CS231729B1 - Způsob výroby ethyl-5-brompentanoátu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby ethyl-5-brompentanoátu vzorce I Br (CH2)4COOC2H5 (I) reakcí draselná soli ethylhexandioátu s bromem v inertním prostředí za zvýšené teploty

Description

Vynález se týká způsobu výroby ethyl-5-hrompantanoétu vzorce I ·

EtrCH₂(CH₂)₃ CO₂C₂H₅ (I) důležitého meziproduktu syntézy klinicky používaných cytostatik. Dosaíd známý postup, kterým se získává z cyklopentanonu, tetrehydrofuranu, popřípadě z 1,4-butandiolu nebo 1,4-butindiolu, vyžaduje v konečných fázích použití koncentrované kyseliny bromovodíkové, která působí na výrobní zařízení silně korozivně. Tento nedostatek je odstraněn použitím bromu při přípravě éthyl-5-brompentenoétu ze soli ethylhexandioétu za podmínek Hunsdieckerovy reakce.

Podle Hunsdieckera (Hunsdiecker Η., Hunsdiecker Cl., Chem. Ber. 75. 291 /1942/) lze obecně připravit reakcí bromu se solí karboxylové kyseliny, resp. se solí monoalkylesteru dikarboxylové kyseliny, odpovídající alkylbromid, resp. ω-bromester kyseliny, které jsou o , atom uhlíku ehudSí. S výhodou se používá solí stříbrných (Hunsdiecker, loco cit.).

Byly vypracovány různé varianty Hunsdieckerovy reakce za použití solí rtutnatých (Cristol C., Firth W. C. Jr., J. Org. Chem. 26. 280 /1961/; Davis J. A. se sp., J. Org. Chem. 30

415 /1965/; Baker F. W. se sp., J. Org. Chem. 28, 514 /1963/), nebo thalných (McKillop A. se sp., J. Org. Chem. Jj;, 1 ,72 /1969/).

Je známa příprava ethyl-5-hrompentanoétu za použití stříbrné soli ethylhexandioétu ve výtěžku 60 % (Jílek J. 0., Michajlyszyn V., Chem. listy 48, 1 2,0/1954/). Použití stříbrné soli ethylhexandioétu ve větším měřítku nepřichází v úvahu pro vysokou cenu dusičnanu stříbrného nutného pro přípravu řečené soli, u soli rtuínaté a thalné je na překážku jejich toxicita.

Podle Hunsdieckera (loco cit.) lze obecně použít draselných solí, uvádí se však, že výtěžky nepřekračují 40 až 50 %. Draselné soli karboxylových kyselin podle Hunsdieckera reagují s bromem pomalu a za vzniku různých vedlejších produktů. Průběh Hunsdieckerovy reakce s různými solemi ethylhexandioétu sledovali Asahara T. a Yanese F. (J. Soc. Org. Synth. Chem. Japan J_£, 223 /1953/? Chem. Abstr. 48. 9 328h /1954/). Nejlepších výtěžků ethyl-5-brompentanoétu dosáhli za použití soli stříbrné, rtutnaté a olovnaté, a jen nízkých výtěžků za použití soli draselné a měňnaté.

Většinou se Hundsdieckerova reakce provádí přikepáváním bromu do suspenze stříbrné soli kyseliny v inertním rozpouštědle, nejčastěji v tetrachlormethanu, za chlazení nebo při teplotě místnosti. Reakce se pak dokončí varem (viz např. Jílék, Michajlyszyn). Autoři vynélezu sledovali reaktivitu kelium-ethylhexandioétu s bromem a zjistili, že tato sůl suspendované v tetrachlormethanu,reaguje s bromem teprve za varu reakčni směsi a proto přikapávali hrom přímo do vroucí reakčni směsi. Ačkoliv doba potřebné pro zreagování veěkerého kBlium-ethylhexandioátu (4 h varu) je podstatně delší nežli u odpovídající soli stříbrné (1 h při teplotě místnosti a 30 min varu), byl získán vyhovující ethyl-5-brompentanoét ve výtěžku 65 % jistota 99,9 % podle plynové chr omatograf i e (GLC)J , tedy ve výtěžku odpovídajícím přípravě ze soli stříbrné (Jílek, Michajlyszyn, loco cit.). Při způsobu podle vynálezu se tedy za použiti kalium-ethylhexandioétu neuplatňují vedlejší reakce v míře větší než při použití soli stříbrné.

Dobrý průběh reakce je podmíněn použitím suchého kalium-ethylhexandioétu. Bližší podrobnosti způsobu přípravy suchého kalium-ethylhexandioétu a ethyl-5-brompentenoátu z téže soli Hunsdieckerovou reekcí vyplynou z následujících příkladů.

23,729

Příklad,

Kalium-ethylhexandioát

Směs 34,8 g ethyl-hydrogenhexendioétu (0,2 mol) a roztoku ,,,2 g hydroxidu draselného (0,2 mol) ve 160 ml ethanolu se odpaří za sníženého tlaku asi na polovinu původního objemu. K roztoku se pak přidá 100 ml bezvodého benzenu (nebo toluenu). Po odpařeni rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se odparek kalium-ethylhexandioátu suší 6 hodin při 0,26 kPa a při 110 °C. Získá se tak 39,5 g soli, tj. 93,2 % teorie. Sůl je bezbarvý, hygro skopický prášek. Uchovává se v uzavřené nádobě v exsikótoru nad hydroxidem draselným.

Příklad 2

Ethyl-5-brompentanoát

K suspenzi 42,4 g (0,2 mol) vysušeného kalium-ethylhexandioétu ve vroucím suchém tetrachlormethanu se za míchání přidává po kapkách suchý brom (33,5 g; 0,21 mol) tak, že se každá další dávka bromu přidá vždy po odbarvení předchozí dávky. Přikepévéní bromu je skončeno, když poslední dávka zůstává neodbarvena 15 minut. Reakční směs se pak zahřívá k varu za míchání dalších 15 min. Celé operace je ukončena asi ze 4 hodiny. Po ochlazení reakční směsi se vyloučený bromid draselný odsaje a promyje ,00 ml tetrachlormethanu. Filtrát spojený s promývacím roztokem se vytřepe 2x 100 ml ,0% roztoku uhličitanu sodného a ,x 100 ml vody. Organické fáze po vysušení bezvodým síranem sodným se odpaří za sníženého tlaku (teplota lézně 50 až 55 °C; 26 kPa). Zbytek (35,2 g) poskytne po předestilování za sníženého tlaku 27,5 g (výtěžek 65,5 %) ethyl-5-brompentanoétu o obsahu 99,9 % (podle GLC); t. v. 1,1 až 11 3 °C při 2,6 kPa, n^° = 1,4580.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby ethyl-5-brompentanoétu vzorce I

   BrCH₂(CH₂)₃ CO₂C₂H₅ (I), reakcí draselné soli ethylhexendioátu vzorce II ko₂cích₂)₄ co₂c₂h₅ (II), s bromem, v prostředí organického rozpouštědla typu halogenovaného alkanu s 1 až 2 atomy uhlíku, s výhodou v tetrachlormethanu, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi s ekvimolérním množstvím bromu, přidávaným postupně vždy po zreagování dávky předchozí.