiny ve vhodném stádiu/evropské patenty číslo 0193132 a číslo 0222413/; /c./ chráněním 1-OH skupiny spolu s 9-OH skupinou pomocí skupiny jako je karbony1 /0=0/, thiokarbonyl /C=S/,CHNRR’ a odstraněním 1,9-chránicí skupiny ve vhodnémstádiu /evropský patent číslo 0193132/.
Vsedhny tyto postupy dosavadního stavu technikymají některé nevýhody: /a/ Ty postupy, ve kterých je přímá acylace 7-0H skupinynásledována migrací do polohy 6. Ty zahrnují 2 až 3kroky a také používají bezvodého aminu;. /b/ Ty postupy, ve kterých je zmíněna ochrana 1-OH a/nebo 9-OH, počet kroků se zvyšuje, to znamená počátečníchránění a pak v posledním kroku odstranění chránícískupiny z 1-OH a/nebo 9-OH skupiny. i'&XUiJie/íiííÍík.ulwya.ui Ιΐ-ϊ..'\f .Κ. J i.‘ '\·.;Ό :. '
Podstata vynálezu a podrobný popis vynálezu
V tomto vynálezu bylo nyní překvapivě zjištěno, žesloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny ze7-deacetylforskolinu vzorce II
/11/ v jednom reaktoru zpracováním sloučeniny vzorce II /jedenekvivalent/ s 3-halogenpropionylhalidem /1,1 až3,0 ekvi-valentu/ v přítomnosti organické báze, jako je napříkladpyridin, diisopropylethylamin nebo triethylamin, výhodnětriethylamin /4 až 50 ekvivalentů/ v aprotickém rozpouštěd-le, jako je například chloroform, dichlormethan, toluennebo xylen, výhodně toluen,při teplotě asi 0 až 120 °C,načeš následuje koncentrace reakční směsi za vakua do sucha,přídavek s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je napří-klad tetrahydrofuran, dioxan nebo acetonitril, výhodněacetonitril a přídavek vody a vodné báze jako je napříkladvodný KOH, v.odný NaOH /1 až 5 ekvivalentů/, nače^- následuje přídavek příslušného aminu nebo vodného roztoku přísluš-ného aminu v přebytku asi 1 ekvivalent, například vodnýroztok například dimethylaminu, piperidinu, morfolinu ne-bo N-methylpiperazinu, což vede k požadovaným 6 (i-(3 -sub-stituovanýmaminopropionyl^-7-deacetylforskolinovým deri-vátům. Tyto deriváty mohou být případně převedeny na far-maceuticky přijatelné solil
Vynálezecká činnost výše uvedeného postupu výrobyββ -£3-substi tucvaných^aminopropi onylj-7-deacetylf orskoli-nových derivátů spočívá v /a/ žádný krok není potřebný pro chránění hydroxyskupin,/b/ stačí reakční postup v jednom reaktoru, čímž se stává jednoduchým a ekonomickým a/c/ užívají se jednoduché, komerčně dostupné reagencie, jako je vodný roztok dimethylaminu.
Nemohlo být očekáváno, že zejména kroky /a/ a /b/by byly proveditelné. Výše uvedené podmínky byly vyvinuty s pohledem naprovoz postupu s dobrým výtěžkem, nízkými náklady a s mi-nimalizovanými průmyslovými hazardy.
Zejména předložený vynález popisuje způsob výroby6/3- |3-dimethylaminoprcpionyl^-7-deacetylforskolinu, kterýzahrnuje zpracování 3-chlorpropionylchloridu /1,1 až 3,0ekvivalentu/ s 7-deacetylforskolinem /1 ekvivalent/ vzor-ce II v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin/4 až 50 ekvivalentů/ v aprotickém rozpouštědle jako jetoluen při teplotách v rozmezí od asi 0 °C na začátkureakce do teploty místnosti na konci reakce po dobu asi 1,5 až 3 hodiny, výhodně 1,5 hodiny nebo v teplotním - 9- rozmezí asi 0 až 120 °C během reakční doby, načež násle-duje koncentrace ve vakuu, při níž se reakční směs vy-suší do sucha, následuje přídavek vodného acetonitrilu kezbytku, výhodně v poměru acetonitril:voda 8:7 a vodnéhohydroxidu sodného, výhodně 1N koncentrace, míchání přiteplotě místnosti po dobu od asi 24 hodin do 80 hodin,výhodně 72 hodin a nakonec přídavek požadovaného aminu/bezvodého nebo vodného roztoku/ k reakční směsi a pokra-čování míchání po další 2 až 4 hodiny, čímž se získá po-žadovaný produkt. Příklady provedeni vynálezu Následující příklady slouží pouze jako ilustracetoho, jak může být postup prováděn bez výlučnosti vůčijiným, sloučeninám tohoto vynálezu, které mohou být taktopřipraveny. Příklad 1 -(3-dimethylaminopropionyl)-7-deacetylforskolin /1/ 3-Chlorpropionylchlorid /1 ml/ byl přidán do směsi7-deacetylforskolinu /2,0 g/, toluenu /100 ml/ a suchéhotriethylaminu /4 ml/ při teplotě 0 °C. Reakční směs bylamíchána při teplotě místnosti až 120 C po dobu 1,5 hodinya koncentrována za vakua.
Zbytek byl vyzvednut ve směsi acetonitril:voda/8:7, 150 ml/ a 1N hydroxid sodný /17 ml/ byl přidán dovýše uvedeného roztoku. Reakční směs byla míchána při
- 10 - teplotě místnosti po dobu 3 dní a byl přidán vodný roztokdimethylaminu /30 až 40%ní, 40 ml/. Reakční směs byla dá-le míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a extra-hována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta, vysu-šena bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek po vy-čištění chromatografií poskytl požadovanou sloučeninu.Výtěžek; asi 1,4 g, teplota tání 140 až 142 °C.
Podobně byly připraveny následující sloučeniny zapoužití příslušného aminu. 2. 6^-(3-N -methylpiperazinopropionyl) -7-deacetylfor-skolin.
Teplota tání: 187 až 189 °C. 3. 6^-(3-piperidinopropionyl)-7-deacetylforskolin.Teplota tání: 149 až 150 °C. 4. δβ-(3 -morfolinopropionyí)-7-deacetylforskolin.Teplota tání: 188 až 190 °C.
Tabulka 1 Údaje protonové magnetické rezonance pro výše uvedenépříklady provedení 1. NR.jR2 = -NMe2PMR /CDCiy: 6,08 /d z d, Jcis = 10,8 Hz,
Jtrans = 18 Hz’ vinylický H/, 5,9 /d z d, Jg-,γ = 4,5 Hz, J5 6 = 3Hz, 6-CH/, 5,18 /d z d, 11
vinylický Η/, 4,94 /d z d , Jcig = = 10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylický H/, 4,56 /bs, 1-CH/, 4,19 /d, J = 4,5 Hz,7-CH/, 3,32 /d, «Γ. = 17 Hz, 12-CH/, 2,7 - 2,12 /m, 000¾, N-CH2, 12-CH/,2,3 /3, N-CH3/, 1,6, 1,46, 1,42, 1,14, 1,0 /s, 5 x CH3/. /-\ 2. NR.,RO = -N N-CH.1 2 \_/
08 /d z d , J . - 10,6 Hz
Jtrans = 18 Hz’ vinylický &» 5,9 /d z d , J6 ? = 4,5 Hz, J5 6 = 3 Hz, 6-CH/, 5,14 /d z d,
Jtran3 = 18 Hz> Jgem = 2 Hz’vinylický H/, 4,94 /d z d, Jcig = = 10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylický H/, 4,58 /bs, 1-CH/, 4,19 /d, Jgem = = 4,5 Hz, 7-CH/, 3,2 /d, Jgem = = 17 Hz, 12-CH/, 2,7 - 2,2 /ra, -000¾, -NCH2, 12-CH/, 2,3 /s, N-CH3/, 1,56, 1,42, 1,4, 1,1, 0,96/s, 5 x CH3/.
Z. 12
Hffi /CDC1 /: 6,08 /d z d, Jc;£g = Hz,
Jtrans = 17 Hz» vinylický H/, 5,9 /d z d, J6 ? = 4,5 Hz, J5>6 = 3 Hz, 6-CH/, 5,14 /d z d, ^trans = 17 Hz- Jgem - 2 Hz, vi-nylický H/, 4,94 7d z d, Jcig = 10 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylický H/, 4,58 /bs, 1-CH/, 4,18 /bs, kolapspř na d při DgO přídavek J = 4,5Hz, 7-CH/, 3,22 /d, Jgem = 17 Hz,12-CH/, 2,8 - 2,08 /m, COCř^, N-CH2, 12-CH/, 1,6, 1,44, 1,4, 1,1,0,96 /s, 5 x CH3/.
4. NR.,R2 = -K .FMR /CDC13/í Z = 6,08 /d z d, Jcia = 10 Hz,
Jtrans = 17 Hz’ vinylický £/» 5,9 /ď z d, J6 γ = 4,5 Hz, J5 £ = = 3 Hz, 6-CH/,*5,16 /d z d/
Jtrans = 17 Hz’ Jgem = 2 Hz’ vin^lický H/, 4,94 /d z d, Jcig = 10 Hz,Jgem = 2 Hz, vinylický H/, 4,6 /bs,1-CH/, 4,2 /d z d, J6 ? = 4,5 Hz, J7 OH = Hz, kolaps na d, J=4,5 Hz,7 CH/, 3,7 /t, J = 5,4 Hz, O-CHg/,3,02 /d, Jgem = 17 Hz, 12-CH/, 2,88 - 2,2 /m, COCHg, 12-CH/, 1 ,6, 1,42, 1 ,4, 1,1, 0,98 /s, 5xCH3/.
Claims (2)
- II·,> JUDr. Miloš VŠETEČKA advokát OS Q4 PRAHA 1, Žitná 2? - 13 - y m-íPATE1. Způsob výroby 6 (5 - (3 -substituovanýchamino)-propionyl-oxy-7-deacetylforskolinových derivátů obecného vzorce Ikde R.j a R^ každý představuje vodík, alkyl, aryl, aralkylnebo dialkylaminoalkyl, nebo R^ a R^ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny,tvoří heterocykl, který může obsahovat další heteroatom,jako je N, O, S a může případně být substituován v alespoňjedné poloze alkylem, alkoxyskupinou, hydroxylem, halogenemnebo arylem, a jejich .farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, žese v jednořeaktorovém reakčním pořadí nechá zreagovat7-deacetylforskolin vzorce II3-halogenpropionylhalidem v přítomnosti organické bázea takto získaný 6 β) - (3-halogenpropionyloxy)áerivát se zpra-cuje s aminem vzorcekde R^ a R£ mají výše uvedený význam a když je třeba,převedou se sloučeniny vzorce I na jejich farmaceutickypřijatelné soli.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že jako amin sepoužije dimethylamin. Zastupuje: JUDr. Miloš Všetečka t
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90114125 | 1990-07-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS231491A3 true CS231491A3 (en) | 1992-02-19 |
Family
ID=8204250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912314A CS231491A3 (en) | 1990-07-24 | 1991-07-23 | Process for preparing 6-(3-substituted amino)propionyl)-7-deacetyl forskolin derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250682A (cs) |
| EP (1) | EP0468443A1 (cs) |
| JP (1) | JPH04297473A (cs) |
| KR (1) | KR920002574A (cs) |
| CN (1) | CN1059721A (cs) |
| AU (1) | AU643045B2 (cs) |
| CA (1) | CA2047940A1 (cs) |
| CS (1) | CS231491A3 (cs) |
| FI (1) | FI913507A7 (cs) |
| HU (1) | HU208967B (cs) |
| IE (1) | IE912593A1 (cs) |
| IL (1) | IL98913A0 (cs) |
| MX (1) | MX9100344A (cs) |
| PL (1) | PL291200A1 (cs) |
| RU (1) | RU2034840C1 (cs) |
| YU (1) | YU128291A (cs) |
| ZA (1) | ZA915762B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL98914A (en) * | 1990-07-24 | 1997-01-10 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 6-(substituted aminopropionyl) derivatives of forskolin and intermediates used in such process |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639446A (en) * | 1984-12-14 | 1987-01-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use |
| ATE62683T1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-15 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
| IN163242B (cs) * | 1985-05-03 | 1988-08-27 | Hoechst India | |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| DE3730748A1 (de) * | 1987-06-06 | 1988-12-22 | Hoechst Ag | Neue polyoxygenierte labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS649986A (en) * | 1987-07-01 | 1989-01-13 | Nippon Kayaku Kk | Novel phosphocholin derivative |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| US5041565A (en) * | 1988-05-09 | 1991-08-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing hydrazinocarbonyloxylabdanes |
| EP0447962A1 (en) * | 1990-03-17 | 1991-09-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Labdanes and process for their preparation |
| IL98914A (en) * | 1990-07-24 | 1997-01-10 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 6-(substituted aminopropionyl) derivatives of forskolin and intermediates used in such process |
-
1991
- 1991-07-22 RU SU915001097A patent/RU2034840C1/ru active
- 1991-07-22 KR KR1019910012501A patent/KR920002574A/ko not_active Withdrawn
- 1991-07-22 FI FI913507A patent/FI913507A7/fi unknown
- 1991-07-22 IL IL98913A patent/IL98913A0/xx unknown
- 1991-07-22 US US07/733,812 patent/US5250682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-22 YU YU128291A patent/YU128291A/sh unknown
- 1991-07-23 ZA ZA915762A patent/ZA915762B/xx unknown
- 1991-07-23 AU AU81209/91A patent/AU643045B2/en not_active Ceased
- 1991-07-23 CN CN91105007A patent/CN1059721A/zh active Pending
- 1991-07-23 MX MX9100344A patent/MX9100344A/es unknown
- 1991-07-23 CA CA002047940A patent/CA2047940A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-23 CS CS912314A patent/CS231491A3/cs unknown
- 1991-07-23 IE IE259391A patent/IE912593A1/en unknown
- 1991-07-23 JP JP3182432A patent/JPH04297473A/ja active Pending
- 1991-07-23 PL PL29120091A patent/PL291200A1/xx unknown
- 1991-07-23 EP EP91112324A patent/EP0468443A1/en not_active Withdrawn
- 1991-07-24 HU HU912490A patent/HU208967B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU643045B2 (en) | 1993-11-04 |
| PL291200A1 (en) | 1992-03-09 |
| IE912593A1 (en) | 1992-01-29 |
| CA2047940A1 (en) | 1992-01-25 |
| HU208967B (en) | 1994-02-28 |
| US5250682A (en) | 1993-10-05 |
| CN1059721A (zh) | 1992-03-25 |
| FI913507A0 (fi) | 1991-07-22 |
| IL98913A0 (en) | 1992-07-15 |
| RU2034840C1 (ru) | 1995-05-10 |
| KR920002574A (ko) | 1992-02-28 |
| JPH04297473A (ja) | 1992-10-21 |
| HUT58716A (en) | 1992-03-30 |
| YU128291A (sh) | 1994-09-09 |
| ZA915762B (en) | 1992-04-29 |
| AU8120991A (en) | 1992-03-26 |
| FI913507A7 (fi) | 1992-01-25 |
| EP0468443A1 (en) | 1992-01-29 |
| HU912490D0 (en) | 1991-12-30 |
| MX9100344A (es) | 1992-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2940969A (en) | 1-substituted-4-[3-(9-xanthylidene)-propyl] piperazines and 1-substituted-4-[3-(10-thiaxanthylidene) propyl]-piperazines | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| CS195325B2 (en) | Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed | |
| US20020061919A1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl}-4h-carbazol-4-one | |
| CS231491A3 (en) | Process for preparing 6-(3-substituted amino)propionyl)-7-deacetyl forskolin derivatives | |
| US4769456A (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| US5869523A (en) | Process for the preparation of 6-(substitutedaminopropionyl)-derivatives of forskolin | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| JPS6355512B2 (cs) | ||
| JPH01131159A (ja) | アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法 | |
| EP0146102A2 (en) | Process for preparing benzothiazine compounds | |
| CN119118876A (zh) | 一种甲硫酸新斯的明的制备方法 | |
| US2765317A (en) | Z-aminoalkyl-cotlmaran | |
| KR20250103481A (ko) | 플라보노이드 유도체의 신규 제조방법 | |
| KR910003636B1 (ko) | 벤조페논 옥심화합물의 제조방법 | |
| JP2001199933A (ja) | カフェー酸エステル誘導体の調製のためのワンポットプロセス | |
| HK1231871A1 (en) | A process for the preparation of compound and synthetic intermediates thereof | |
| JPS6153252A (ja) | パラアミノサリチル酸誘導体 | |
| HK1205105A1 (zh) | 制备化合物的方法及其合成中间体 | |
| CZ336399A3 (cs) | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny | |
| JPS61161263A (ja) | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 | |
| PL109777B2 (en) | Method of producing new derivatives 2h-2-alkylo/alkeno/-4,6-dimethylo-7-hydroxy-8phenylopyrido/2,3-c/-1,2-thiazine 1,1-dioxide,substitutes at atom of oxygen in position 7 | |
| PL42927B1 (cs) | ||
| CS218031B1 (cs) | Způsob výroby nových esterů N-karbonyl-2-imidazolidinonů | |
| KR20000022496A (ko) | 약제의 중간 생성물로서 4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드 |