CS236340B1

CS236340B1 - Piperazinoethyl ethers 10,11-dihydrodibenzo (b, f) - thiepine series and their salts

Info

Publication number: CS236340B1
Application number: CS846283A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Jiri Jilek; Jirina Metysova; Martin Valchar; Antonin Dlabac; Stanislav Wildt
Original assignee: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Jiri Jilek; Jirina Metysova; Martin Valchar; Antonin Dlabac; Stanislav Wildt
Priority date: 1983-11-15
Filing date: 1983-11-15
Publication date: 1985-05-15

Abstract

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou piperazinoethylethery 10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinové řady obecného vzorce I, 'N-P. ve kterém R značí methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, ethoxykarbonyl nebo atom vodíku, a jejich soli. Látky vzorce I a jejich soli mají vlastnosti málo toxických a mírně kataleptických neuroleptik, což je předpokladem jejich praktického použití v therapii schizofrenie. Látka vzorce I se připravuje substitučními reakcemi ll-(2-bromethoxy)-2 chlor-10,11- dihydrodibenzo(b,f)thiepinu s příslušnými piperazinovými deriváty. Látku I (R = H) lze připravit též alkalickou hydrolýzou příslušného karbamátu vzorce I(R= COOCpH,-). Získané olejovité base vzorce I se převedou neutralizaci farmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na krystalické soli, s výhodou ijialeináty nebo methansulfonáty.The invention falls into the field of synthetic drugs. Its subject is piperazinoethyl ethers of the 10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepine series of the general formula I, 'N-P. in which R denotes methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, ethoxycarbonyl or a hydrogen atom, and their salts. The substances of the formula I and their salts have the properties of low-toxic and slightly cataleptic neuroleptics, which is a prerequisite for their practical use in the therapy of schizophrenia. The substance of the formula I is prepared by substitution reactions of 11-(2-bromomethoxy)-2 chloro-10,11- dihydrodibenzo(b,f) thiepine with the corresponding piperazine derivatives. The substance I (R = H) can also be prepared by alkaline hydrolysis of the corresponding carbamate of the formula I (R = COOCpH,-). The obtained oily bases of formula I are converted by neutralization with pharmacodynamically harmless inorganic or organic acids into crystalline salts, preferably ialeinates or methanesulfonates.

Description

Vynález se týká piperazinoethyletherů 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinové řady obecného vzorce IThe present invention relates to piperazinoethyl ethers of the 10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine series of formula I

CL· (i ve kterém R značí methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, ethoxykařbonyl nebo atom vodíku, a jejich solí s farmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.(Wherein R is methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, ethoxycarbonyl or hydrogen) and their salts with pharmacodynamically sound inorganic or organic acids.

DheatuksÍDheatuksÍ

Látky [vzorce 1 a jejich soli jsou neuroleptiky s výhodným profilem účinku : jsou málo toxické, značně tlumivě a antiapomorfinově účinné, mírně kataleptické, intenzívně zvyšují metabolismus dopaminu ve striatu krysího mozku a jsou téměř prosté periferního adrenolytického působení. Tyto vlastnosti jsou dobrým předpokladem jejich praktického použití v therapii schizofrenie, přičemž lze u nich očekávat nižší výskyt extrapyramidových vedlejších účinků než u běžně používaných preparátů. Některé z látek podle vynálezu mají též antihistaminovou, spasmolytickou, lokálně anestetickou, antiarytmickou, anorektickou, antitusickou a antimikrobiální aktivitu, takže jejich praktická použitelnost přichází v úvahu též v therapii dalších onemocnění, jak je to dáno jmenovanými efekty. Uvedené účinky lze ověřit v testech na zvířatech, v biochemických testech a antimikrobiálních testech in vitro, jak je to dále pro jednotlivé látky konkrétně uvedeno.The compounds [of formula 1 and salts thereof are neuroleptics with a favorable effect profile: they are of low toxicity, highly inhibitory and antiapomorphine active, slightly cataleptic, intensively increase dopamine metabolism in rat striatum and are almost free of peripheral adrenolytic action. These properties are a good prerequisite for their practical use in schizophrenia therapy and are expected to have a lower incidence of extrapyramidal side effects than commonly used preparations. Some of the compounds of the invention also possess antihistamine, spasmolytic, locally anesthetic, antiarrhythmic, anorectic, antitussive and antimicrobial activity, so that their practical applicability is also contemplated in the therapy of other diseases, as determined by the aforementioned effects. These effects can be verified in animal, biochemical and in vitro antimicrobial tests, as follows for each substance.

2-Chlor-11-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-10,11-dihydrodibenzoib,f)thiepin (I, R « CH^) byl testován jednak ve formě2-Chloro-11- [2- (4-methylpiperazino) ethoxy] -10,11-dihydrodibenzoib, f) thiepine (I, R, CH 2) was tested in the form of

236 340 bis(hydrogenmaleinátu), jednak dimethansulfonátu. Byl testován výhradně při orálním podání a uvedené dávky jsou přepočty na basi. Akutní toxicita u myší, LI>₅₀ « 354 mg/kg. Diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší, ED^₀ « 20,5 mg/kg; účinek odeznívá do 24 h. Diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u krys, ED^q » 3,4 mg/kg; odeznívá rovněž do 24 h. Tiumivý účinek na lokomotorickou aktivitu u myší sledovaný paprskovou metodou; D₅₀ v intervalu 1 h po podání je 1,8 mg/kg; při podání dávky 8 mg/kg se za 24 h po podání již účinek neprojevuje. Kataleptický účinek u krys, ΕΏ^θ β 11,9 mg/kg; za 24 h ED^q = mg/kg. Antitiporaorfinový účinek u krys Vucči stereotypiím;236 340 bis (hydrogen maleate) and dimethanesulfonate. It has been tested solely for oral administration and the doses are calculated on a basis of basis. Acute toxicity in mice, LI> ₅₀ > 354 mg / kg. Discoordination effect in the rotating rod test in mice, ED _{50 0} 20.5 mg / kg; the effect subsides within 24 h. Disco-coordinating effect in the rotating rod test in rats, ED 50 q 3.4 mg / kg; it also resolves within 24 h. Tonic effect on locomotor activity in mice observed by the beam method; D ₅₀ at 1 hour post-administration is 1.8 mg / kg; at 8 mg / kg, the effect is no longer present 24 hours after administration. Cataleptic effect in rats, ΕΏ ^ θ β 11.9 mg / kg; at 24 h ED? q = mg / kg. Antitiporaorphine effect in rats in stereotypes;

D^q » 32,6 mg/kg (dávka 80 mg/kg má efeKt ještě za 24 h po aplikaci). V dávce 2,5 mg/kg neovlivňuje toxicitu adrenalinu u myší a v dávce 50 mg/kg neovlivňuje toxicitu noradrenalinu u krys (toto je výrazná výhoda před neuroleptiky typu chlorpromazinu, perfenazinu a chiorothepinu, které v těchto dávkách působí již výrazně adrenolyticlsy) · V dávce 80 mg/kg vyvolává výrazné zvýšení Koncentrace kyseliny homovanilové ve striatu krysího mo?ku, které v plné míře přetrvává i v 24 h intervalu : za 3 h zvýšení na 1023 % vůči Kontrole, za 24 h na 1465 DávKa 5 mg/kg zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové v 3 h intervalu na 392 V koncentracích 50 až 100 yUg/ml působí látka inhibičně vůči růstu těchto miKroorganismů v testu in vitro i Streptococcus pí>-haemolyticus, Staphylococcus pyogenes aureus, Escherichia coli a Trichophyton mentagrophytes.32.6 mg / kg (dose 80 mg / kg has efficacy at 24 h after administration). At 2.5 mg / kg it does not affect adrenaline toxicity in mice and at 50 mg / kg it does not affect noradrenaline toxicity in rats (this is a significant advantage over chlorpromazine, perfenazine and chiorothepine neuroleptics, which already have significant adrenolytic lesions at these doses). dose of 80 mg / kg induces a significant increase in the concentration of homovanilic acid in rat striatum, which fully persists even in the 24 h interval: in 3 h increase to 1023% compared to Control, in 24 h to 1465 dose increases 5 mg / kg The level of homovanilic acid at 3 h interval at 392 At concentrations of 50-100 µg / ml, the substance also inhibits the growth of these microorganisms in the in vitro test by Streptococcus p-haemolyticus, Staphylococcus pyogenes aureus, Escherichia coli and Trichophyton mentagrophytes.

2-Chlor-11-(2-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ethoxy)-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R « CHgCHgOH) byl testován jednak ve formě bis(hydrogenmaleinátu), jednak dimethansulfonátu. Akutní toxicita u myší, LD^q = 233 mg/kg p.o., 50 mg/kg i.v. Diskoordinační účinnost v testu rotující tyčky u myší, ED^_Q = 25 mg/kg p.o.; účinek odeznívá do 48 h po podání. Diskoordinační účinek v těmže testu u krys, ED^₀ 1,2 mg/kg p.o.; za 24 h ED^₀ =2-Chloro-11- (2- / 4- (2-hydroxyethyl) piperazino / ethoxy) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (I, R, CH 2 CH 2 OH) was tested both in the form of bis (hydrogen maleate) and dimethanesulfonate . Acute toxicity in mice, LD ^ q = 233 mg / kg po, 50 mg / kg iv Discoordination efficacy in rotating rod test in mice, ED ^ _Q = 25 mg / kg po; the effect subsides within 48 h after administration. Disco-coordinating effect in the same test in rats, ED ₀ 1.2 mg / kg po; in 24 h ED ^ ₀ =

4,9 mg/kg p.o. Tiumivý účinek na lokomotorickou aktivitu myší v paprskovém testu v 1 h intervalu, =1,9 mg/kg p.o.; za 24 h působí statisticky významně tlumivě dávka 5 mg/kg p.o.4.9 mg / kg p.o. Thinning effect on locomotor activity of mice in a beam test at 1 hour interval, = 1.9 mg / kg p.o .; 5 mg / kg p.o.

Látka vykazuje značný antagonistický účinek vůči apomorfinovým stereotypiím u krys, D^_o = 1,6 mg/kg p.o.; do 24 h účinek odeznívá. Kataleptický účinek u krys, ED^₀ = 11,9 mg/kg p.o.; účinek doznívá do 24 h. V dávkách 2,5, 5,0, 10 a 25 mg/kg p.o. mírněSubstances exhibit significant antagonist activity in rats apomorfinovým stereotypiím D ^ _o = 1.6 mg / kg; within 24 hours the effect subsides. Cataleptic effect in rats, ED ₅₀ = 11.9 mg / kg po; the effect subsides within 24 h. At doses of 2.5, 5.0, 10 and 25 mg / kg after moderate

236 340 a bez vztahu k podané dávce antagonisuje toxicitu adrenalinu u myší, V dávkovém rozmezí 5 až 50 mg/kg p.o. neovlivňuje toxicitu noradrenalinu u krys· Adrenolytické působení této látky je tedy rovněž minimální· V dávce 5 mg/kg p.o· za 3 h po podání zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku na 570 % vůči kontrole· V koncentracích 0,1 až 0,5 % vykazuje lokálně anestetický účinek na rohovce králičího oka. v intravenosní dávce 10 mg/kg vyvolává krátkodobé a hluboké poklesy krevního tlaku u normotensních krys. V koncentracích 10 ^ng/ml tlumí kontrakce izolovaného krysího duodenu vyvolávané standardními dávkami acetylcholinu a chloridu barnatého na 50 V dávce 10 mg/kg s.c· vykazuje antihistaminový účinek na morčatech (chrání 50 % zvířat před letálním efektem dávky 5 mg/kg intrajugulárně podaného histaminu). V dávkách 0,p až 1,0 mg/kg s.c. prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší na dvojnásobek kontrolní hodnoty. V dávkách 1 až 5 mg/kg i·v. má antiamfetaminový účinek (chrání 100 % zvířat před letálním účinkem standardní dávky amfetaminu)· V dávce 10 až 50 mg/kg p.o. vykazuje anorektický účinek (snižuje příjem potravy u myší o 50 %). V koncentracích 25 až 100yj.g/ml působí inhibičně in vitro vůči těmto mikroorganismům : Streptococcus ^-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes236,340 and, irrespective of the dose administered, antagonizes adrenaline toxicity in mice, at a dose range of 5 to 50 mg / kg p.o. does not affect noradrenaline toxicity in rats · The adrenolytic effect of this substance is therefore also minimal · At 5 mg / kg for 3 hours after administration, it increases the level of homovanilic acid in rat striatum to 570% compared to control · At concentrations of 0.1 to 0, 5% showed a local anesthetic effect on the cornea of the rabbit eye. at an intravenous dose of 10 mg / kg, it causes short and deep reductions in blood pressure in normotensive rats. At concentrations of 10 µg / ml isolated rat duodenum contractions induced by standard doses of acetylcholine and barium chloride at 50 at 10 mg / kg sc · exhibit antihistamine effect in guinea pigs (protecting 50% of animals from lethal effect of 5 mg / kg intrajugularly administered histamine ). At doses of 0.1 p to 1.0 mg / kg s.c. increases the duration of thiopental sleep in mice to twice the control value. At doses of 1 to 5 mg / kg i · v. has an antiamphetamine effect (protects 100% of the animals from the lethal effect of a standard amphetamine dose) at a dose of 10 to 50 mg / kg p.o. shows an anorectic effect (decreases food intake in mice by 50%). At concentrations of 25 to 100 µg / ml, it has an inhibitory action in vitro against the following microorganisms: Streptococcus-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus and Trichophyton mentagrophytes

2-Chlor-11-(2-/4-(3-hydroxypropyl)piperazino/ethoxy)-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = CH^CH^CE^OH) byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu)· Akutní toxicita u myší, =2-Chloro-11- (2- / 4- (3-hydroxypropyl) piperazino / ethoxy) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (I, R = CH 2 CH 2 CE 4 OH) was tested as bis ( Acute toxicity in mice, =

526 mg/kg p.o., 50 mg/kg i.v. Diskoordinační účinek u myší v testu rotující tyčky, - 19 mg/kg p.o. (účinek odeznívá do526 mg / kg p.o., 50 mg / kg i.v. Discoordination effect in mice in the rotating rod test, - 19 mg / kg p.o. (effect fades to

h). Tlumivý účinek na lokomotorickou aktivitu myší při použití paprskové metody, D^_o = 4,3 mg/kg p.o. Antiapomorfinový účinek u krys vůči stereotypiím, D^_o =4,1 mg/kg p.o. Kataleptický účinek u krys, ΕΏ^θ « 15,5 mg/kg p.o. V dávce 25 mg/kg vykazuje jen náznak antagonistického účinku vůči letálnímu pusohení adrenalinu u myší. Podooný efekt má dávka 50 mg/kg u krys vůči toxicitě noradrenalinu. V dávce 5 mg/kg p.o. ve 3. hodině po podání zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku na 392 %. V dávce 10 mg/kg s.c. vykazuje antihistaminový účinek u morčat. V dávkách 1 až 2,5 mg/kg i.v. signifikantně prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší. V dávkách 1 až 5 mg/kg i.v. má účinek antiamfetaminový. V dávce 50 mg/kg p.o. tlumí kašelh). Damping effect on locomotor activity of mice using the beam method, D ^ _o = 4.3 mg / kg po Antiapomorphine effect in rats against stereotypes, D ^ _o = 4.1 mg / kg po Catalytic effect in rats, ΕΏ ^ θ «15 5 mg / kg after a dose of 25 mg / kg shows only an antagonistic effect on the lethal action of adrenaline in mice. The subcutaneous effect has a dose of 50 mg / kg in rats against the toxicity of noradrenaline. At a dose of 5 mg / kg after 3 hours after administration, it increases the level of homovanilic acid in rat striatum to 392%. At 10 mg / kg sc it exhibits antihistamine effect in guinea pigs. At doses of 1 to 2.5 mg / kg iv significantly increases the duration of thiopental sleep in mice. At doses of 1 to 5 mg / kg iv, it has an antiamphetamine effect. At a dose of 50 mg / kg po suppresses cough

236 340 u morčat (snižuje počet záchvatů kašle vyvolávaného aerosolem kyseliny citrónové na 50 kontrolní hodnoty). V koncentracích 50 až 100jug/ml působí inhibičně in vitro vůči těmto mikroorga»236 340 in guinea pigs (reduces the number of citric acid aerosol cough attacks to 50 control values). At concentrations of 50 to 100jug / ml, they inhibit in vitro against these microorganisms »

Staphylococcus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes.Staphylococcus pyogenes aureus and Trichophyton mentagrophytes.

2-Chlor-11-/2-(4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R β uOOOgH^) byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. akutní toxicita u myší, Ιϋ^θ « 2500 mg/kg p.o. Na rotující tyčce vyvolává ataxii u myší v dávkách 100 až 300 mg/kg p.o. V těchže dávkách působí hypotheiraicky u krys a prodlužuje thiopentalový spánek u myší na dvojnásobek kontrolní hodnoty. Rovněž v těchže dávkách signifikantně snižuje spontánní motilitu myší. antiamfetaminový účinek byl zaznamenán v dávkách 50 až 100 mg/kg p.o.2-Chloro-11- [2- (4-ethoxycarbonylpiperazino) ethoxy] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (I, Rb0000gH4) was tested in the form of hydrogen maleate. acute toxicity in mice, 2500 ^ θ «2500 mg / kg p.o. On a rotating rod, it induces ataxia in mice at doses of 100-300 mg / kg p.o. At the same doses, it acts hypotheirically in rats and prolongs thiopental sleep in mice to twice the control value. Also at the same doses, it significantly reduces the spontaneous motility of the mice. antiamphetamine effect has been reported at doses of 50 to 100 mg / kg p.o.

2-Chlor-11-/2-(, 1-piperazinyl) ethoxy/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R H) byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Akutní toxicita u myší, LD^q « 2000 mg/kg p.o. V testu rotující tyčky u myší vyvolává ataxii v dávce 300 mg/kg p.o.2-Chloro-11- [2- (1,1-piperazinyl) ethoxy] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (I, RH) was tested as bis (hydrogen maleate). Acute toxicity in mice, LD 50 q 2000 mg / kg p.o. In the rotating rod test, mice induce ataxia at a dose of 300 mg / kg p.o.

V dávkách 100 až 30U mg/kg p.o. prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší na dvojnásobek kontrolní hodnoty. V dávkách 50 až 100 mg/kg p.o. vykazuje antiamfetaminový účinek u myší. V těchže dávkách má antiarytmický účinea u krys (statisticky signifikantně prodlužuje latenci ventrikulárních extrasystol vyvolávaných akonitinem). V koncentracích 50 až 100 yUg/ml působí inhibičně in vitro vůči těmto mikroorganismům : StreptococcusAt doses of 100 to 30U mg / kg p.o. increases the duration of thiopental sleep in mice to twice the control value. At doses of 50 to 100 mg / kg p.o. shows antiamphetamine activity in mice. At the same doses, it has antiarrhythmic effects in rats (statistically significantly prolonging the latency of aconitin-induced ventricular extrasystoles). At concentrations of 50 to 100 µg / ml, they inhibit in vitro against the following microorganisms: Streptococcus

-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus, Escherichia coli, Próteus vulgaris a Trichophyton mentagrophytes, _t -haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris and Trichophyton mentagrophytes, _t

Základním postupem, kterým lze připravit látky fvzorce I podle tohoto vynálezu, je substituční reakce 11-(2-bromethoxy)2-chlor-lu,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu vzorce IIThe basic process for preparing the compounds of Formula I of this invention is the substitution reaction of 11- (2-bromoethoxy) 2-chloro-11,1-dihydrodibenzo (b, f) thiepine of formula II

- 5 β piperazinovými deriváty obecného vzorce III, 236 340 (III) ve kterém I? značí methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl nebo ethoxykarbonyl. Tyto substituční reakce lze provádět bud zahříváním s přebytečným piperazinovým derivátem na 100 °C, přičemž tento piperazinový derivát slouží jako reakční komponenta, dále jako kondensační činidlo a konečně též jako reakční médium. Substituční reakce lze též provést v dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu draselného při 100 °C. Výchozí bromderivát vzorce II je látkou novou, jejíž příprava je popsána v příkladu. Látka vzorce I, kde R = H se získá hydrolyzou karbamátu vzorce I (R COOCgH^) vroucím alkoholickým hydroxidem draselným. Konečné base I jsou vesměs olejovité a lze je čistit ve formě krystalických male inátů, které jsou jen mírně ve vodě rozpustné. Neutralizací basí, uvolněných z maleinátu alkalisací, kyselinou methansulfonovou lze připravit krystalické methansulfonáty, které jsou ve vodě výborně rozpustné.- 5 β piperazine derivatives of the general formula III, 236 340 (III) in which I? denotes methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl or ethoxycarbonyl. These substitution reactions can be carried out either by heating with an excess piperazine derivative to 100 ° C, the piperazine derivative serving as a reaction component, as a condensing agent, and finally as a reaction medium. The substitution reactions can also be carried out in dimethylformamide in the presence of potassium carbonate at 100 ° C. The starting bromo derivative of formula (II) is a novel compound whose preparation is described in the example. The compound of formula I wherein R = H is obtained by hydrolyzing the carbamate of formula I (RCOOCgH4) with boiling alcoholic potassium hydroxide. The final bases I are generally oily and can be purified in the form of crystalline maleates which are only slightly soluble in water. By neutralizing the bases released from the maleate by alkalization with methanesulfonic acid, crystalline methanesulfonates can be prepared which are perfectly water-soluble.

Popisované produktyyvzorce I, jejich soli, jakož i meziprodukt vzorce II jsou látky nové, jejichž identita byla zajištěna pomocí analýz i spekter. Podrobnosti provedení přípravy látek vzorce I jsou uvedeny v následujících příkladech, jejichž účelem je ilustrovat možnosti vynálezu, avšak v žádném případě nepopisují všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem.The products described in formula I, their salts as well as the intermediate of formula II are novel substances whose identity has been assured by both analysis and spectra. The details of carrying out the preparation of the compounds of formula I are given in the following examples, which are intended to illustrate the possibilities of the invention, but in no way describe all of these possibilities in a comprehensive manner.

Příklad 1Example 1

2-Chlor-11-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = CHp2-Chloro-11- [2- (4-methylpiperazino) ethoxy] -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (I, R = CHp)

Směs 11,0 g 11—(2-bromethoxy)-2-chlor-10,11—dihydrodibenzo(b,f)thiepinu a 11,0 g 1-methylpiperazinu se míchá a zahřívá 3 h na 100 °C. Potom se směs zředí 10 ml chloroformu a roztok se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi benzen a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 10,8 g (93 #») surové olejovité base_o Tato se rozpustí ve 40 ml ethanolu a roztok se neutralizuje přídavkem roztoku 6,5 g kyseliny malelnové v 60 ml ethanolu. Stáním přes noc vykrystalujeA mixture of 11.0 g of 11- (2-bromoethoxy) -2-chloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine and 11.0 g of 1-methylpiperazine is stirred and heated at 100 ° C for 3 h. The mixture was then diluted with 10 ml of chloroform and refluxed for 2 h. The chloroform was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between benzene and water. The organic layer was washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. 10.8 g (93%) of a crude oily base _{are obtained.} This is dissolved in 40 ml of ethanol and neutralized by adding a solution of 6.5 g of malelic acid in 60 ml of ethanol. Standing overnight crystallizes

15,3 g bis(hydrogenmaleinátu), který taje při 182 až 187 °C.15.3 g of bis (hydrogen maleate) melting at 182-187 ° C.

236 340236 340

- 6 Zcela čistá sůl se získá krystalizaci z 90% ethanolu, t.t. Ϊ97 až 200 °C. Rozkladem čistého maleinátu vodným amoniakem a extrakcí benzenem se získá čistá olejovitá base, která neutralizací kyselinou methansulfonovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický dimethansulfonát, tající při 164 až 166 °C (ethanolether).The pure salt was obtained by crystallization from 90% ethanol, m.p. -97 to 200 ° C. Decomposition of the pure maleate with aqueous ammonia and extraction with benzene gave a pure oily base which, by neutralization with methanesulfonic acid in an ethanol / ether mixture, gave a crystalline dimethanesulfonate, melting at 164-166 ° C (ethanol ether).

Výchozí 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (II) je látkou novou, která se připraví např, tímto postupem : K míchanému roztoku 25 g 8-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu (J.O.Jílek et al.i Collect.Czech.Chem.Commun. 33. 1831, 1968) a 18,0 g 2-bromethanolu ve 250 ml benzenu se během 30 min přikape 13,0 ml bortrifluorid-etherátu a směs se míchá ještě 45 min při teplotě místnosti. Potom se rozloží přídavkem 200 ml vody, organická vrstva se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku· Surový produkt se získá ve výtěžku 33,7 g (96 %) jako téměř homogenní olej, který se pro další práci používá v tomto stavu. Chromatografií vzorku na neutrálním oxidu hlinitém (aktivita II) se získá zcela homogenní olejovitý produkt, přičemž ztráty činí pouze 10 >.The starting 11- (2-bromoethoxy) -2-chloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (II) is a novel substance which is prepared, for example, by the following procedure: To a stirred solution of 25 g of 8-chloro-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine-10-ol (JOJílek et al.i Collect.Czech.Chem.Commun. 33. 1831, 1968) and 18.0 g of 2-bromoethanol in 250 ml of benzene are added over 30 min. 13.0 ml of boron trifluoride etherate are added dropwise and the mixture is stirred for 45 min at room temperature. It is then decomposed by the addition of 200 ml of water, the organic layer is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The crude product is obtained in a yield of 33.7 g (96%) as an almost homogeneous oil. condition. Chromatography of the sample on neutral alumina (activity II) yields a completely homogeneous oily product with losses of only 10 >.

Příklad 2Example 2

2-Chlor-11-(2-/4-l2-hy droxy ethy1)p iperazino/ethoxy)-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R » CHgCHgOH)2-Chloro-11- (2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazino / ethoxy) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (I, R, CH 2 CH 3 OH)

Směs 15,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,11-.aihydrodiDenzo(b,f)thiepinu, 6,4 g 1-(2-hydróxyethyl)piperazinu, 6,4 g uhličitanu draselného a 60 ml dimethylforraamidu se míchá a zahřívá 5 h na 100 °C. Po ochlazení se směs zředí 150 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek (16,6 g) se neutralizujeA mixture of 15.0 g of 11- (2-bromoethoxy) -2-chloro-10,11-dihydrodienzo (b, f) thiepine, 6.4 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine, 6.4 g of potassium carbonate and 60 ml of dimethylforraamide were stirred and heated to 100 ° C for 5 h. After cooling, the mixture was diluted with 150 ml of water and extracted with dichloromethane. The extract was washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The oily residue (16.6 g) was neutralized

8,8 g kyseliny maleinové ve 100 ml ethanolu a krystalizaci získaný maleinát se přečistí krystalizaci ze směsi 150 ml ethanolu a 15 ml vody. Získaný čistý maleinát se rozloží vodným amoniakem a čistá base (13,1 g, 76 %) se izoluje extrakcí benzenem. Neutralizací čisté base kyselinou maleinovou ve vodném ethanolu se získá krystalický biskhydrogenmaleinát) tající při 168 až 170 °C. Analogickou neutralizací base kyselinou methansulfonovou v ethanolu se získá krystalický dimethansulfonát tající při 182 až 183 °C.8.8 g of maleic acid in 100 ml of ethanol and the maleate obtained by crystallization are purified by crystallization from a mixture of 150 ml of ethanol and 15 ml of water. The obtained pure maleate was quenched with aqueous ammonia and the pure base (13.1 g, 76%) was isolated by extraction with benzene. Neutralization of the pure base with maleic acid in aqueous ethanol yields crystalline bishydrogen maleate melting at 168-170 ° C. Analogous neutralization of the base with methanesulfonic acid in ethanol yields crystalline dimethanesulfonate melting at 182-183 ° C.

Příklad 3Example 3

236 340236 340

2-Chlor-11—C2-/4- (3-hydroxypropy1)p ip era zino/e thoxy)-10,11dihydrodibenzo(b,f) thiepin Cl, R « Ch^CH^CHgOH)2-Chloro-11-C2- [4- (3-hydroxypropyl) piperazino / ethoxy) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine Cl, R (CH 2 CH 2 CH 2 OH))

Směs 7,3 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,11-dihydrodibenzoCb,f) thiepinu, 3,6 g 1-(3-hydroxypropyl)piperazinu CJ.Zawisza et al·, Acta Pol.Pharm· 22. 477, 1965). 3,b g uhličitanu draselného a 30 ml dimethylformamidu se míchá a zahřívá 5 h na 100 °C. Podobným zpracováním jako v předešlém příkladu se získá 10,5 g »80 %) bis(hydrogenmaleinátu) tajícího při 168 až 169 °C· Zcela čistá substance se získá krystalizaci z 90% ethanolu, t.t.A mixture of 7.3 g of 11- (2-bromoethoxy) -2-chloro-10,11-dihydrodibenzoCb, f) thiepine, 3.6 g of 1- (3-hydroxypropyl) piperazine CJ.Wawisza et al., Acta Pol.Pharm 22, 477 (1965). 3 g of potassium carbonate and 30 ml of dimethylformamide are stirred and heated at 100 DEG C. for 5 hours. A similar treatment as in the previous example yielded 10.5 g (80%) of the bis (hydrogen maleate) melting at 168-169 ° C. A completely pure substance was obtained by crystallization from 90% ethanol, m.p.

170 °C.170 [deg.] C.

Příklad 4Example 4

2-Chlor-11-/2-C4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-10,11dihydrodibenzoCb,ť)thiepin (I, R « COOCgH.^)2-Chloro-11- (2-C4-ethoxycarbonylpiperazino) ethoxy] -10,11-dihydro-dibenzo [b] thiepine (I, RCOOCgH4);

Směs 10,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-1U,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 9,0 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu, 8,0 g uhličitanu draselného a 50 ml dimethylformamidu se míchá 3 h při 6u °U a zpracuje podobně jako v předešlých dvou příkladech. Surový produkt se chromatografuje na sloupci 250 g neutrálního oxidu hli nitého (aktivita II). Chloroformem se eluuje nejdříve 0,9 g méně polární komponenty a potom 11,9 g (98 $>) žádané olej ovité base. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu se získá krystalický hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a taje při 118 až 120 °C.A mixture of 10.0 g of 11- (2-bromoethoxy) -2-chloro-11U, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 9.0 g of 1- (ethoxycarbonyl) piperazine, 8.0 g of potassium carbonate and 50 ml of dimethylformamide The mixture was stirred for 3 h at 6 ° C and worked up in the same manner as in the previous two examples. The crude product is chromatographed on a column of 250 g of neutral alumina (activity II). The chloroform eluted first with 0.9 g of the less polar component and then with 11.9 g (98%) of the desired oil base. Neutralization with maleic acid in ethanol gives a crystalline hydrogen maleate which crystallizes from a mixture of acetone and ether and melts at 118-120 ° C.

Příklad 5Example 5

2-Chlor-11-/2-C1-piperazinyl)ethoxy/-1u,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin CI, R = H)2-Chloro-11- (2-C1-piperazinyl) ethoxy] -1u, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin CI, R = H)

Směs 5,3 g předešlé base cbase se získá rozkladem popisovaného maleinátu vodným amoniakem a extrakcí etherem), 5,0 g hydroxidu draselného a 15 ml ethanolu se míchá a vaří 2,5 h pod zpětným chladičem (teplota lázně 120 °C). Po stání přes noc se směs zředí 50 ml vody a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou^ vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek (3,b g, 81 %) se rozpustí v 15 ml ethanolu a neutralizuje se roztokem 2,4 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu. Stáním do druhého dne vykrystaluje 4,9 g his(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z ethanolů a taje při 157 až 158 °C.A mixture of 5.3 g of the previous base cbase is obtained by decomposing the maleate described with aqueous ammonia and extracting with ether), 5.0 g of potassium hydroxide and 15 ml of ethanol is stirred and refluxed for 2.5 h (bath temperature 120 ° C). After standing overnight, the mixture was diluted with 50 mL of water and extracted with benzene. The extract was washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The oily residue (3.1 g, 81%) was dissolved in 15 ml of ethanol and neutralized with a solution of 2.4 g of maleic acid in 10 ml of ethanol. Upon standing for the next day, 4.9 g of his (hydrogen maleate) crystallized from ethanol and melted at 157-158 ° C.

236 340236 340

Claims

Piperazinoethyl ethers of the formula I,

1u, 11-dihydrodibenzo (0, f) thiepine in which R is methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, ethoxycarbonyl or hydrogen, and their salts with pharmacodynamically safe inorganic or organic acids.