CS232509B1

CS232509B1 - Process for preparing 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride

Info

Publication number: CS232509B1
Application number: CS833593A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Puncochar; Jiri Mayer; Niroslav Protiva
Original assignee: Ludvik Puncochar; Jiri Mayer; Niroslav Protiva
Priority date: 1983-05-20
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1985-01-16
Also published as: CS359383A1

Abstract

Při způsobu podle vynálezu se reakce hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem provádí v alifatických uhlovodících, případně v jejich směsi s aromatickými uhlovodíky. Reakci je možno provést výhodně tak, ze obě výchozí reakční komponenty do reakce vstupují již od šatného začátku v celých dávkách. Kromě toho lze připojit přípravu 3-dimethylaminopropylchloridu z jeho hydrochloridu a přípravu Grignardo- va činidla do jediného sledu výrobních opěrací.In the process of the invention, the reaction of magnesium with 3-dimethylaminopropyl chloride is carried out in aliphatic hydrocarbons, optionally in admixture with aromatic hydrocarbons. The reaction can be carried out preferably by starting the reaction components from the dressing starting point in whole batches. In addition, the preparation of 3-dimethylaminopropyl chloride from its hydrochloride and the preparation of the Grignard reagent can be coupled to a single sequence of manufacturing supports.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu (CH^J^NCHgCH^CHgMgCl. Tato organokovová sloučenina umožňuje připojovat 3-dimethylaminopropylový zbytek ke skeletu různých typů organických sloučenin, což v mnoha případech vedlo k objevu nových fartuako dynamicky vysoce účinných a therapeuticky cenných látek.The present invention relates to a process for the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride (CH3N4CH2CH3CH3MgCl). This organometallic compound allows the 3-dimethylaminopropyl moiety to be attached to the skeleton of various types of organic compounds, leading in many cases to the discovery of new fartuaco dynamically active and therapeutically valuable substances.

Z nosných skeletů, která byly v tomto smčru úspěšně použity, je nutné jmenovat v prvé řadě některé tricyklické skelety vyznačující se přítomností difenylmethanového (nebo obecně diarylmethanového) fragmentu, tj. zejména xanthen, thioxanthen, dibenzo(a,d)cyklohepten, . dibenz(b,e)oxepin a dibenzo(b,e)thiepin.Among the scaffolds successfully used in this regard, it is necessary to mention, first of all, some tricyclic scaffolds characterized by the presence of a diphenylmethane (or generally diarylmethane) fragment, i.e. in particular xanthene, thioxanthene, dibenzo (a, d) cycloheptene. dibenz (b, e) oxepine and dibenzo (b, e) thiepine.

Připojeni dimethylaminopropanového zbytku k těmto skeletům vedlo k řadě neurotropních a psychotropnich léčiv (trankvilizéry, neuroleptika, antidepresiva) obecně známých pod mezinárodními názvy dimeprozan, prothixen, amitriptylin, eyklobenzaprin, doxepin a dosulepin. První, kdo v literatuře popsal přípravu 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu a jeho další použití ke Grignardovým reakcím, byl A. Marxer (Helv. Chim. Acta 24. 209 Ε, 1941). který zjistil, že terciární alifatické (nebo nasycené heterocyklické) halogenalkylaminy, u nichž je terciární dusíkový atom oddělen od atomu halogenu nejméně třemi uhlíkovými atomy, poskytují v etheru stabilní Grignardova činidla.The attachment of the dimethylaminopropane residue to these scaffolds has led to a number of neurotrophic and psychotropic drugs (tranquillizers, neuroleptics, antidepressants) commonly known under the international names dimeprozan, prothixen, amitriptyline, ecyclobenzaprine, doxepin and dosulepin. The first to describe the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride in the literature and its further use in Grignard reactions was A. Marxer (Helv. Chim. Acta 24, 209, 1941). has found that tertiary aliphatic (or saturated heterocyclic) haloalkylamines wherein the tertiary nitrogen atom is separated from the halogen atom by at least three carbon atoms provide stable Grignard reagents in the ether.

Aby reakci hořčíku s látkami typu 3-dimethylaminopropylchloridu uvedl do chodu, používal směsi hořčíku s tzv. Gilmanovou slitinou (mě5-hořčík), hořčík aktivoval jodem a déle přidával ethylbromid, který s hořčíkem ochotně reagoval a tím strhoval k reakci i méně ochotně reagující 3-dimethylaminopropylchlorid. V některých případech ani všechna tato opatření nestačila a bylo nutno začít s přidáváním karbonylové sloučeniny (odebírající již vytvořené Grignardovo činidlo) ještě před skončením reakce hořčíku s aminoalkylhaloge-. nidem.To start the reaction of magnesium with 3-dimethylaminopropyl chloride compounds, he used magnesium-Gilman alloys (me-5-magnesium), activated the iodine with magnesium, and added ethyl bromide for a longer time, which readily reacted with the magnesium, thus stripping even less reactive 3 -dimethylaminopropyl chloride. In some cases, not all of these measures were sufficient, and it was necessary to start adding the carbonyl compound (taking away the already formed Grignard reagent) before the reaction of the magnesium with the aminoalkyl halide. nidem.

T. D. Perrine a L. Sargent (J. Org. Chem. 1 4. 583, 1949) modifikovali Marxerův postup v aplikaci na přípravu 3-dibutylaminopropylmagnesiumchloridu. Používali samotného hořčíku v etheru, reakci rozbíhali malým množstvím ethylbromidu a 3-dibutylaminopropylchlorid přidávali ve směsi etheru a benzenu; uvedli 70% výtěžek na Grignardově činidle.T. D. Perrine and L. Sargent (J. Org. Chem. 14563, 1949) modified the Marxer process in application to prepare 3-dibutylaminopropylmagnesium chloride. They used magnesium alone in ether, started the reaction with a small amount of ethyl bromide and added 3-dibutylaminopropyl chloride in a mixture of ether and benzene; reported a 70% yield on Grignard reagent.

Další metody přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu jsou uváděny v aplikačních pracích, ve kterých šlo hlavně o jeho další použití. Hlavní rozdíly spočívají v použitém rozpouštědle (reakční prostředí), v druhu pomocného alkylhalogenidu, jehož úkolem je strhnout k reakci 3-dimethylaminopropylchlorid, v reakční době, teplotě atd.Other methods for the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride are disclosed in the application work, which was mainly used for its further use. The main differences lie in the solvent (reaction medium) used, the kind of the alkyl halide, the task of which is to entrain the reaction to 3-dimethylaminopropyl chloride, the reaction time, the temperature, etc.

Způsob přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu má nepochybně vliv i na chemickou reaktivitu činidla, na obsah hlavního produktu vedle přítomných vedlejších a případně i rozkladných produktů v reakční směsi po skončeném chemickém pochodu.The process for preparing 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride undoubtedly also affects the chemical reactivity of the reagent, the content of the main product in addition to the by-products and possibly decomposition products present in the reaction mixture after the chemical process is completed.

Právě v rozdílné kvalitě činidla, která je odvislé od způsobu přípravy, je nutno hledat příčiny toho, že organokovová sloučenina uvedeného typu je nasazována do dalších chemických procesů často s velkým molárním přebytkem. Za zvláštní zmínku stojí, že ve všech známých postupech přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu se vychází z base 3-dimethylaminopropylchloridu, ačkoliv běžnou komerční formou je jeho hydrochlorid. Lze tedy usuzovat, že na rozklad této soli a uvolnění base 3-dimethylaminopropylchloridu se všeobecně pohlíží jako na samostatnou výrobní operaci, která předchází vlastní výrobě 3-dimethylamlnopropylmagnesiumchloridu.It is precisely in the differing quality of the reagent that depends on the method of preparation, it is necessary to look for the causes that the organometallic compound of the type mentioned is used in other chemical processes often with a large molar excess. It is noteworthy that in all known processes for the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride, the base is 3-dimethylaminopropyl chloride, although its common commercial form is its hydrochloride. It can therefore be concluded that the decomposition of this salt and the liberation of the base of 3-dimethylaminopropyl chloride is generally regarded as a separate manufacturing operation which precedes the actual production of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride.

M. RajSner a M. Protiva (Cesk, Farm. 11 . 404, 1962) připravovali 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu v etheru, hořčík aktivovali jodem a jako pomocný alkylhalogenid používali ethylbromidj pro následující reakci s karbonylovou sloučeninou zvolili 90% přebytek 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu. Významným pokrokem bylo používání tetrahydrofuranu místo etheru jako reakčního prostředí/ v tomto rozpouštědle probíhá reakce 3-dimethylaminopropylchloridu s hořčíkem za vzniku 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu podstatně rychleji než v etheru.M. RajSner and M. Protiva (Cesk, Farm. 11, 404, 1962) prepared 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride in ether, activated magnesium with iodine, and used ethyl bromide as an auxiliary alkyl halide to select a 90% excess of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride for subsequent reaction with the carbonyl compound. Significant progress was the use of tetrahydrofuran instead of ether as the reaction medium. In this solvent, the reaction of 3-dimethylaminopropyl chloride with magnesium takes place to give 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride substantially faster than in ether.

I tak vSak bylo nutné aktivovat hořčík jodem a používat přídavku menšího množství reaktivnějšího alkylhalogenidu : methyljodidu (K. Stach a P. Biekelhaupt, Monatsh. Chem.However, it was necessary to activate magnesium with iodine and to use a smaller amount of a more reactive alkyl halide: methyl iodide (K. Stach and P. Biekelhaupt, Monatsh. Chem. Chem.

21. 896, 1962). ethylendibromidu (F. Gadient a spol., Helv. Chim. Acta 45. 1 860, 1962). resp. ethylbromidu (M. Protiva a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 29. 2 161, 1964).21, 896 (1962). ethylenedibromide (F. Gadient et al., Helv. Chim. Acta 45, 1860, 1962). respectively. ethyl bromide (M. Protiva et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 29, 2161, 1964).

Ve všech případech bylo používáno pro následující reakce s karbonylovými sloučeninami 50 až 120% přebytku 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu.In all cases, a 50-120% excess of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride was used for subsequent reactions with the carbonyl compounds.

G. Rosseels a spol. (Synthesis 2» 302, 1970) jako první zjistili, že přípravu 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu lze provést zcela bez přítomnosti etherického média.G. Rosseels et al. (Synthesis 2, 302, 1970) first discovered that the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride can be carried out completely in the absence of an ethereal medium.

Při aktivaci jodem přivedli hořčík k reakci s 3-dimethylaminopropylchloridem v aromatických uhlovodících, nejlépe ve vroucím benzenu; pro následující reakci s ketonickou komponentou však opět použili více než 100% přebytek 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu.Upon activation with iodine, they reacted the magnesium with 3-dimethylaminopropyl chloride in aromatic hydrocarbons, preferably boiling benzene; however, they used a more than 100% excess of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride for the subsequent reaction with the ketone component.

J. Sadet a P. Rumpf (Bull. Soc. Chim. Pr. 1973. 2 016) se zabývali tvorbou 3-dimethylaminopropylmagnesiumohloridu v různých etherech (diethylether, anisol, furan, tetrahydrofuran) a vlivem čistoty použitého hořčíku na průběh reakce) za důležitý faktor prohlásili basicitu použitého rozpouštědla. B. Sapara a spol. (Ceskoslov. a. o. 178 595) použili při přípravě 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu směsi etheru a toluenu, při čemž podíl etheru byl malý, takže reakce probíhala pod teplotou varu směsi.J. Sadet and P. Rumpf (Bull. Soc. Chim. Pr. 1973. 2 016) dealt with the formation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride in various ethers (diethyl ether, anisole, furan, tetrahydrofuran) and the effect of the purity of the magnesium used on the reaction). factor claimed the basicity of the solvent used. B. Sapara et al. (Czechoslovak. A. 178 595) used an ether-toluene mixture in the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride, the proportion of the ether being small so that the reaction proceeded below the boiling point of the mixture.

A. Miodownik a spol. (Synth. Commun. 11. 241, 1981: Chem. Abstr. gg, 61 354, 1981) doporučili přípravu 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu v toluenu za přídavku tetrahydrofuranu a ethylendibromidu; karbonylovou sloučeninu·, přidávají ještě před skončením přípravy činidla. Je patrné, že pokud se pracovní metodiky týče, jsou všechny popsané způsoby přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu obmněnou obecného postupu přípravy organohořečnatýoh činidel, podle něhož se pracuje tak, že se ke kovu, rozptýlenému v rozpouštědle, přidává po malých dávkách roztok alkylhalogenidu.A. Miodownik et al. (Synth. Commun. 11, 241, 1981: Chem. Abstr. Gg, 61 354, 1981) recommended the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride in toluene with the addition of tetrahydrofuran and ethylenedibromide; carbonyl compound, before addition of the reagent. It will be appreciated that, as far as the working methodology is concerned, all of the processes described for the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride are varied by the general procedure for the preparation of organomagnesium reagents in which the alkyl halide solution is added in small portions to the metal dispersed in the solvent.

Rychlost přidávání této reakční složky se obvykle reguluje tak, aby se v reakční směsi udržoval stálý var (byla zmínka o jedné výjimce). Z povahy Grignardovy reakce vyplývají některé přísné nároky nepoužité suroviny i na technologické zařízení. Aniž se to zvláStě zdůrazňuje, požadují se suroviny zásadně bezvodé a naprosto suchá musí být rovněž provozní aparatura. Zejména v podmínkách průmyslové výroby, kdy jsou v sázce velké materiální hodnoty, je nutno bezvodé prostředí úzkostlivě zabezpečovat.The rate of addition of this reactant is usually controlled so as to maintain a constant boiling in the reaction mixture (with one exception being mentioned). Due to the nature of the Grignard reaction, some strict requirements of the unused raw material also result in technological equipment. Without being particularly stressed, the raw materials are essentially anhydrous and the plant must also be completely dry. Especially in industrial production conditions, where high material values are at stake, an anhydrous environment must be meticulously safeguarded.

Je nutno, zařazovat .zvláštní sušicí operace jak pro rozpouštědla, tak pro výrobní jednotku a je nutné stálou analytickou kontrolou sledovat účinnost všech prováděných opatření. Je jasné,-že tento složitý kontrolní systém nepřispívá k plynulosti výroby a že je navíc i značně nákladný. Podrobné studium podmínek reakce hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem vedlo nyní k překvapujícím zjištěním, jež tvoří základ nového způsobu výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu podle tohoto vynálezu.It is necessary to include special drying operations for both the solvent and the production unit, and it is necessary to monitor the effectiveness of all measures taken by constant analytical control. It is clear that this complicated control system does not contribute to the continuity of production and is, in addition, very costly. A detailed study of the conditions of reaction of magnesium with 3-dimethylaminopropyl chloride has now led to surprising findings which form the basis of the novel process for the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride according to the invention.

Jde o tato nová zjištění:These are the new findings:

a) V reakci s hořčíkem zaujímá 3-dimethylaminopropylchlor,id mezi alkylhalogenidy zvláštní postavení. Projevuje se to v tom, že kovový hořčík reaguje s 3-dimethylaminopropylchloridem velmi snadno v prostředí alifatických uhlovodíků nebo ve směsích alifatických a aromatických uhlovodíků. Radu alifatických uhlovodíků zastupuje petrolether (frakce 40 až 60 °C) a benzin (frakce s t. v. 60 až 80 °C), řadu aromatických uhlovodíků zejména benzen a toluen.a) In the reaction with magnesium, 3-dimethylaminopropylchloride, id occupies a special position among the alkyl halides. This is reflected in the fact that magnesium metal reacts very easily with 3-dimethylaminopropyl chloride in aliphatic hydrocarbon environments or in mixtures of aliphatic and aromatic hydrocarbons. A series of aliphatic hydrocarbons is represented by petroleum ether (fraction 40 to 60 ° C) and petrol (fraction with a melting point of 60 to 80 ° C), a number of aromatic hydrocarbons, especially benzene and toluene.

Z jednoduchých rozpouštědel je výhodné použít samotnéhopetroletheru, ze směsí je to směs petroletheru s toluenem. Směs má přednost v tom, že volbou poměru složek lze jednoduchým způsobem upravovat reakční teplotu, aby byla prů konkrétní podmínky optimální. Postup podle tohoto vynálezu předpokládá, že se reakce provádí při teplotě varu rozpouštědla.Of the simple solvents, it is preferable to use petroleum ether alone, and mixtures of petroleum ether and toluene. The mixture has the advantage that the reaction temperature can be adjusted in a simple manner by selecting the ratio of the components to optimize the specific conditions. The process of the invention assumes that the reaction is carried out at the boiling point of the solvent.

B) Reakci hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem lze provést bez přítomnosti látek s kyslíkatou etheriekou vazbou (diethylether, tetrahydrofuran). Není k ní třeba ani pomocné232509 ho alkylhalogenidu pro urychlení reakce a dokonce je zbytečné použít jodu k aktivaci hořčíku.B) The reaction of magnesium with 3-dimethylaminopropyl chloride can be carried out in the absence of oxygen-containing ether linkages (diethyl ether, tetrahydrofuran). There is no need for an auxiliary alkyl halide to accelerate the reaction, and it is even unnecessary to use iodine to activate magnesium.

c) Reakci hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem lze uspořádat v souladu s body a) a b) tak, že celé výchozí množství těchto složek, určených k násadě, jsou v kontaktu už od začátku reakce. Obvyklé postupné přidávání roztoku alkylhalogenidu v organickém rozpouštědle po malých dávkách je zbytečné, i když je v zásadě také možeé, Přitom má reakce i když se po celou dobu nepřerušuje dodávka tepla zvenčí, klidný průběh. K nežádoucím rušivým zjevům,,které bývají vyznačeny uvolňováním velkého množství energie (exothermická reakce), zde nedochází. Optimální průběh reakce zajišlují hlavně tyto faktory: reakční teplota (jako funkce složení směsi rozpouštědel), koncentrace reagujících složek v reakční směsi a čistota výchozích surovin (hořčík, 3-dimethylaminopropylchlorid).(c) The reaction of magnesium with 3-dimethylaminopropyl chloride may be arranged in accordance with (a) and (b) so that the entire starting amount of these feed components is in contact from the start of the reaction. The usual gradual addition of a solution of an alkyl halide in an organic solvent in small portions is unnecessary, although in principle it is also possible. However, the reaction has a calm course, even if the heat supply from the outside is not interrupted all the time. Undesirable disturbing phenomena, which are usually marked by the release of large amounts of energy (exothermic reaction), do not occur. The optimum reaction is mainly due to the following factors: reaction temperature (as a function of solvent mixture composition), concentration of reactants in the reaction mixture, and purity of the starting materials (magnesium, 3-dimethylaminopropyl chloride).

d) Reakci hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem lze v souladu s body a) až c) uspořádat tak, že se již i příprava base 3-dimethylaminopropylchloridu z jeho soli (hydro chlo-. ridu) začlení přímo do sledu výrobních operací. Po rozkladu soli alkalickým činidlem (hydroxid, uhličitan) se k rozpuštění uvolněné base a k azeotropickému odvodnění použije téhož rozpouštědla, které tvoři reakční prostředí při následující vlastni reakci. Toto uspořádání má další výhodu v tom, že se zároveň s rozpouštědlem a s reakční složkou v jediné operaci vysušuje i aparatura. Použitý způsob odvodňování (sušení) rozpouštědla, 3-dimethylaminopropylchloridu a zároveň i aparatury před zahájením Grignardovy reakce je neobyčejně šetrný a dává za použití jednoduchých prostředků spolehlivé a dobře reprodukovatelné výsledky.(d) The reaction of magnesium with 3-dimethylaminopropyl chloride may be arranged in accordance with points (a) to (c) so that the preparation of the 3-dimethylaminopropyl chloride base from its salt (hydrochloride) is already incorporated directly into the production sequence. After decomposition of the salt with an alkaline reagent (hydroxide, carbonate), the same solvent that forms the reaction medium in the subsequent reaction itself is used to dissolve the liberated base and azeotropically dewater it. This arrangement has the further advantage that the apparatus is dried together with the solvent and the reactant in a single operation. The method used for dewatering (drying) the solvent, 3-dimethylaminopropyl chloride and also the apparatus before starting the Grignard reaction is extremely gentle and gives reliable and easily reproducible results using simple means.

e) Novým poznatkem rovněž je, že 3-dimethylaminopropylmagnesiumchlorid, připravený v souladu s body a) až d), je neobyčejně čistý, takže jeho nadbytek v následující reakci s karbonylovou sloučeninou může být relativně malý. Bylo například zjištěno, že 3-dimethylaminopropylmagnesiumchlorid připravený postupem podle tohoto vynálezu, dává při reakci s 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onem výtěžky na horní dosažitelné hranici už při 20% přebytku činidla. Pro běžnou výrobní praxi se jeví jako dostatečný přebytek 30 %, ve kterém již je zahrnuta malá reserva ke krytí eventuálních provozních ztrát. Postup se tak jeví jako neobyčejně ekonomicky výhodný. Při vyjadřování přebytku činidla je základním vztahem molární poměr hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu a ketonické složky.e) It is also new that the 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride prepared in accordance with a) to d) is extremely pure, so that its excess in the subsequent reaction with the carbonyl compound may be relatively small. For example, it has been found that the 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride prepared by the process of the present invention yields, at reaction with 6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-11-one, yields at the upper achievable limit even at 20% excess reagent. For normal manufacturing practice, a surplus of 30% appears to be sufficient, in which a small margin is already included to cover possible operating losses. The process thus appears to be extremely economically advantageous. When expressing excess reagent, the basic relationship is the molar ratio of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride to the ketone component.

Uvedené údaje již zahrnují i ztráty při preparativní práci. V tom jsou neporovnatelné s jinými literárními údaji, které při vyjadřování přebytku berou za základ poměr base 3-dimethylaminopropylchloridu a ketonické složky, což znamané, že se v nich' ztráty při isolaci base do celkové spotřeby nezapočítávají.These data already include losses during preparatory work. In this respect, they are incomparable with other literature data which, when expressing an excess, bases the ratio of the base of 3-dimethylaminopropyl chloride and the ketone component, which means that losses in the isolation of the base do not account for the total consumption.

f) Novým poznatkem je, že 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu, připravený podle tohoto vynálezu, poskytuje v další synthetické práci nejen produkty ve velmi dobré kvalitě, ale také ve vysokých výtěžcích. Jako příklad je možno uvést 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepin-11-ol, který byl získán z ketonu uvedeného podle, za použití činidla, připraveného podle tohoto vynálezu, ve výtěžku 92 až 95 % teorie. Výtěžky se vztahují na krystalické a homogenní produkty (čistota byla prověřena chromatografii na tenké vrstvě silikagelu).f) A new finding is that the 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride prepared according to the invention provides not only products of very good quality but also high yields in further synthetic work. By way of example, 11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-11-ol, obtained from the ketone according to the above, using the reagent prepared according to the invention, in yields 92- 95% of theory. The yields refer to crystalline and homogeneous products (purity was verified by thin layer chromatography on silica gel).

Při přípravě 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu podle tohoto vynálezu se postupuje tak, že se z hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu uvolní ve vodném prostředí působením alkalického činidla base (3-dimethylaminopropylehlorid), ta se vyextrahuje do rozpouštědla, zvoleného jako reakční prostředí, a pak se azeotropickou destilací v jedné operaci vysuší zároveň rozpouštědlo, 3-dimethylaminopropylchlorid i aparatura.The preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride according to the invention is accomplished by liberating from 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride in aqueous medium by treatment with an alkaline base (3-dimethylaminopropyl ether), which is extracted into the solvent selected as reaction medium and then azeotroped by distillation. In one operation, the solvent, 3-dimethylaminopropyl chloride and the apparatus are simultaneously dried.

Jak již bylo uvedeno, jako rozpouštědel se použije alifatických uhlovodíků, s výhodou petroletheru nebo benzinové frakce 60/80. Po odstranění vody a po ochlazení se do reakčního prostředí přidá kovový hořčík (a výhodou se použije práškovitého hořčíku) a případně ještě další rozpouštědlo ze skupiny alifatických a aromatických uhlovodíků, zahrnující vedle rozpouštědel již uvedených ještě benzen a toluen. Zvláště výhodně je provést odvodnění reakčního systému v samotném petroletheru a v něm pak pokračovat i při přípravě 3-dimethylaminopropyl raagnesiumchloridu, nebo takový způsob, kdy se po odvodnění soustavy zároveň s hořčíkem do reakce přidá toluen. Další látky, které se při přípravě Grignardova činidla tradičně používají, jako jsou například diethylether, tetrahydrofuran, jod, alkylhalogenidy atd., je možno zcela vypustit, avšak jejich přítomnost není na závadu.·As mentioned, aliphatic hydrocarbons, preferably petroleum ether or gasoline fraction 60/80, are used as solvents. After the water has been removed and cooled, magnesium metal (preferably magnesium powder) and optionally another solvent of the aliphatic and aromatic hydrocarbons group, including benzene and toluene, are added to the reaction medium. It is particularly advantageous to dewater the reaction system in the petroleum ether itself and then continue to prepare it for the preparation of 3-dimethylaminopropyl raagnesium chloride, or such a process where, after dewatering the system together with magnesium, toluene is added to the reaction. Other substances traditionally used in the preparation of the Grignard reagent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, iodine, alkyl halides, etc., can be omitted completely, but their presence is not a problem.

Reakční směs se potom zahřeje, po dosažení teploty varu se počne s mícháním a tyto podmínky se udržují až do konce přípravy Grignardova činidla. Nástup reakce se projeví již asi po 20 až 30 min, kdy se začne měnit kovový vzhled hořčíku a kdy se zrychlí zpětný tok (reflux). Celková reakční doba je závislá hlavně na kvalitě hořčíku a 3-dimethylaminopropylchloridu a obvykle nepřesáhne 3,5 h.The reaction mixture is then heated, stirring is started after boiling, and these conditions are maintained until the Grignard reagent has been prepared. The onset of the reaction is apparent after about 20 to 30 minutes, when the metallic appearance of the magnesium begins to change and the reflux is accelerated. The total reaction time depends mainly on the quality of magnesium and 3-dimethylaminopropyl chloride and usually does not exceed 3.5 hours.

V příznivých případech je však reakce skončena již za 75 až 90 min. Získaný produkt, tj. 3-dimethylaminopropylmagnesiuinchlorid, tvoří v dané soustavě rozpouštědel hustou suspenzj., nejčastěji světle šedou. Z faktorů, které ovlivňuji zbarvení, je nutno na prvním místě jmenovat kvalitu hořčíku. Připravené činidlo lze přímo pro další práci a to tak, že se k němu za podmínek stanovených příslušným pracovním postupem přidá druhá reakční složka rozpuštěná obvykle v aromatickém uhlovodíku.However, in favorable cases, the reaction is complete in 75 to 90 minutes. The product obtained, i.e. 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride, forms a thick suspension in the solvent system, most often light gray. Among the factors influencing coloring, the quality of magnesium must be mentioned first. The reagent can be prepared directly for further work by adding a second reactant dissolved in an aromatic hydrocarbon, under conditions determined by the process.

V.příkladech provedení je aplikace připraveného 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu demonstrována na preparaci 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,1t-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin-11-olu, avšak 3-dimethylaminopropylmagnesiumchlorid, připravený podle tohoto vynálezu, lze analogicky použít i v dalších případech. Do postupu přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu je někdy účelné zařazovat i destilaci na odstraněni části rozpouštědla z reakčního prostředí.In the exemplary embodiment, the application of the prepared 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride is demonstrated on the preparation of 11- (3-dimethylaminopropyl) -6,1'-dihydrodibenzo (b, e) -thiepin-11-ol, but the 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride prepared according to the invention can be analogously used in other cases. In the process for preparing 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride, it is sometimes useful to include distillation to remove some of the solvent from the reaction medium.

Podle potřeby se tím sledují tyto cíle: buS jde o dosažení výsledné koncentrace v reakční směsi, nebo o regeneraci rozpouštědel, nebo konečně o dosažení optimální reakční teploty. Ta je různá podle měřítka provedení, její hodnoty leží obvykle v intervalu od 56 do 63 °C, přičemž vyšší z uvedených hodnot jsou zvléší vhodné pro práci v menším měřítku. Pro postup podle tohoto vynálezu je charakteristické, že se reakce provádí při plném refluxu v uvedeném teplotním intervalu, kdy zvolená rozpouštědla brání přehřátí směsi a zároveň zaručují tepelnou stabilitu výchozích látek i produktů.Accordingly, the following objectives are pursued: either to achieve a final concentration in the reaction mixture, or to regenerate solvents, or finally to achieve an optimum reaction temperature. It varies according to the scale of the embodiment, its values are usually in the range from 56 to 63 ° C, the higher of which are usually suitable for working on a smaller scale. It is characteristic of the process according to the invention that the reaction is carried out at full reflux in the stated temperature range, in which the chosen solvents prevent the mixture from overheating and at the same time guarantee the thermal stability of the starting materials and products.

Postup přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu podle tohoto vynálezu představuje výrazný pokrok a přináší snížení všech druhů výrobních nákladů (suroviny, energie, mzdy). Dalšími přednostmi tohoto postupu jsou získávání produktu ve vysokém výtěžku a čistotě, zmenšení počtu nutných čistících operací, snížení výskytu odpadních látek (tento aspekt je důležitý též z hlediska ochrany životního prostředí).The process of preparing 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride according to the present invention represents a significant advance and brings a reduction in all kinds of production costs (raw materials, energy, wages). Further advantages of this process are obtaining the product in high yield and purity, reducing the number of cleaning operations required, reducing the occurrence of waste products (this aspect is also important from an environmental point of view).

Úplným vyloučením etheru z výrobního postupu dochází ke zvýšení bezpečnosti provozu a všech pracovních činností jak v samotné výrobě, tak v dopravě a ve skladovém hospodářství. K přednostem postupu patří též jeho malá náročnost na aparaturní vybavení, což se příznivě odrazí v malých investičních nákladech při pořizování výrobní jednotky. Následující příklady ilustrují, ale nikterak neomezují způsoby, kterými je možno podle tohoto vynálezu ve výrobě postupovat.The total elimination of ether from the production process increases the safety of operation and all work activities in the production itself, in transport and in the warehouse management. One of the advantages of the process is its low demands on equipment, which is positively reflected in the small investment costs of the production unit. The following examples illustrate but do not limit the methods of the present invention.

PřikladlHe did

V děličce se přidá ke 150 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (MH 158,1;In a separator, add to 150 g of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride (MH 158.1;

0,949 mol) 70 ml vody a base se uvolní třepáním po přídavku roztoku 41,2 g hydroxidu sodného v 80 ml vody. Extrahuje se do 280 ml petroletheru (frakce 40 až. 60 °C), spodní vrstva se oddělí a organická fáze se promyje 3x vodou. Přeneseně potom do reakční banky a a za míchání se zahřívá po dobu 45 min pod zpětným chladičem k varu a během této doby se pomocí nástavce pro azeotropickou destilaci odebírá z reakčního systému voda, zatímco 0.949 mol) of 70 ml of water and the base are released by shaking after addition of a solution of 41.2 g of sodium hydroxide in 80 ml of water. It is extracted into 280 ml of petroleum ether (fraction 40-60 ° C), the lower layer is separated and the organic phase is washed 3 times with water. Transfer to the reaction flask and with stirring to reflux for 45 min, during which time water is removed from the reaction system by means of the azeotropic distillation adapter, while

rozpouštědlo se vrací do banky. Po skončení této operace jsou rozpouštědlo, v něm obsažený 3-dimethylaminopropylchlorid i aparatura dokonale zbaveny vody. Směs se potom ochladí na 30 °C, přidá se 23,0 g práškovítého hořčíku (AtH 24,4; 0,946 mol) a reakční směs se vyhřeje k varu, kdy se počne též s mícháním. Po 3,5 h, během nichž se směs neustále zahřívá k varu pod zpětným chladičem a při tom míchá, se hustá suspense činidla ochladí a jeho příprava je tím skončena.the solvent is returned to the flask. After this operation, the solvent containing 3-dimethylaminopropyl chloride and the apparatus are completely dehydrated. The mixture was then cooled to 30 ° C, 23.0 g of powdered magnesium (AtH 24.4; 0.946 mol) was added and the reaction mixture was heated to boiling, stirring was also begun. After 3.5 hours, during which the mixture is constantly heated to reflux while stirring, the thick reagent suspension is cooled and its preparation is complete.

Připravený 3-dimethylaminopropylmagnesiumchlorid je možno použít ihned pro další práci. Například, při přípravě 11-(3~dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olu se postupuje tak, že k činidlu se přidá roztok 165 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onu (MH 226,3; 0,729 mol) v 500 ml toluenu a dalším zpracováním reakční směsi se pak získá krystalický a po analytické stránce čistý produkt, tající při 134 až '35,5 °C, ve výtěžku 211 g, tj. 92 % teorie.The prepared 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride can be used immediately for further work. For example, in the preparation of 11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-11-ol, a solution of 165 g of 6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepine is added to the reagent. -11-one (MH 226.3; 0.729 mol) in 500 ml of toluene and further treatment of the reaction mixture yielded a crystalline and analytically pure product, m.p. 134 DEG -35.5 DEG C., yield 211 g, i.e. 92% of theory.

Příklad 2Example 2

Ke směsi '50 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (MH '58,1; 0, 949 mol) a 70 ml vody se přidá roztok 41,2 g hydroxidu sodného v 80 ml vody. Uvolněná base 3-dimethylaminopropylchloridu se extrahuje 220 ml petroletheru (frakce 40 až 60 °C), vodná fáze se oddělí a horní organická vrstva se vymyje vodou. Tento roztok se potom zbaví vody azeotropickou destilací podobně, jak je to popsáno v příkladu 1. Směs se potom ochladí na 30 °C, přidá se 23,0 g práškovitého hořčíku (AtH 24,4; 0,946 mol) a 60 ml toluenu a reakční směs se zahřeje k varu, kdy se uvede do chodu míchadlo. Po 3 h míchání při varu reakční směsi je příprava Grignardova činidla ukončena.To a mixture of 50 g of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride (MH @ 58, 1.0; 0.949 mol) and 70 ml of water was added a solution of 41.2 g of sodium hydroxide in 80 ml of water. The liberated 3-dimethylaminopropyl chloride base is extracted with 220 ml of petroleum ether (fraction 40-60 ° C), the aqueous phase is separated and the upper organic layer is washed with water. This solution was then freed of water by azeotropic distillation similar to that described in Example 1. The mixture was then cooled to 30 ° C, 23.0 g of powdered magnesium (AtH 24.4; 0.946 mol) and 60 ml of toluene were added and the reaction the mixture is heated to boiling, when the stirrer is started. After stirring for 3 hours while boiling the reaction mixture, the Grignard reagent preparation is complete.

Kvalitu činidla lze opět prověřit přípravou 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olu ze 165 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onu podobně í jako v příkladu 1. Získá se 212 g krystalického a analyticky čistého produktu, tj. 93 % teorie, t. t. 134 až 135,5 °C,The quality of the reagent can be checked again by preparing 11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-11-ol from 165 g of 6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-11-one similar to Example 1. 212 g of crystalline and analytically pure product, i.e. 93% of theory, mp 134-135.5 ° C, are obtained,

Příklad 3Example 3

Ke směsi 150 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (MH 158,1; 0,949 mol) a 70 ml vody se přidá roztok 41,2 g hydroxidu sodného v 80 ml vody a uvolněná base 3-dimethylaminopropylehloridu se extrahuje do 280 ml petroletheru (frakce 40 až 60 °C). Po oddělí spodní vodné vrstvy se organické vrstva vymyje vodou a odvodní se azeotropickou destilací, jak je to popsáno v příkladu 1. Roztok se potom ochladí na 30 °C, přidá se 23,0 g práškovitého hořčíku a 100 ml toluenu a reakční směs se zahřeje k varu, kdy se též počne s mícháním. Asi po 30 min se zahájí destilace, během níž se z reakční směsi velmi zvolna odebírá petrolether a to až do okamžiku, kdy teplota v reakčním prostředí vystoupí na 63 °C.To a mixture of 150 g of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride (MH 158.1; 0.949 mol) and 70 ml of water is added a solution of 41.2 g of sodium hydroxide in 80 ml of water and the liberated 3-dimethylaminopropyl ether chloride base is extracted into 280 ml of petroleum ether. 60 ° C). After separating the lower aqueous layer, the organic layer was washed with water and drained by azeotropic distillation as described in Example 1. The solution was then cooled to 30 ° C, 23.0 g of powdered magnesium and 100 ml of toluene were added and the reaction mixture was heated. to the boil, where stirring is also started. After about 30 min, distillation is initiated during which petroleum ether is slowly removed from the reaction mixture until the temperature in the reaction medium rises to 63 ° C.

Pak se destilace přeruší a za stálého přívodu tepla se pokračuje v míchání a vaření směsi pod zpětným chladičem. Jakmile teplota směsi poklesne, obnoví se odběr destilátu, a to opět až do chvíle, kdy teplota dosáhne 63 °C. Stejným způsobem se destilační odběr níže vroucí petroletherové frakce opakuje případně ještě několikrát tak, až konečný objem destilátu dosáhne 100 ml.The distillation is then discontinued and the mixture is continued to be stirred and refluxed under constant heat. As soon as the temperature of the mixture drops, distillate withdrawal is resumed until the temperature reaches 63 ° C. In the same manner, the distillation of the lower-boiling petroleum fraction is repeated, if necessary, several more times until the final volume of the distillate reaches 100 ml.

Pak se pokračuje v míchání a vaření pod zpětným chladičem až do celkové doby 3,5 h, kdy je příprava 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu skončena. Při následující přípravě 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olu bylo z tohoto činidla a ze 165 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onu získáno 217 g krystalického a analyticky čistého produktu (t. t. 134 až 135,5 ^UC), tj. 95 % teorie.Stirring and refluxing are then continued until a total of 3.5 h is complete when the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride is complete. In the following preparation of 11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-11-ol, this reagent and 165 g of 6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-11-one were obtained from this reagent 217 g of crystalline and analytically pure product (mp 134-135.5 ^U C), i.e. 95% of theory.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride by reacting magnesium with 3-dimethylaminopropyl chloride, characterized in that 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride is liberated from the base with an aqueous solution of an alkali, preferably alkaline hydroxide, isolated by extraction with aliphatic hydrocarbons, preferably petroleum ether and and the solution and apparatus are dewatered by azeotropic distillation, magnesium is then added to the anhydrous solution and any further amounts of aliphatic or aromatic hydrocarbon, preferably toluene, are added thereto, followed by boiling the reaction mixture.

«

2. The process according to claim 1, wherein the two reactants, i.e., magnesium and 3-dimethylaminopropyl chloride, are introduced into the reaction simultaneously in full batches.

3. Process according to claim 1, characterized in that during the preparation of the Grignard reagent a part of the solvent is distilled off to obtain an optimum concentration and / or an optimum reaction temperature.