CS238038B1 - Medical drug with antivirus effect - Google Patents
Medical drug with antivirus effect Download PDFInfo
- Publication number
- CS238038B1 CS238038B1 CS837380A CS738083A CS238038B1 CS 238038 B1 CS238038 B1 CS 238038B1 CS 837380 A CS837380 A CS 837380A CS 738083 A CS738083 A CS 738083A CS 238038 B1 CS238038 B1 CS 238038B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- virus
- cells
- effect
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 8
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 title description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)=O UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 12
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241001480504 Mammalian orthoreovirus 1 Species 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 3
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=CC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LGUPRTLHPKMGHK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxetan-2-one Chemical compound OC1COC1=O LGUPRTLHPKMGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N D-threo-Leutysin Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)C(O)=O LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005328 Viral Cell Transformation Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LIEMBEWXEZJEEZ-UJURSFKZSA-N d-eritadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O LIEMBEWXEZJEEZ-UJURSFKZSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu jsou léčebné prostředky s protivirovým účinkem pro použití v lidském i veterinárním lékařství.
Některé substituované alkylderiváty adeninu mají protivirový účinek. Zatím nejznámější je 9-/S/-/2,3-dihydroxypropyl/adenin /dále jen /S/-DHPA/ /Cs. autorské . osvědčení č. 199 093/, který působí . proti multiplikaci např. rhabdovirů /vesikulární stomatitidy, vztekliny/, paramyxovirů /parainfluenza 3, spalničky/, reovirů /reovirus typu 1/, infekční pankreatická nekrosa pstruhů/, rotavirů /kuřecí gastroenteritida/ a poxvirů /vakcinie/ /DeClercq E., Descamps J., DeSomer P., Holý A.: Science 200, 563 /1978/, Sodja I., Holý A.: Acta Virol. 24, 317 /1980/, Holý A., Votruba I.,.DeClercq E.: Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 47, 1392 /1982/, Rada B., Holý A.! Chemotherapy 26, 184 /1980/; Smee D. F., Sidwell R. W., Clark S. M., Barnett Β. B., Spendlove R. S.: Antimicrob. Ag. Chemother. 21,'66 /1982// i protivirové transformaci buněk /Kára J., Vácha P., Holý A.: FEBS Letters 107, 187 /1979//.
Protivirový účinek této látky je založen na inhibici S-adenosyl-L-homocysteinhydrolas /SAH-hydrolas/ /Votruba I., Holý A.s Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 45, 3039 /1980//, protivirový účinek mají i další inhibitory těchto enzymů,.např. karbocyklické analogy adeninarabinosidu a 3-deazaadenosinu /DeClercq E., Montgomery J. a.í Antiviral Res. 3, 17 /1983/; Vlnce R., Deluge S.s J. Med. Chem. 20, 612 /1977// nebo D-eritadenin /Holý A., Votruba I., DeClercq E.í Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 47, 1392 /1982//.
Účinnými reversibilníml inhibitory SAH-hydrolas jsou i oba enantiomery a racemát 3-/adenin-9-yl/-2-hydroxypropanové kyseliny, které však nemají výrazný protivirový účinek. Dá se předpokládat, že překážkou je polární /kyselý/ charakter těchto látek, který znemožňuje nebo znesnadňuje jejich průnik do buněk.
Tuto zásadní nevýhodu odstraňuje léčebný prostředek s protivirovým účinkem podle vynálezu, jehož podstatou je, že jeho aktivní složkou jsou bu3 racemické extery nebo /S/- nebo /R/-formy 3-/adenin-9-yl/-2-hydroxypropanové kyseliny obecného vzorce I
NH /I/
CH2CH — COOR
OH kdg R je linerání nebo rozvětvená alkylskupina s počtem.jednoho až pěti uhlíkových atomů, hydroxyethyl . nebo furfuryl a uhlíkový atom v poloze 2 má konfigúraci R, S nebo RS, přičemž účinné koncentrace aktivní složky obecného vzorce I jsou 0,1 mg až 1 000 mg/kg živé hmotnosti a hmotnostní poměr aktivní složky k nosiči je v rozsahu 1 : 1 až 1 000. Substituent R může být i jiný alkyl, hydroxyalkyl, aralkyl nebo heteroaralkyl s větším počtem uhlíkových atomů.
Látky obecného vzorce I mají nízkóu akutní toxicitu. Jejich protivirový účinek se projevuje na tkáňových kulturách buněk infikovaných příslušnými viry, aniž by látky působily cytotoxlcky nebo antlmetabolickými účinky.
Stupeň účinku přitom závisí na druhu viru a v některých případech na druhu použité tkáňové kultury. Látky vzorce I mají nespecifický účinek proti DNA i RNA virům a zvláštní citlivost projevují např. rhabdoviry a poxviry /virus vesikulární stomatitidy a vakcinie/, ale citlivý je 1 virus spalniček a reovirus typu 1. Tento účinek je obdobný výše uvedenému /S/-DHPA, je však vyšší nebo alespoň stejný.
Biologickou protivirovou účinnost projevují nejen ' estery obecného vzorce I v obou enantlomerních řadách, ale přibližně stejný účinek jako aktivnější z obou enantiomerů, tj. R formu mají i racemické sloučeniny obecného vzorce I, které jsou z důvodů snadné dostupnosti racemické kyseliny od nich odvozené, pro praktické použití nejvhodnější. ·
Některé látky obecného vzorce I jsou uváděny jako preparáty pro snížení hladiny cholesterolu v krevním plasmatu /Jap. patent 7 204 077, 7 208 549/ a pro chemosterilizaci hmyzu /čs. autorské osvědčení č. 230 341/. Jejich protivirový účinek je však zcela nový.
Látky obecného vzorce I mohou být připraveny z volných 3-/adenin-9-yl/-2-hydroxypropanových kyselin vzorce II
CH2CH—COOH /χιΛ
OH kde uhlíkový atom v poloze 2 může mít konfiguraci R, S nebo RS, které se připraví oxidací derivátů 5-/adenin-9-yl/-5-deoxyaldopentos /Holý A.: Collect. Czechoslov. Chem. Coranun. 43, 3444 /1978/; Holý A., Votruba I., DeClercq E.: Collect. Czechloslov. Chem. C.ommun, 47, 1392 /1982//. Racemický derivát vzo-ce II se nejsnáze připraví kyanhydrinovou sytézou z adenin-9-yl-actaldehydu /Holý A., Votruba I.: čs. autorské osvědčení č. 218019/.
Uvedená, avšak nedoložená je i příprava látek vzorce II výstavbou adeninového kruhu z příslušné aminokyseliny /Jap. pat. 7204078/, alkylací adeninu alfy-hydroxypropiolaktonem /Jap. pat:. ^08549^ redukcí svých N^-oxidů /Jap. pat. 7204077/ nebo alkylací adenku ak.tivovanými deriváty kyseliny glycerové /Jap. pat. 7208550/. .
Z látek vzorce II se reakcí s příslušným alkoholem, jehož skupina R odpovídá popisu ve vzorci I, v přítomnosti minerální kyseliny při zvýšené teplotě nebo v přítomnosti aktivujících činidel /např. N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/ získají látky obecného vzorce I.
Význakem látek obecného vzorce I je také jejich dostatečná stálost v pevném stavu nebo v neutrálních roztocích, a rozpustnost jak ve vodných a polárních prostředích, tak i v nepolárních organických'rozpouštědlech. Proto je lze snadno uvést do odpovídajících farmaceutických preparátů pomocí hydrofilních' nebo lipofilních nosičů.
Farmaceutické preparáty s obsahem látek obecného vzorce I pro použití v lidském a veterinárním lékařství mohou mít formu pudrů, suspenzí, roztoků, sprayů, emulzí, mastí nebo krémů a mohou být použity jako injekční formy.
Tyto preparáty mohou sloužit např. pro lokální aplikace /lese kožní, slizniční, oční apod./, aplikace intranasální, rektální, vaginální, i pro podání orální nebo parenterální /intravenosní, intradermální, intranuskulární, intrathekální apod./.,
Tyto preparáty se připraví smíšením nebo rozpuštěním účinné látky nebo účinných látek s farmaceuticky použitelnými nosiči neutrálního charakteru /např. s vodnými i nevodnými rozpouštědly, stabilizátory, emulgátory, smáčedly, aditivy/ případně i s barvivý a aromatizujícími látkami. Podle povahy podání a onemocnění se koncentrace aktivní složky může měnit v rozsahu 0,1 až 100 % hmotnostních.
V dalším je protivirová účinnost látek obecného vzorce I doložena v příkladech, aniž se tím jakkoliv omezuje.
Přikladl
Protivirový účinek látek vzorce I na tkáňových kulturách.
Buňky tkáňové kultury v Petriho miskách byly infikovány stonásobkem dávky viru dle tabulky 1, potřebné k infekci 50 % buněk /100 CCIC5Q/, 1 h po infekci byly buňky omyty základním živným roztokem dle Eagla a kultivovány v tomto roztoku s obsahem zkoumané látky vzorce I.
238038 4
Byly použity různé koncentrace látek a stanoveny hodnoty minimálních koncentrací, které působí 50 % inhibici cytopathického účinku viru stanoveného kontrolním pokusem /MIC50/ metodou podle L. J. Rosénthala a I. L. Schechmaistera /Tissue Culture, str. 510, Academie Press, New York 1973/.
Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v tabulce 1. Látky vzorce I inhibují velmi účinně např. virus spalniček a reovirus 1. Dále je z těchto údajů zřejmé, že látky vzorce ' I mají shodné spektrum aktivit jako příbuzný /S/-DHPA použitý jako kontrolní látka. ÚČinnějSí z obou forem je R-forma, ale racemlcká /RS/ forma je přibližně stejně účinná jako tento enantiomer.
Příklad 2
Protivirový účinek látek vzorce I na tkáňových kulturách buněk králičích ledvin /PRK/ proti viru vakčinie, vesikulární stomatitidy a herpesviru typu 1.
Stanovení se provede stejně jako je uvedeno v příkladu 1 na tkáňových kulturách buněk králičích ledvin /PRK/, které se infikují 100 CCID50 herpesviru typu'1 /KOS/, viru vesikulární stomatitidy nebo viru vakčinie.
Při stanovení hodnot M1C50 se postupuje způsobem udaným v příkladu 1. Z údajů uvedených v tabulce 2 je zřejmé, že všechny zkoumané látky vzorce I jsou vysoce účinné proti viru vesikulární stomatitidy a vakčinie.
Rozdíly způsobené různým charakterem esterově vázaného zbytku alkoholu se pohybují v rozmezí přesnosti stanovení. Pouze n-pentyl, 2-hydroxyethyl a furfurylester jsou méně účinné než ostatní látky vzorce I.
Dále z údajů tabulky 2 vyplývá, že střední cytotoxická koncentrace látek vzorce I je až o dva řády vyšší než její účinná protivirová koncentrace. Většina zkoumaných látek je účinnější než srovnávací látka /S/-DHPA.
Příklad 3
Vliv druhu buněk tkáňové kultury na citlivost viru vesikulární stomatitidy vůči některým_ látkám vzorce I.
Pokus je proveden stejně jako je uvedeno v příkladu 1 s různými tkáňovými kulturami /viz tabulka 3/, které se infikují 100 CCID50 viru vesikulární stomatitidy; vyhodnocení hodnoty ΜΙΟ^θ se provede podle příkladu 1.
Z údajů tabulky 3 vyplývá, že protivirový účinek studovaných látek vzorce I je závislý od druhu použité tkáňové kultury hostitelských buněk, a to ve všech případech shodně. Dále z těchto údajů vyplývá, že vliv druhu buněk na protivirový účinek látek vzorce I a srovnávací látky /S/-DHPA je kvalitativně shodný.
Příklad 4 *
Vliv látek vzorce I na multiplikaci viru vesikulární stomatitidy.
Tkáňové kultury primokultury buněk králičích ledvin /PRK/ se infikují /104*5 PFU/0,5 ml/miska /PFU je .jednotka tvorby plaků/ v^ům vesikulární stomatitMy podle příkladu 1 a' vystaví se vlivu roztoku látek vzorce I /100 ug/ml/. V
V intervalech 1',’24, 48.a 72 h se stanoví titr viru přeočkováním na myší buňky L 929 a určením počtu plaků. všechny studované látky vzorce I snižují titr viru nejméně 50x /tabulka 4/.
Příklad 5
Vliv látek vzorce I na multiplikaci viru vakcinie.
Pokus se provede stejně jako je uvedeno v příkladu 4 s tím rozdílem, Že se buňky infi4 5 kují /10 * PFU/0,5 ml/miska/ virem vakcinie. Všechny studované látky snižují titr viru vakcinie nejméně 3 OOOx po 72 h. Výsledky dokumentuje tabulka 5.
Tabulka 1
Protivirový účinek látek vzorce I ve tkáňových kulturách
| Virus | Druh buněk | MIC5Q /ug/ml/ látka vzorce I, R /konfigurace/ | /S/-DHPA | |||
| CH3 /s/ | CH3 /R/ | CH3 /RS/ | c2H5 /s/ | |||
| Herpes simplex | ||||||
| l/KOS/ | PRK | > 400 | > 400 | > 400 | > 400 | > 400 |
| Spalničky | Věro Flow 70 | 15 | 40 | 100 | 70 | |
| Reovirus 1 | Věro В | 300 | 70 | 300 | 70 | 70 |
| Parainfluenza 3 | Věro В | 100 | 200 | 100 | 100 | 20 |
| Sindbis | Věro В | > 400 | > 400 | > 400 | > 400 | > 400 |
| Coxsackie B4 | Věro В | 150 | 150 | > 400 | > 400 | 100 |
| Vesikulární | ||||||
| stomatitis | PRK | 7 | 1,5 | 3 | 1/5 | 30 |
| Vakcinia | PRK | 20 | 15 | 7 | 7 | 70 |
| Polio-1 | HeLa | >400 | > 400 | у 400 | >400 | > 400 |
Vysvětlivky: MIC^Q ··» minimální koncentrace látky, která inhibuje z 50 % cytopathický účinek viru; PRK ... primokultura buněk králičích ledvin; Věro ... kontinuální linie buněk opičích ledvin; HeLa ... Lidská epithel. linie z cervikálního karcinomu.
Tabulka 2
| Vliv charakteru | skupiny R racemických látek | obecného vzorce I na | jejich protivirový | |
| účinek na tkáňových kulturách buněk | primokultury | králičích ledvin | ||
| Látka I | MCC50 | MIC5 /ug/ml/ | ||
| R - | /ug/ml/ | HSV-1 | w | VSV |
| Methyl | > 400 | > 400 | 7 | 3 |
| Ethyl | > 400 | > 400 | 7 | 3 |
| n-Propyl | 100 | 40 | 3 | 1/5 |
| n-Butyl | 400 | 300 | 3 | 0/7 |
| Isobutyl | > 400 | > 400 | 3 | 0,3 |
| n-Pentyl | 200 | у 200 | 70 | 15 |
| Isopentyl | 400 | > 200 | 7 | 1/5 |
| 2-Hydroxye thy1 | > 400 | у 400 | 70 | 30 |
| Furfuryl | 40 | γ 400 | 20 | 15 |
| /S/-DHPA | > 400 | 7.400 | 30 | 15 |
Vysvětlivky: MCC . . . koncentrace látky, která vyvolá 50% cytopathický efekt neinfikovaných buněk; Μΐο^θ ... viz tabulka 1; HSV-1 ... herpesvirus typu 1 /KOS/; W ... virus vakcinie; VSV ... virus vesikulární stomatitidy.
Tabulka 3
Protivlrový účinek látek vzorce I proti viru vesikulární stomatitidy na různých druzích tkáňových kultur /příklad 3/
MIC5O /ug/ml/
| VGS | GH3 /S/ 70 | Látka vzorce I, R /konfigurace/ | |||
| CH3 /R/ 15 | CH3 /RS/ 70 | c2h5 /S/ 30 | /S/-DHPA 40 | ||
| E6SM | 70 | 15 | 30 | 40 | 20 |
| HEp-2 | 15 | 3 | 3 | 5 | 2 |
| HeLa | 150 | 20 | 70 | 100 | 70 |
| Balb/3T3 | 7400 | 300 | 300 | 400 | 70 |
| RKi3 | 7 | 1,5 | 1,5 | 4 | 70 |
| HK | 7 400 | 7 400 | 7 400 | 400 | 70 |
| BSC1A | 300 | 150 | 150 | 300 | 40 |
| Věro В | 7 400 | 77 400 | 74ОО | 7 400 | 7» 400 |
| PRK | 15 | 1,5 | 3 | 1,5 | 30 |
| Vysvětlivky: | MIC30 viz tabulka 1. | Zkratky: VGS ., | .. lidoské | diploidní fibroblasty; EgMS |
lidské embryonální kožní/svalové fibroblasty» HEp-2 ... lidská epithel. linie z karcinomu hrtanuj HeLa ... lidská epithel. linie z cervikálního karcinomu» RK-13 ... kontinuelní linie buněk liských ledvin» HK ... buňky ledvin křečka» BSC-1A ... epithel. linie z opičích ledvin; Věro В ... fibroblast. linie z opičích ledvin; PRK ... primokultura buněk králičích ledvin.
Tabulka 4
Vliv látek vzorce I v koncentraci 100 ug/ml na multiplikaci víru vesikulární stomatitidy v buňkách primokultury králičích ledvin /viz příklad 4/
| látka vzorce I R - | Konfigurace | 1 h | Titr viru /log.QPFU /ml/ po | ||
| 24 h | 48 h | 72 h | |||
| CH3 | S | <1,3 | < 1,3 | 2,2 | 2,2 |
| R | <1,3 | 1,3 | <1,3 | 2,1 | |
| RS | <1,3 | <. 1,3 | 2,3 | 2,0 | |
| c2h5 | S | <1,3 | 1,3 | 1,8 | 2,0 |
| /S/-DHPA | S | < 1,3 | < 1,3 | <1,3 | <1,3 |
| Kontrola | <1,3 | 3/7 | 4,9 | 3,9 |
PFU ... jednotka tvorby plaků
Tabulka 5
Vliv látek vzorce I v koncentraci 100 ug/ml na multiplikaci viru vakcinie v buňkách primokuťťury králičích ledvin /viz příklad 5/.
Látka Titr viru /log1QPFU/ml/ po vzorce I
| R - | Konfigurace | 1 h | 24 h | 48 h | 72 h |
| ch3 | S | 1/3 | 2,6 | 2,8 | |
| R | < 1/3 | 1/3 | 2,0 | 2,5 | |
| RS | <1/3 | 1/3 | 1/3 | 2,4 | |
| C2H5 | S | <1/3 | < 1/3 | 1,8 | 2,5 |
| /S/-DHPA | 1/3 | <1/3 | 3/6 | 4,4 | |
| Kontrola | 1/6 | 4,8 | 6,0 | 6,3 |
PFU ... jednotka tvorby plaků
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZULéčebný prostředek s protivirovým účinkem, vyznačený tím, že jeho aktivní složkou jsou bu3 racemické estery nebo /S/- nebo /R/-formy 3-/adenin-9-yl/-2-hydroxypropanové kyseliny obecného vzorce I kde R je lineární nebo rozvětvená alkylskupina s počtem jednoho až pěti uhlíkových atomů, hydrxyethyl nebo fusfuryl a uhlíkový atom v poloze 2 má konfigurace R, S nebo RS, a hmotnostní poměr aktivní složky к nosiči je v rozsahu 1 : 1 až 1 000.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS837380A CS238038B1 (en) | 1983-10-07 | 1983-10-07 | Medical drug with antivirus effect |
| US06/658,438 US4605658A (en) | 1983-10-07 | 1984-10-05 | Antivirally active adenine derivatives |
| DE3436863A DE3436863C2 (de) | 1983-10-07 | 1984-10-08 | Verwendung von Estern der 3-(Adenin-9-yl)-2-hydroxypropionsäure zur Behandlung viraler Erkrankungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS837380A CS238038B1 (en) | 1983-10-07 | 1983-10-07 | Medical drug with antivirus effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS238038B1 true CS238038B1 (en) | 1985-11-13 |
Family
ID=5422829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS837380A CS238038B1 (en) | 1983-10-07 | 1983-10-07 | Medical drug with antivirus effect |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4605658A (cs) |
| CS (1) | CS238038B1 (cs) |
| DE (1) | DE3436863C2 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
| US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
| US5055296A (en) * | 1988-08-04 | 1991-10-08 | Wagle Sudhakar S | Method of treating chronic fatigue syndrome |
| US5316775A (en) * | 1988-08-04 | 1994-05-31 | Kremers-Urban Company | Method of treating hepatitis B infection |
| US5284664A (en) * | 1988-08-04 | 1994-02-08 | Kremers-Urban Company | Method of treating the symptoms of Alzheimer's disease |
| US5334395A (en) * | 1988-08-04 | 1994-08-02 | Kremers-Urban Company | Method of treating an epstein-barr viral infection |
| TW252044B (cs) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| NZ283658A (en) * | 1994-04-04 | 1999-09-29 | William R Freeman | Compositions and treatment of increased intraocular pressure with phosphonyl-alkyloxy-pyrimidines/purines (nucleosides) |
| US5468752A (en) * | 1994-04-04 | 1995-11-21 | Freeman; William R. | Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines |
| WO2012079035A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Sigmapharm Laboratories, Llc | Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230708A (en) * | 1977-10-20 | 1980-10-28 | Stichting Rega V.Z.W. | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents |
-
1983
- 1983-10-07 CS CS837380A patent/CS238038B1/cs unknown
-
1984
- 1984-10-05 US US06/658,438 patent/US4605658A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-08 DE DE3436863A patent/DE3436863C2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4605658A (en) | 1986-08-12 |
| DE3436863C2 (de) | 1994-04-07 |
| DE3436863A1 (de) | 1985-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1272956A (en) | Therapeutical application of phosphonylmethoxy-alkyl adenines | |
| AU2007345952C1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates | |
| CS238038B1 (en) | Medical drug with antivirus effect | |
| Perlin et al. | Photodynamic inactivation of influenza and herpes viruses by hematoporphyrin | |
| CN105640951B (zh) | 不对称芳香二硫醚类化合物作为病毒3c蛋白酶抑制剂在制备抗病毒药物中的应用 | |
| US4230708A (en) | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents | |
| AU623341B2 (en) | Antiviral therapy for hepatitis b | |
| CN114748466B (zh) | Napyradiomycin类化合物在制备猪伪狂犬病病毒抑制剂中的应用 | |
| Perfetto et al. | In vitro antiviral and immunomodulatory activity of arbidol and structurally related derivatives in herpes simplex virus type 1-infected human keratinocytes (HaCat) | |
| KR100196339B1 (ko) | Hiv-1 감염의 치료를 위한 펜시클로버 및 팜시클로버 및 관련된 구아닌 유도체 | |
| Serkedjieva | Influenza virus variants with reduced susceptibility to inhibition by a polyphenol extract from Geranium sanguineum L. | |
| Kimura et al. | In vitro antiviral effect of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine on the fish herpesvirus, Oncorhynchus masou virus (OMV) | |
| Scholtissek et al. | Failure to obtain drug-resistant variants of influenza virus after treatment with inhibiting doses of 3-deazaadenosine and H 7 | |
| EA026688B1 (ru) | 2-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ-6-НИТРО-7-ОКСО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c][1,2,4]ТРИАЗИНИД L-АРГИНИНИЯ ДИГИДРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА | |
| KR0159945B1 (ko) | 신규 시클로부탄 유도체 | |
| RU2118163C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения вирусных заболеваний | |
| CN104940185B (zh) | 刺芒柄花素的医药用途 | |
| EP4108241A1 (en) | Anti-rna virus drug and application thereof | |
| EP0272810A2 (en) | Antitumor and antiviral alkaloids | |
| CN104940176B (zh) | 苦参啶的医药用途 | |
| CY1655A (en) | Antiviral composition comprising isopropyldeoxyuridine | |
| KR100297568B1 (ko) | 아시클로비르유사화합물과2'-비닐치환뉴클레오시드유사체를함유하는바이러스감염치료용조성물 | |
| CS199095B1 (en) | Antiviral agent | |
| US20250248992A1 (en) | Innate immune-activating drug and use thereof | |
| RU1835291C (ru) | Противовирусное средство |