CS238789B1

CS238789B1 - Liquid preparations with liposoluble vitamins

Info

Publication number: CS238789B1
Application number: CS8310158A
Authority: CS
Inventors: Rajmund Spajer; Milan Stuchlik
Original assignee: Rajmund Spajer; Milan Stuchlik
Priority date: 1984-05-28
Filing date: 1984-05-28
Publication date: 1985-12-16
Also published as: CS1015883A1

Abstract

Složeni kapalných přípravků s liposolubilními vitaminy, které se upravují v čase potřeby na profylaktickou či terapeutickou dávku, určenou k vnitřnímu užití nebo jinému upotřebení. Účelem řeěení je zlepšit dispergovatelnost fyziologicky aktivních látek ze skupin vitaminů A, D, E a K ve vodném prostředí a docílit jejich dlouhodobé chemické i biologické stability v koncentrovaných přípravcích. Uvedeného účelu se dosáhne tím, Že liposolubilní vitaminy v množství do 30 hmotnostních dílů se přidají ke směsi neionových tenzidů, v níž jeden tenzid je tvořen látkou obecného vzorce H0(CH2-CH2-O)a(CH-CH2-0)b(CH2-CH2-0)aH , kde (a) je celá číslo 8 až 128 a (b) je celé číslo 16 až 54 a druhý tenzid je tvořen polyoxyetylentriglyCeridy mastných kyselin s ,0 až 60 etylenoxidovymi jednotkami. Vehikulem přípravků jsou jednosytné až trójsytné alkoholy se 2 a/nebo 3 uhlíkovými atomy a/nebo 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitol. Přípravky lze, vedle léčení a prevence hypovitamino'zních stavů, využít také jako meziprodukty vhodne k zavádění liposolubilních vitaminů do kosmetických přípravků k zevnímu použití, do živných půd pro biotechnologické procesy, do poži- .vaiin. a-kr.miv·.Composition of liquid preparations with liposoluble vitamins, which are adjusted at the time of need to a prophylactic or therapeutic dose, intended for internal use or other use. The purpose of the solution is to improve the dispersibility of physiologically active substances from the groups of vitamins A, D, E and K in an aqueous environment and to achieve their long-term chemical and biological stability in concentrated preparations. The stated purpose is achieved by adding liposoluble vitamins in an amount of up to 30 parts by weight to a mixture of nonionic surfactants, in which one surfactant is formed by a substance of the general formula H0(CH2-CH2-O)a(CH-CH2-0)b(CH2-CH2-0)aH , where (a) is an integer of 8 to 128 and (b) is an integer of 16 to 54 and the second surfactant is formed by polyoxyethylene triglycerides of fatty acids with .0 to 60 ethylene oxide units. The vehicle of the preparations is monohydric to trihydric alcohols with 2 and/or 3 carbon atoms and/or 1,4:3,6-dianhydro-2,5-di-0-methyl-D-glucitol. The preparations can, in addition to the treatment and prevention of hypovitaminosis conditions, also be used as intermediates suitable for introducing liposoluble vitamins into cosmetic preparations for external use, into nutrient media for biotechnological processes, into edible and feedstuffs.

Description

Vynález se týká kapalných přípravků s liposolubilními vitamíny, které se upravují v Sasa potřeby na profylaktlckou Sl terapeutickou dávku, určenou v lékařství k vnitřnímu užití nebo jinému upotřebení. Liposolubilními vitaminy jsou rozuměny fyziologicky aktivní látky vitaminových skupin A, D, E a K.The invention relates to liquid preparations with liposoluble vitamins, which are adjusted to the required prophylactic or therapeutic dose, intended in medicine for internal use or other use. Liposoluble vitamins are understood to be physiologically active substances of the vitamin groups A, D, E and K.

Tekuté léčivé přípravky s liposolubilními vitamíny jsou běžné připravovány jako olejová roztoky, emulze a hydrosóly. Nevýhodou aplikace olejových roztoků vitaminů je jejich neúplná a pomalá reaorpco v organismu. Přírodní oleje podléhají často autooxidaci, jejíž důsledky ovlivňují negativně stabilitu mnohých liposolubilních vitaminů.Liquid medicinal products with liposoluble vitamins are commonly prepared as oil solutions, emulsions and hydrosols. The disadvantage of the application of oil solutions of vitamins is their incomplete and slow reaction in the body. Natural oils are often subject to autooxidation, the consequences of which negatively affect the stability of many liposoluble vitamins.

••

Výroba smulzních přípravků je technologicky náročnější než příprava roztoků a vyžaduje zpravidla speciální výrobní zařízení. Vedle potřeby na udržení stabilního disperzního stavu používáním různých stabilizátorů emulzí.The production of emulsion preparations is technologically more demanding than the preparation of solutions and usually requires special production equipment. In addition to the need to maintain a stable dispersion state by using various emulsion stabilizers.

Hydrosoly jsou z hlediska biologické dostupnosti vitaminů vhodnou aplikační formou, zejména pro velkochovy hospodářských zvířat. Jejich nevýhodou je omezená solubilizační kapacita fyziologicky přijatelných tenzidů vůči liposolubilnlm vitaminům. Ve vodném prostředí dochází, vlivem chemické i mikrobiologické destrukce použitých tenzidů, k postup námu snižování solubilizačních schopností hydrosolů, což může mít za následek tvorbu zákalu či oddělování fázi.Hydrosols are a suitable application form in terms of bioavailability of vitamins, especially for large-scale livestock farming. Their disadvantage is the limited solubilization capacity of physiologically acceptable surfactants towards liposoluble vitamins. In an aqueous environment, due to chemical and microbiological destruction of the surfactants used, the solubilization capabilities of hydrosols gradually decrease, which can result in turbidity or phase separation.

Uvedeným nedostatkům se snaží čelit přípravky podlo vynálezu. Podstata vynálezu spočívá v tom, že fjrziologicky aktivní látky ze skupiny vitaminů A, D, E a K v množství od 0,5 do 30 hmotnostních dílů, se buď jednotlivě, nebo v libovolných vzájemných kombinacích přidají k 0,9 až 55 hmotnostním dílům směsi neionových tenzidů, ve které jeden tenzid představuje látka obecného vzorce 1.The preparations according to the invention attempt to overcome the above-mentioned shortcomings. The essence of the invention lies in the fact that physiologically active substances from the group of vitamins A, D, E and K in an amount of 0.5 to 30 parts by weight are added either individually or in any combination to 0.9 to 55 parts by weight of a mixture of nonionic surfactants, in which one surfactant is a substance of the general formula 1.

Ve vzorci IIn formula I

H0(CH₂-CH₂-0) (CH-CH₂-0)_b(CH₂-CH₂-0)_aH jo a celá číslo od 8 do 128 a £ je celá číslo od 16 do 54. Druhý tenzid představují polyoxyetylantriglyceridy (38 až 96,5 %) nasycených a/nebo nenasycených alifatických karboxylových kyselin s 8 až 22 atomy uhlíku, obsahující 10 až 60· etylenoxidových jednotek. Vehikulem přípravků jsou jednosytná až trojsytné alkoholy se 2 a/nebo 3 atomy uhlíku a/nebo 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitol. Složení a množství směsi tenzidů je závislé na charakteru a koncentraci vitamínů v jednotlivých přípravcích.H0(CH ₂ -CH ₂ -0) (CH-CH ₂ -0) _b (CH ₂ -CH ₂ -0) _and H jo and an integer from 8 to 128 and £ is an integer from 16 to 54. The second surfactant is represented by polyoxyethylene triglycerides (38 to 96.5%) of saturated and/or unsaturated aliphatic carboxylic acids with 8 to 22 carbon atoms, containing 10 to 60 ethylene oxide units. The vehicle of the preparations is monohydric to trihydric alcohols with 2 and/or 3 carbon atoms and/or 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-O-methyl-D-glucitol. The composition and amount of the surfactant mixture depends on the nature and concentration of vitamins in the individual preparations.

Tenzidy obecného vzorce I jsou blokové kopolymery etylenoxidu a propylenoxidu, kde hydrofobní složku tvoří polypropylenglykolový blok s molekulovou hmotností větší než 900, hydrofilní složky jsou tvořeny dvěmi polyetylenglykolovými bloky se stejnými molekulovými hmotnostmi. Podle nomenklatury USÁN, vžité pro neionové tenzidy, jsou látky obecného vzorce I označovány názvem poloxamer a trojmístným číslem, kde první dvojčíslí znamená setinu molekulová hmotnosti polypropylenglykolového bloku a poslední číslice vynásobena deseti udává procentuální obsah etylenoxidu v látce.Surfactants of general formula I are block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, where the hydrophobic component is formed by a polypropylene glycol block with a molecular weight greater than 900, the hydrophilic components are formed by two polyethylene glycol blocks with the same molecular weights. According to the USÁN nomenclature used for nonionic surfactants, substances of general formula I are designated by the name poloxamer and a three-digit number, where the first two digits mean the hundredth of the molecular weight of the polypropylene glycol block and the last digit multiplied by ten indicates the percentage content of ethylene oxide in the substance.

Alkoholy se 2 a/nebo 3 uhlíkovými atomy a/nebo 1,4 : 3,6-di-anhydro-2,5-di-0-metyl-D-glueitol vytvářejí s tenzidy koloidní elkosoly, kde je potlačena tvorba micel natolik, Že nedochází ke gelovatění, které je typické pro koncentrované hydrosoly. Volbou alkoholické složky v přípravcích podle vynálezu ovlivňuje způsob jejich použití. Například . etylalkohol a 1,2-propylenglykol jsou výhodné v přípravcích k orální a parenterální aplikaci, pro zevní aplikaci jsou vhodná zejména isopropylalkohol,a 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-gluc i tol.Alcohols with 2 and/or 3 carbon atoms and/or 1,4:3,6-dianhydro-2,5-di-0-methyl-D-glueitol form colloidal alcohol solutions with surfactants, where the formation of micelles is suppressed to such an extent that gelation, which is typical of concentrated hydrosols, does not occur. The choice of the alcoholic component in the preparations according to the invention affects the method of their use. For example, ethyl alcohol and 1,2-propylene glycol are preferred in preparations for oral and parenteral application, isopropyl alcohol and 1,4:3,6-dianhydro-2,5-di-0-methyl-D-gluc i tol are particularly suitable for external application.

Přípravky podle vynálezu mají proti známým hydrosolům několik výhod. Tenzidy obecného vzorce I, a extrémně nízkými hodnotami kritické micelérní koncentrace ve vodě, zajišlují spontánní dlspergaci liposolubilních vitamínů z přípravků podle vynálezu, při ředěni vodou v libovolných poměrech. V přípravcích podle vynálezu lze zvýšit obsah liposolubilnlch vitamínů přibližně desateronásobně, ve srovnání s hydrosoly, při celkově menším množství tenzidů, potřebných k dlspergaci jednotkového množství vitaminů.The preparations according to the invention have several advantages over known hydrosols. The surfactants of the general formula I, and extremely low values of the critical micellar concentration in water, ensure spontaneous dispersion of liposoluble vitamins from the preparations according to the invention, when diluted with water in any proportions. In the preparations according to the invention, the content of liposoluble vitamins can be increased approximately tenfold, in comparison with hydrosols, with an overall smaller amount of surfactants required for dispersion of a unit amount of vitamins.

Důkazem vyěěího účinku přípravků podle vynálezu je následující tabulka, porovnávající chemickou stabilitu ratinolu, ergokalciferolu, cholekalciferolu a tokoferolu při dlouhodobém skladování, se stabilitou těchto vitamínů v komerčně dostupných hydroaolech.The following table, comparing the chemical stability of retinol, ergocalciferol, cholecalciferol and tocopherol during long-term storage with the stability of these vitamins in commercially available hydrosols, is evidence of the superior effect of the preparations according to the invention.

Přípravky podle vynálezu Doba uchovávání při 20 °CPreparations according to the invention Storage time at 20 °C

6 měsíců 6 months 12 měsíců 12 months 24 měsíců 24 months Ratinolpropionét Ratinolpropionate 625 625 000 m.j./ml 000 IU/ml 90,5» 90.5» 87,8 » 87.8 » 73,0 » 73.0 » Ergokaleiferol⁺ Ergokaleiferol ⁺ 300 300 000 m.j./ml 000 IU/ml 89,5 » 89.5 » 86,1 » 86.1 » Cholekalciferol Cholecalciferol 500 500 000 m.j./ml 000 IU/ml 98,2 » 98.2 » 95,5 » 95.5 » 93,9 » 93.9 » Tokofarolacetét Tocopherol acetate 300 mg/ml 300mg/ml 98,7 » 98.7 » 96,7 » 96.7 » 90,5 » 90.5 » Hydrosoly Hydrosols Doba Time uchovávání při 20 storage at 20 °C °C 6 měsíců 6 months 12 měsíců 12 months 24 měsíců 24 months Retinolpalminát Retinol palmitate 50 50 000 m.j./ml 000 IU/ml 84,6 » 84.6 » 80,8 » 80.8 » 69,8 » 69.8 » Ergokale iferol* Ergokale iferol* 24 24 000 m.j./ml 000 IU/ml 85,4 » 85.4 » 78,3 » 78.3 » 61,6 » 61.6 » Cholekaleiferol Cholecalciferol 160 160 000 m.j./ml 000 IU/ml 90,3 » 90.3 » 80,5 » 80.5 » 75,9 # 75.9 # Tokofarolacetét Tocopherol acetate 40 mg/ml 40mg/ml 90,4 » 90.4 » 88,5 » 88.5 » 87,0 » 87.0 »

+ Stabilita ergokalciferolu u přípravků podle vynálezu je hodnocena z kombinace s retinolpropionátam, u hydrosolů z kombinace a ratinolpalmitátem.+ The stability of ergocalciferol in preparations according to the invention is evaluated in combination with retinol propionate, in hydrosols in combination with retinol palmitate.

Při aplikaci přípravků podle vynálezu ve velkochovech hospodářských zvířat sa prokázala jejich snadné dispargovatalnost ve vodě k pití a spontánní příjem nápoje dojnice,When applying the preparations according to the invention in large-scale livestock farms, their easy dispersion in drinking water and spontaneous intake of the drink by dairy cows were demonstrated.

prasaty i drůbeží. Neředěné přípravky jsou v napáječkéch při přímém styku sa dostatečně stabilní, což dokumentuje následující tabulka. pigs and poultry. Undiluted preparations are sufficiently stable in drinkers in direct contact with water, which is documented in the following table. zvířaty animals Ředěný přípravek za: Diluted product for: 6 hodin 6 hours 12 hodin 12 hours 24 hodin 24 hours 48 hodin 48 hours Ratinolpropionét 100 /ug/ml Ratinol Propionate 100 /ug/ml 100 » 100 » 100 » 100 » 94 » 94 » 90 « 90 « Ergokalciferol 75 /ug/ml Tokofarolacetét Ergocalciferol 75 µg/ml Tocopherol Acetate 92 » 92 » 85 * 85 * 76 « 76 « 67 * 67 * 40 /ug/ml 40 /ug/ml 100 » 100 » 99 » 99 »

V přípravcích podle vynálezu je snížena možnost vzniku iaomerů s nižší biologickou účinností, ka které dochází ve vodném prostředí hydrosolů, vlivem pH, teploty a světla u ratinolu, ergokalciferolu, cholekalciferolu a fylochinonu.In the preparations according to the invention, the possibility of the formation of isomers with lower biological activity, which occurs in the aqueous environment of hydrosols, under the influence of pH, temperature and light in the case of retinol, ergocalciferol, cholecalciferol and phylloquinone, is reduced.

Vynález je dála objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem jeho rozsah není omezen ani vyčerpán.The invention is further explained by means of exemplary embodiments, by which, however, its scope is not limited or exhausted.

PřikladlExample

Ratinolpropionét 25, 000 gRetinol Propionate 25,000 g

Poloxamar 105 15,000 gPoloxamar 105 15,000 g

Polyoxyetylan /25/ hydroganovaný/ricinový olej 37,500 gPolyoxyethylene /25/ hydrogenated/castor oil 37.500 g

Etanol do 100,000 gEthanol up to 100,000 g

Ke směsi poloxameru 105 a polyoxyetylen /25/ hydrogenovaného ricinového oleje ae za obyčejné teploty vpraví retinolpropionát a za stálého míchání se doplní na předepsanou hmotnost ethanolea.Retinol propionate is added to a mixture of poloxamer 105 and polyoxyethylene (25) hydrogenated castor oil at room temperature and, with constant stirring, the prescribed weight of ethanol is added.

Příklad 2Example 2

Tokoferolacetét 30,000 g Poloxamer 105· 14,300 g Polyoxyetylen /25/ hydrogenovaný ricinový olej 35,700 g 2,6-di-terc.butyl-4-metylfsnol 0,200 g n-propylester kyseliny 3,4,5-trihydroxybenzoové 0,100 g Etanol 95 % do 100,000 gTocopherol acetate 30.000 g Poloxamer 105· 14.300 g Polyoxyethylene /25/ hydrogenated castor oil 35.700 g 2,6-di-tert.butyl-4-methylphenol 0.200 g 3,4,5-trihydroxybenzoic acid n-propyl ester 0.100 g Ethanol 95% to 100.000 g

Ke smési poloxameru 105 a polyoxyetylen /25/ hydrogenovaného ricinového oleje se za obyčejné teploty vpraví tokoferolacetát a za stálého míchání se doplní roztokem 2,6-di-terc.butyl-4-metylfenolu a n-propylesteru kyseliny 3,4,5-trihydroxybenzoové v 95% etanoluTocopherol acetate is added to a mixture of poloxamer 105 and polyoxyethylene (25) hydrogenated castor oil at room temperature and, with constant stirring, a solution of 2,6-di-tert.butyl-4-methylphenol and n-propyl ester of 3,4,5-trihydroxybenzoic acid in 95% ethanol is added.

Příklad 3Example 3

Ergokalciferol 0,825 g Setinolpropionát 25,000 g Poloxameh 105 14,800 g Polyoxyetylen /25/ hydrogenovaný ricinový olej 36,900 g 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitol 10,000 g Etanol do 100,000 gErgocalciferol 0.825 g Setinol propionate 25,000 g Poloxameh 105 14,800 g Polyoxyethylene /25/ hydrogenated castor oil 36,900 g 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-O-methyl-D-glucitol 10,000 g Ethanol up to 100,000 g

Ke .směsi poloxameru 105 a polyoxyetylen /25/ hydrogenovaného ricinového oleje se vpraví za obyčejné teploty retinolpropionát a ergokalciferol. Směs se zahřeje na teplotu 45 °C a za stálého míchání se přidá 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitol. Vzniklý roztok se doplní na předepsanou hmotnost etanolem.To a mixture of poloxamer 105 and polyoxyethylene (25) hydrogenated castor oil, retinol propionate and ergocalciferol are added at room temperature. The mixture is heated to 45°C and 1,4:3,6-dianhydro-2,5-di-O-methyl-D-glucitol is added with constant stirring. The resulting solution is made up to the prescribed weight with ethanol.

Příklad 4Example 4

Cholekalciferol 1,250 g Poloxamer 184 5,000 g Polyoxyetylen /35/ ricinový olej 2,500 g Trietanolamín 0,500 g 1,2-propandiol 20,000 g Etanol 95% do 100,000 gCholecalciferol 1.250 g Poloxamer 184 5.000 g Polyoxyethylene /35/ castor oil 2.500 g Triethanolamine 0.500 g 1,2-propanediol 20.000 g Ethanol 95% to 100.000 g

Ke směsi poloxameru 184 a polyoxyetylen /35/ ricinového oleje zahřáté na 50 °C se vpraví disperze cholekalciferolu v 1,2-propandlolu. Za stálého míchání se roztokem trietanolaminu v etanolu doplní přípravek na předepsanou hmotnost.A dispersion of cholecalciferol in 1,2-propanolol is added to a mixture of poloxamer 184 and polyoxyethylene /35/ castor oil heated to 50 °C. With constant stirring, the preparation is made up to the prescribed weight with a solution of triethanolamine in ethanol.

Příklad 5Example 5

Pyiochinon 5,000 g Poloxamer 333 18,600 g Polyoxyetylentriglycerid 11,400 g 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-O-mstyl-D-glucitol 20,000 g Etanol do 100,000 gPyioquinone 5,000 g Poloxamer 333 18,600 g Polyoxyethylene triglyceride 11,400 g 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-O-mstyl-D-glucitol 20,000 g Ethanol up to 100,000 g

Poloxamer 333 se smísí s 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitolem. K roztoku ee vpraví polyoxyetylentriglycerid, promíchá se a přidá se fylochinon za vyloučení přístupu světla. Směs se doplní etanolem na předepsanou hmotnost.Poloxamer 333 is mixed with 1,4:3,6-dianhydro-2,5-di-O-methyl-D-glucitol. Polyoxyethylene triglyceride is added to the solution ee, mixed and phylloquinone is added while excluding access of light. The mixture is made up to the prescribed weight with ethanol.

Příklad 6Example 6

Retinolpalminát Poloxamer 108 Polyoxyetylentriglycerid GlycerolRetinol palmitate Poloxamer 108 Polyoxyethylene triglyceride Glycerol

10,000 g10,000 grams

0,595 g0.595g

16,405 g do 100,000 g16.405 g to 100.000 g

Ke směsi poloxameru 108 a polyoxyetylentriglyceridu, zahřáté na 55 °C, se za stálého míchání vpraví retinolpalminát. Glycerolem se doplní přípravek na předepsanou hmotnost a míchá se do vychlazení na obyčejnou teplotu.Retinol palmitate is added to a mixture of poloxamer 108 and polyoxyethylene triglyceride, heated to 55 °C, with constant stirring. The preparation is made up to the prescribed weight with glycerol and stirred until it cools to room temperature.

Vynález je určen předevěím k prevenci a léčení hypovitaminózních stavů. Lze jej dále využít jako meziproduktu k zavádění liposolubilních vitamínů do kosmeticích přípravků k zevnímu použití, do Živných p&d pro biotechnologické procesy, do poživatin a do krmivéThe invention is intended primarily for the prevention and treatment of hypovitaminosis conditions. It can also be used as an intermediate for the introduction of liposoluble vitamins into cosmetic preparations for external use, into nutritional p&d for biotechnological processes, into foodstuffs and into feed.

Claims

SUBJECT MATTER

Liquid preparations based on liposoluble vitamins of groups A and / or E and / or their esters with saturated aliphatic carboxylic acids having 2 to 18 carbon atoms and / or D and / or K groups, optionally with the addition of antioxidants and / or buffers, characterized by containing from 0.5 to 30 parts by weight of vitamins and / or esters thereof, 0.9 to 55 parts by weight of a mixture of nonionic surfactants in which one surfactant represents 3.5 to 62% by weight. substances of the formula

HO (CH ₂ -CH ₂ -O) _and (CH-CH ₂ -O) _b (CH ₂ -CH ₂ -O) _and H, where a is an integer from 8 to 128 and & is an integer from 16 to 54 and the other the surfactant constitutes 38 to 96.5 wt. polyoxyethylene tri-triglycerides of saturated and / or unsaturated aliphatic carboxylic acids having 8 to 22 carbon atoms, containing 10 to 60 ethylene oxide units and the remainder up to 100 parts by weight being an alcoholic vehicle based on monohydric and trihydric alcohols having 2 and / or 3 carbon atoms and / or 1; 4: 3,6-dianhydro-2,5-di-O-methyl-D-glucitol.