CS240126B1

CS240126B1 - Process for preparing bis- [3- (4-acetamidophenoxy) ethyl] ether

Info

Publication number: CS240126B1
Application number: CS846645A
Authority: CS
Inventors: Jaromir Toman; Jiri Pacheidt
Original assignee: Jaromir Toman; Jiri Pacheidt
Priority date: 1984-09-04
Filing date: 1984-09-04
Publication date: 1986-02-13
Also published as: CS664584A1

Abstract

Způsob výroby bis[^-(4-acetamidořenoxy)- ethyl] etheru reakcí 2,2‘-dichlordiethyletheru se 4-acetamidofenolem spočívá v tom, že se reakce provádí v prostředí n-butylalkoholu nebo isobutylalkoholu za přítomnosti uhličitanu draselného. Látka se používá jako antihelmintikum, zvláště při chovu ovcí.The method of producing bis[^-(4-acetamidophenoxy)-ethyl] ether by the reaction of 2,2'-dichlorodiethyl ether with 4-acetamidophenol consists in the reaction being carried out in an environment of n-butyl alcohol or isobutyl alcohol in the presence of potassium carbonate. The substance is used as an anthelmintic, especially in sheep farming.

Description

Vynález se týká způsobe přípravy bis[,d- (4-acetamidofenoxy) ethyl! etheru reakcí 4-acetamidofenolu s 2,2‘-dichlordieihyletherem v prostředí^- organického rozpouštědla typu alkoholů, popřípadě dimethylsulfoxidu, za přítomnosti báze a za případné přítomnosti jodidových iontů. Uvedená látka má významné biologické účinky, a proto se používá jako antihclmintikum, zvláště při chovu ovcí. Je popsána obecná příprava typu těchto látek reakcí 4-acetamidofenolu s etherem obecného vzorce .X—CH2--CH2—O—CH2—CH2--X , kde X'značí chlor, brom, jod, popřípadě arylsulfonylskupinu, v prostředí organického rozpouštědla, například alkoholu, polárního aprotického rozpouštědla, například dimethylsulfoxidu nebo jejich směsi za katalytického účinku jodidového iontu, přičemž jako báze se používá hydrid sodný nebo draselný, methanoláty sodný nebo draselný, popřípadě uhličitan draselný, jehož použití je popsáno za přítomnosti alifatického ketonu, například acetonu.The present invention relates to a process for the preparation of bis [, d- (4-acetamidophenoxy) ethyl]. ether by reaction of 4-acetamidophenol with 2,2'-dichlordieihyletherem environment ^- an organic solvent of an alcohol or dimethyl sulfoxide in the presence of a base and optionally in the presence of iodide ions. This substance has significant biological effects and is therefore used as an anti-clemintic, especially in sheep breeding. A general preparation of the type of these compounds is described by reacting 4-acetamidophenol with an ether of the general formula X - CH 2 --CH 2 - O - CH 2 - CH 2 - X, where X 1 denotes chlorine, bromine, iodine or arylsulfonyl, in an organic solvent, an alcohol, a polar aprotic solvent such as dimethylsulfoxide or a mixture thereof under the catalytic action of an iodide ion using sodium or potassium hydride, sodium or potassium methoxide or potassium carbonate as described in the presence of an aliphatic ketone such as acetone.

Uvedené postupy podle jednotlivých variant mají řadu nevýhod, jako je náročná regenerace rozpouštědel z jejich směsi, nízký stupeň regenerace dimethylsulfoxidu s ohledem na jeho malou tepelnou stabililtu, riziková práce při používání sodíku, náročná likvidace destilačních zbytků s ohledem na respektování ekologických požadavků. Společným rysem všech variant je poměrně nízká výtěžnost na klíčové suroviny, která nepřevyšuje 60 % teorie, a kvalita produktu, který je nutno čistit několikanásobnou krystalizaci.Said processes according to the variants have a number of disadvantages, such as the difficult regeneration of solvents from their mixture, the low degree of regeneration of dimethylsulfoxide due to its low thermal stability, hazardous work using sodium, the demanding disposal of distillation residues with respect to ecological requirements. A common feature of all variants is the relatively low yield on key raw materials, which does not exceed 60% of the theory, and the quality of the product that needs to be purified by multiple crystallizations.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby bis- [ β- (acetamidof enoxy ] ethyl j etheru reakcí 4-acetamidofenolu s 2,2^!-dichlordlethyletherem v prostředí organického rozpouštědla typu alkoholů, popřípadě dimethylsulfoxidu, za přítomnosti báze a za případné přítomnosti jodidových iontů podle tohoto vynálezu. Podstata spoěívá v tom, že se reakce provádí v prostředí n-butylalkoholu nebo isobutylalkoholu za přítomnosti uhličitanu draselného v množství 1 až 2 moly uhličitanu na 1 mol 2,2‘-dichlordiethyletheru. Způsobem podle vynálezu se získá produkt ve velmi dobré kvalitě a vysokém výtěžku (a'ž 76 % teorie). Pro reakční rychlost i průběh reakce má výrazný vliv množství přítomné vody v reakční směsi. Optimální je pracovat tím způsobem, že se použijí vstupní suroviny prakticky bezvodé a reakční voda se neodstraňuje z reakčního systému. Po dokončení reakce se odstraní nerozpustné anorganické soli buď filtrací za horka, nebo extrakcí vodou při zvýšené teplotě. Po odstranění anorganických solí je výhodné provést azeotropické odvodnění, čímž se snižuje rozpustnost produktu. Po kleraci a krystalizaci se izoluje produkt, který bývá chromatograficky prakticky čistý. V případě potřeby je možno provést rekrystalizaci z n-butylalkoholu za přítomnosti 0 až 25 % vody, čímž se získá produkt farmaceutické kvality. Matečné louhy po krystalizaci a azeotropickém odvodnění je možno použít jako. násadu pro další operaci ve fázi vlastní reakce. Rekrystalizaci je také možno provést ve zředěném ethanolu. Jiná možnost spočívá v odděstilování rozpouštědla, popřípadě za sníženého tlaku, vysrážení surového produktu vodou a jeho rekrystalizaci. Výchozí 4-acetamidofenol nemusí být farmaceutické kvality, je možno zpracovat i technické zboží, které obsahuje například zvýšené, množství 4-chloracetanilidu. Vlastní reakci je výhodné provádět v inertní atmosféře, například pod dusíkem nebo oxidem uhličitým, protože získaný produkt je světlejší. .These disadvantages are eliminated by a method for producing bis [β- (acetamidof phenoxy] ethyl ether, i.e. reacting 4-acetamidophenol with ^2,2! -Dichlordlethyletherem in an organic solvent of an alcohol or dimethyl sulfoxide in the presence of a base and optionally in the presence of iodide ions, according to the invention The principle is that the reaction is carried out in a medium of n-butyl or isobutyl alcohol in the presence of potassium carbonate in an amount of 1 to 2 moles of carbonate per 1 mol of 2,2'-dichlorodiethyl ether. The amount of water present in the reaction mixture has a significant effect on the reaction rate and the course of the reaction, and it is optimal to work by using virtually anhydrous feedstock and not removing the reaction water from the reaction system. insoluble inorganic salts are removed by either reaction Hot removal or water extraction at elevated temperature After removal of inorganic salts, it is preferable to perform azeotropic dewatering, thereby reducing the solubility of the product. After cleration and crystallization, the product is isolated which is practically pure by chromatography. If desired, recrystallization from n-butyl alcohol in the presence of 0 to 25% water can be performed to obtain a pharmaceutical grade product. The mother liquors after crystallization and azeotropic dewatering can be used as. for the next operation in the self-reaction phase. Recrystallization can also be carried out in dilute ethanol. Another possibility consists in separating the solvent, optionally under reduced pressure, precipitating the crude product with water and recrystallizing it. The starting 4-acetamidophenol does not have to be of pharmaceutical quality, it is also possible to process technical goods which contain, for example, an increased amount of 4-chloroacetanilide. The reaction itself is advantageously carried out under an inert atmosphere, for example under nitrogen or carbon dioxide, since the product obtained is lighter. .

Pro bližší objasnění podstaty vynálezu jsou dále. uvedeny příklady provedení:To further elucidate the essence of the invention, they are as follows. examples of implementation:

PřikladlHe did

Do baňky bylo předloženo 2 000 ml isobutylalkoholu, 778 g 4-acetamidofenolu, 358 gramů 2,2'-dlchlordiethyletheru a 515 g uhličitanu draselného. Směs byla za míchání zahřáta k varu a po 100 hodinách varu pod zpětným chladičem byly anorganické soli odstraněny filtrací. Filtrát byl ochlazen na 8 °C a vypadlý produkt byl izolován. Bylo získáno 650 g produktu, tj. 70 % teorie o t. t. 160 až 161 °C, který překrystalizací ze čtyřnásobného množství isobutylalkoholu poskytl čistou látku o t. t. 162 až 163 °C.2000 ml of isobutyl alcohol, 778 g of 4-acetamidophenol, 358 grams of 2,2 ' -dichlorodiethyl ether and 515 g of potassium carbonate were charged to the flask. The mixture was heated to reflux with stirring and after 100 hours at reflux, the inorganic salts were removed by filtration. The filtrate was cooled to 8 ° C and the precipitated product was isolated. Yield: 650 g (70% of theory, mp. 160-161 ° C), which recrystallized from four times the amount of isobutyl alcohol to give the pure product, mp. 162-163 ° C.

P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2

Do baňky bylo předloženo 2 000 ml n-butylalkoholu, 778 g 4-acetamid.ofenoJu, 15 g jodidu draselného,, 100 ml dimethylsulfoxidu, 358 g 2,2‘-dichlordiethyletheru, 515 g uhličitanu draselného. 3měs byla. za míchání zahřáta k varu a po 8 hodinách varu pod zpětným chladičem bylo přidáno opatrně 1,1 1 vody. Vzniklý roztok anorganických solí byl za horka oddělen a z organické fáze byla azeotropickou destilací oddělena rozpuštěná voda. Přidáno 50 g karboraflnu, za horka zfiltrováno a filtrát ochlazen na 0 °C. Vypadlý produkt byl izolován, promyt n-butylalkoholem a vodou. Bylo získáno 707 gramů suchého produktu, tj. 76 % teorie o t. t. 161 až 162 °C, který překrystalizací ze 70% ethylalkoholu poskytl chromatograficky čistý produkt o t. t. 163 až 164 °C. Příklad 32000 ml of n-butyl alcohol, 778 g of 4-acetamidophenol, 15 g of potassium iodide, 100 ml of dimethylsulfoxide, 358 g of 2,2'-dichlorodiethyl ether, 515 g of potassium carbonate were introduced into the flask. 3month was. While stirring, heat to boiling and after 8 hours at reflux, 1.1 L of water was carefully added. The resulting inorganic salt solution was separated while hot and dissolved water was separated from the organic phase by azeotropic distillation. 50 g of carborafin was added, filtered hot and the filtrate cooled to 0 ° C. The recovered product was isolated, washed with n-butyl alcohol and water. 707 grams of dry product, i.e. 76% of m.p. 161-162 ° C, was obtained, which recrystallized from 70% ethyl alcohol to give a chromatographically pure product of m.p. 163-164 ° C. Example 3

Do baňky bylo předloženo 2 000 ml butylalkoholových matečných louhů ,z rekrystalizace surového produktu, které byly předem azeotropicky odvodněny. Potom bylo přidáno 786 g 4-acetamidofenolu technického, obsahujícího 1,5 % 4-chloracetanilidu, další komponenty a vlastní postup stejný jako u příkladu 2. Bylo získáno 729 g suchého produktu, tj. 78 % teorie o t. t. 161 až 162 °C.The flask was charged with 2,000 ml of butyl alcohol mother liquors, from the recrystallization of the crude product, which had been azeotroped in advance. Subsequently, 786 g of technical 4-acetamidophenol containing 1.5% 4-chloroacetanilide, additional components and the same procedure as in Example 2 were added. 729 g of dry product were obtained, i.e. 78% of theory, m.p. 161-162 ° C.

Příklad 4Example 4

Násada a vlastní provedení reakce je shodné s popisem u příkladu Z, avšak po skončení reakce bylo provedeno oddestilování n-butylalkoholu téměř k suchu — při dosažení teploty 140 °C v baňce. Zbytky nbutylalkoholu byly odstraněny za sníženého tlaku. Ke zbytku bylo opatrně přidáno 2,5 1 vody, čímž se rozpustí anorganické soli a vysráží produkt. Vypadlý produkt byl izolován, promyt vodou a přečištěn krystalizací z trojnásobku 60% ethanolu. Bylo získáno 700 g suchého produktu, tj. 75 % teorie o t. t. 162 až 163 °C, který byl chromatograficky čistý.The batch and the actual reaction are identical to those described in Example Z, but after completion of the reaction, n-butyl alcohol was distilled to near dryness - reaching a temperature of 140 ° C in the flask. Residues of n-butyl alcohol were removed under reduced pressure. 2.5 L of water was carefully added to the residue to dissolve the inorganic salts and precipitate the product. The recovered product was isolated, washed with water and purified by crystallization from three times 60% ethanol. 700 g of dry product, i.e. 75% of m.p. 162 DEG-163 DEG C., were obtained which was chromatographically pure.

Claims

SUBJECT

A process for the preparation of a bis [β- (4-acetamidophenoxy) ethyl] ether by reacting 4-acetamidophenol with 2,2 dichl-dichlorodiethyl ether in an organic solvent type of alcohols or dimethylsulfoxide in the presence of a base and optionally iodide ions,

SUMMARY OF THE INVENTION characterized in that the reaction is carried out in a medium of n-butyl or isobutyl alcohol in the presence of potassium carbonate in an amount of 1 to 6 moles of potassium carbonate per 1 mol of 2,2'-dichlorodiethyl ether.