CS239383B1 - Sposob izolácie čistého íenoxymetylpenicilínu alebo benzylpenicilínu - Google Patents

Abstract

Účelom vynálezu je sposob izolácie čistého fenoxymetylpenicilínu alebo benzylpenicilínu z roztokov získaných extrakciou sfiltrovanej fermentačnej pody organickými rozpúšťadlaml, za účinného odstraňovania nežiadúcich balastných látok v uvedenom izolačnom stupni. Uvedeného účelu sa dosiahne tým, že sa na extrakciu použije zmes 70 až 99,5 obj. pere. butylacetátu a 0,5 až 30 obj. % organického rozpúštadla miešatelného alebo aspoň čiastočne miešatelného s vpdou, ako sú aceton, etanol, butanol.

Description

Vynález sa týká sposobu izolácie čistého fenoxymetylpenicilínu alebo benzylpenicilinu z roztokov, získaných extrakciou sfiltrovanej fermentačnej pekly organickými rozpúšťadlami.

Podstatou izolácie fenoxymetylpenicilínu alebo benzyipenicilínu je filtrácia fermentačnej půdy za účelom odstránenia pevných častíc, filtrát fermentačnej půdy sa spracuje eixtrakciou v kyslej oblasti s organickým rozpúštadlom, ktoré nie je miešatefné s vodou, najma butylacetátom, extrakt penicilínu sa odfarbí absorpčným činidlom, najma aktívnym uhlím a fenoxymetylpenicilín alebo benzylpenicilín sa vyzráža vo formě solí alkalických kovov, ktoré sú málo rozpustné v organickom rozpúšťadle. Vyzrážané soli sa dalej spracujú roznymi čistiacimi operáciami za účelom výroby výsledných produktov, ktoré musia vyhovovat různým kvalitatívnym požiadavkám.

Patentové spisy, týkajúce sa extrakcie penicilínov priamo z fermentačnej půdy, bez oddelenia pevných častíc, majú tú nevýhodu, že účinnost extrakcie je vel'mi nízká, spojená s nákladnými strojnotechnologickými zariadeniami (amer. pat. spis č. 2 758 783).

Odstraňováním balastných látok a riešením vhodného spůsobu filtrácie fermentačnej půdy použitím roznych anorganických solí a vysokomolekulárnych látok sa zaoberajú pat. spisy ZSSR č. 187 241, amer. č. 2 471 597, NSR č. 941 686. Tieto postupy však odstránenie balastných látok riešia len čiastočne.

Mnohé patentové spisy sa zaoberajú zvýšením efektivnosti extrakcie, a to použitím vhodných extraktov (amer, pat. spis č. 2 509 010), vhodných organických rozpúšťadiel (francúzsky pat. spis č. 1038 127, anglický pat. spis č. 760 351, amer. pat. spis č. 2 488 878] vhodnými povrchovoaktívnymi látkami (amer. pat. spis č. 2 481 09.’, pat. spis NSR č. 886 517, angl. pat. spis č. 598 597) a vhodným pH extrakcie (amer. pat. spis č. 2 482 938).

Spracovaníin extraktu filtrátu fermentačnej půdy, ktorým vo váčšine prípadov je roztok penicilínu v butylacetáte, sa zaoberajú patentové spisy, podlá ktorých sa využívajú specifické vlastnosti fenoxymetylpenicilínu alebo benzyipenicilínu, a to hlavně tvorba málo rozpustných solí s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemin, například sodíkom, draslíkom, vápnikom, tvorba solí so špeciálnymi organickými bázami, stálost fenoxymetylpenicilínu v kyslých roztokoch.

Podstatou sposobu izolácie podlá čs. pat. spisu č. 90 335 je konverzia a kryštalizácia draselných solí prídavkom vodného roztoku octanu draselného k extraktu penicilínu v organickom rozpúšťadle. Získaná draselná sol' má však nízku kvalitu, preto sa musí rekryštalizovať, niekolkokrát premývať vhodným organickým rozpúšťadlom.

resp. u fenoxymetylpenicilínu před rekryštalizáciou zaradiť najskor přípravu volnej kyseliny. Tým sa výťažnosť celého izolačného, postupu značné znižuje. Odstraňovanie balastných látok zrážaním draselných solí z tzv. bohatého butylacetátu etanolickým roztokom octanu draselného a ich premývanie polárným organickým rozpúšťadlom rieši čs. pat. spis č. 127 853. Tak u tohoto postupu, ako aj u dalších (amer. pat. spis č. 2 719 149, angl. pat. spis č. 806 929) musia byť zaradené ďalšie už spomínané čistiace stupně, čím sa výfažnosť draselných solí znižuje na 60—70 hmotnostných % počítané na východzí bohatý butylacetát. K skráteniu a tým aj zefoktívneniu izolačného postupu nedošlo ani podlá dalších patentových spisov (franc, pat. spis č. 1 058 513, rakúsky pat. spis č. 174 153, švajč. pat. spis č. 275 965), u ktorých sa využívá tvorba solí penicilínov s alkalickými kovmi. Značnou mierou uvedené nedostatky rieši postup pódia čs. pat. spisu č. 191 597, podlá ktorého prídavkom vody a organického rozpúšťadla do odfarbeného bohatého· butylacetátu před zrážaním draselných solí sa účinné odstraňujú balastné látky, precbádzajúce z predchádzajúceho izolačného, stupňa t. ]. z extrakcie, do východzieho bohatého butylacetátu. Českoslov. pat. spis č. 208 049 doplňa tento izolačný postup o účinné odstráňovanie nezmetabolizovanej fenoxyoctovej kyseliny, v případe je] zvýšeného· obsahu vo vyfermentovanej pode.

Všetky doteraz známe postupy riešia odstraňovanie balastných látok, ktoré majú podobné, fyzikálnochemické vlastnosti ako penicilíny, vo fáze koncového spracovania draselných solí, t. j. vo fáze bohatý butylacetát — draselná sof, čo v niektorých případech, pri vefkom rozptyle množstva balastných látok může sposobovaf ťažkosti. Tento nedostatok sa podařilo odstranit sposobom izolácie čistého fenoxymetylpenicilínu alebo benzyipenicilínu z roztokov získaných extrakciou sfiltrovanej fermentačnej půdy organickými rozpúšťadlami.

Podstata vynálezu spočívá v tom, že na extrakciu sa použije zmes 70 až 99,5 obj. °/o butylacetátu a 0,5 až 30 obj. % organického rozpúšťadla, miešatefného alebo aspoň čiastočné miešatefného s vodou, ako sú aceton, butanol, etanol.

Sposob podlá vynálezu vychádza z poznatku, že fermentačná půda oboch penicilínov obsahuje okrem balastných látok bielkovinového charakteru a organických solí aj látky s příbuznými fyzikálnochemickými vlastnosťami k oborn penicilínom. Sú to hlavně p-hydroxyfenoxymetylpenicilín, penicilín Κ, X, F, di hydro F a ich rozkladné produkty.

Autoři zistili, že tieto látky pri extrakcii v kyslej oblasti zmesou butylacetátu a organického rozpúšťadla, miešatefného alebo, aspoň čiastočné miešatefného s vodou, sa až 4-krát účinnejšie odstraňujú, ako pri extrakcii samotným butylacetátom. Tento efekt je spésobený dobrou rozpustnosťou baiastných látok v niektorých vodných roztokoch organických rozpúšťadiel, ako sú aceton, butanol, etanol, čo v konečnom dósledku sposobuje, že pri extrakcii 2 až 4-krát váčšie množstvo týchto látok odchádza v odpadnej pode. Tým je bohatý butylacetát, ktorý je východzím medziproduktom pre ďalšie izolačně stupně lepšej kvality, čo priaznivo ovplyvňuje zefektívnenie ďalšieho izolačného postupu.

Draseiná sof fenoxymetylpenicilínu alebo benzylpenicilínu, využitím principu podfa tohoto vynálezu může sa připravit například tak, že extrakt penicilínu, získaný extrakciou zmesi butylacetát — aceton sa odfarbí aktívnym uhlím, draselná sof sa vyzráža nasýteným vodným roztokom octanu draselného v přítomnosti vody, premyje sa etanolom a aceténom a vys»ší.

Draselná sol' připravená u fenoxymetylpenicilínu alebo benzylpenicilínu týmto sposobom je takej čistoty, že vyhovuje všetkým predpísaným liekopisným kritériám.

Postupom podfa tohoto vynálezu je možné vo zvýšenom výťažku, pri úspoře surovinových nákladov, za zachovania dobrej kvality výsledných produktov, vyrobit čistú drasefnú sol' fenoxymetylpenicilínu alebo benzylpenicilínu.

Nasledujúce příklady sposob pódia vynálezu len dopíňajú, ale nijak neobmedzujň. Příklady prevedenia

Příklad 1

K 3 000 ml vodného roztoku fenoxymetylpenicilínu o koncentrácií 15 200 mj/ml, získaného filtráciou fermentačnej pody a premytím filtračného kofáča vodou, bolo přidané 450 ml butyiacetátu a 50 ml acetonu a za miešania roztok bol upravený 10 obj. percentnou kyselinou sirovou na hodnotu pH 2,9. Roztok bol miešaný 15 min, potom bola oddělená vodná fáze od butylacetátovej a stanovený obsah penicilínu. Vo vodnej fáze bolo stanovené 980 mj/ml a v butylacetátovej 98 500 mj/ml. K butylacetátovej fáze o objeme 400 ml bolo· přidané 2,0 gramov aktívneho uhlia, suspenzia bola miešaná 45 min. a aktivně uhlie odfiltrované.

Filtračný koláč bol překrytý 20 ml čistého butyiacetátu. Získané 410 ml odfarbeného extraktu o koncentrácií 97 400 mj/ml. K odfarbenému extraktu bolo přidané 40 ml vody a za miešania 4 ml nasýteného vodného roztoku octanu draselného. Po 15-tich min miešania bolo přidané ďalších 32 ml nasýteného vodného roztoku octanu draselného a suspenzia miešaná 30 min. Po odseparovaní draselná sof bola premytá etanolom a aceténom a vysušená.

Získané 24,4 g bielej kryštalickej soli o účinnosti 1 500 mj/mg t. j. 80,3 %, počítané na filtrát fermentačnej pody. Poměr absorbancii A-iJA₂₇₁ bol 1,21.

Příklad 2

Postup rovnaký ako v příklade 1, s tým rozdielom, že fenoxymetylpenicilín z filtrátu fermentačnej pody bol extrahovaný 450 mililitrov butyiacetátu a 50 ml butanolu. Získané 24,8 g bielej kryštalickej soli o účinnosti 1490 mi/mg, t. j. 81,0 °/o, počítané na filtrát fermentačnej pody. Poměr absorbancii Αυ^/Α·^ bol 1,22.

Příklad 3

Postup rovnaký ako· v příklade 1, s tým rozdielom, že fenoixymetylpenicilín z filtrátu fermentačnej pody bol extrahovaný 450 mililitrami butyiacetátu a 50 ml etanolu. Získané 23,9 g bielej kryštalickej soli o účinnosti 1 500 mj/mg, t. j. 78,6 %, počítané na filtrát fermentačnej pody. Poměr absorbancii bol 1,21.

Příklad 4

Postup rovnaký ako v příklade 1, s tým rozdielom, že na spracovanie bol braný vodný roztok benzylpenicilínu o koncentrácií 15 600 mj/ml získaný filtráciou fermentačnej pddy a premytím filtračného koiáča vodou.

Získané 23,7 g bielej kryštalickej soli o účinnosti 1 550 mj/mg, t. j. 78,5 %, počítané na filtrát fermentačnej pody.

Příklad 5

Postup rovnaký ako v příklade 1, s tým rozdielom, že na spracovanie bol braný vodný roztok benzylpenicilínu o koncentrácií 15 600 mj/ml a benzylpenicilín bol extrahovaný 450 ml butyiacetátu a 50 ml butanolu.

Získané 24,2 g bielej kryštalickej soli o účinnosti 1 560 mj/mg, t. j. 80,7 %, počítané na filtrát fermentačnej pody.

Příklad 6

Postup rovnaký ako v příklade 1, s tým rozdielom, že na spracovanie bol braný vodný roztok benzylpenicilínu o koncentrácií 15 600 mj/ml a benzylpenicilín bol extrahovaný 450 ml butyiacetátu a 50 ml etanolu.

Získané 24,1 g bielej kryštalickej soli o účinnosti 1560 mj/mg t. j. 80,3 °/o, počítané na filtrát fermentačnej pody.

Claims (4)

PREDMET

1. Sposob izolácie čistého fenoxymetylpenicilínu alebo benzylpenicilínu z roztokov získaných extrakciou sfiltrovanej fermentačnej pódy organickými rozpúštadlami vyznačujúci sa tým, že na extrakciu sa použije zmes 70 až 99,5 obj. % butylacetátu a 0,5 až 30 obj. % organického rozpúšťadla miešatelného alebo aspoň čiastočne miešatelného s vodou, ako sú aceton, butanol, etanol.

2. Sposob izolácie podlá bodu 1, vyznavynAlezu čujúci sa tým, že na extrakciu sa použije zmes 95 obj. % butylacetátu a 5 obj. % acetonu.

3. Sposob izolácie podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že na extrakciu sa použije zmes 95 obj. % butylacetátu a 5 obj. % butanolu.

4. Spdsob izolácie podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že na extrakciu sa použije zmes 95 obj. % butylacetátu a 5 obj. % etanolu.

Severografia, n. p., závod 7, Most c«na 2,40 Kčs