CS240395B1 - Cetalosporinové deriváty - Google Patents

Description

Vynález sa týká nových cefalosporínových derivátov všeobecného vzorca I

kde

X představuje atom síry alebo kyslíka, íRi představuje atóm vodika alebo· brómu, nitrosikupiny, fenyl, orto-chlórfenyl, para-chlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl,

Rz představuje atóm vodika, acetoxy-, 5-metyl-l,3,4-tiadazol-2-yl-tia-, 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-tioskupinu a ich farmaceuticky přijatelných solí ako aj spósobu přípravy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I predstavujú antimikrobiálnu aktivitu, preto je možné tieto zlúčeniny a ich fyziologicky neškodné soli použit ako liečivá bakteriálnych infekclí. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podl'a vynálezu pripravujú acyláciou derivátov 7-amínocefalosporánovej kyseliny všeobecného vzorca II

dm kde

R2 značí ako· v horeuvedenom vzorci I a M značí kation alkalického kovu, amóniový kation alebo kation typu R1R2R3N⁴·, kde R1R2R3 je vodík, alkyl s Ci až Cs, alebo cykloalkyl s C3 až Ce, alebo 1'ahko hydrolyzovatefné skupiny ako silylestery, s reaktívnym derivátom, akým je chlorid alebo anhydrid kyseliny všeobecného vzorca III

(III) kde X a Ri značí ako v horeuvedenom vzorci I, v· přítomnosti bázického činidla pri teplote —30 °C až 50 °C. Alebo alternativně sa v zlúčenine všeobecného vzorca I, kde X a Ri značí ako v horeuvedenom vzorci I a R2 značí acetoxyskupinu, nahradzuje acetoxyskupina pósobením alkalických alebo amóniových solí l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-tiolu, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiolu, kde Ř3 představuje ako v horeuvedenom vzorci I, vo vodnom alebo vodnoorganickom prostředí pri hodnotě pH od 5,0 do 9,5 pri teplote 50 °C do 100 °C.

Postupy přípravy zlúčenín podfa vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa k 1 molárnemu dielu sódnej, draselnej, amóniovej, trietylamóniovej a pod. soli 7-amínocefalosporánovej kyseliny pripravenej zo 7-amínocefalosporánovej kyseliny a vhodnej bázy, například hydrogenuhličitanu sodného, trietylamínu a pod.) alebo jej silylestěrov připravených konvenčnými metodami reakciou 7-amínocefalosporánovej kyseliny a halogénsilánov, například ako trimetylchloršilán alebo silazanov, například ako hexametyldisilazan přidá 0,8 až 1,3 molárneho dielu reaktívneho derivátu substituované] octovej kyseliny všeobecného vzorca III.

Ako reaktívny derivát možno použit halogenid kyseliny najmá chlorid alebo bromid, anhydrid kyseliny alebo zmesný anhydrid, azid kyseliny -alebo reaktívny ester kyseliny ako uvádza například E. Flynn (e. d.) Cephalosporins and penicillins Academie Press. N. York, 1972.

Výrazom zmesný anhydrid kyseliny móžeme označit například zmesný anhydrid so substituovanou kyselinou octovou aleho alkyluhličitou. Výrazom reaktívny ester je označený například kyanometylester, p-nitrofenylester, N-hydrosukcínimidoester, hydroxybenzotriazolester.

V případe, že sa pracuje s acylhalogenidom, je výhodné použit bázické agenty ako například uhličitany alkalických kovov alebo terciárně organické bázy, zvlášť je výhodné využit nadbytok bázy tvoriacej kation soli derivátov kyseliny 7-amínocefalosporánovej. Acylačná reakcia móže byť uskutočnená v bezvodom alebo vodnom prostředí. Ako bezvodné prostredie sú vhodné halogenované uhlovodíky ako dichlormetán alebo estery kyselin ako etylacetát. Ako reakčné médium móže byť použitá zmes vody s organickým rozpúšťadlom ako například acetonom, acetonitrilom, tetrahydrofuránom. Zmiešanie komponent reakcie prebieha pri teplote —30 °C až 60 °C, s výhodou —10 °C až 25 °C. Na doreagovanie je potřebná doba 1 až 5 hodin.

Po ukončení reakcie sa látky všeobecného vzorca I izolujú tak, že sa organické rozpúšťadlo oddestiluje a po následnom okyslení vodnej vrstvy na hodnotu pH 1,0 až 2,5 sa zlúčenina vzorca I izoluje filtráciou alebo extrakciou s následným oddestilovaním extrakčného činidla. Zlúčeninu vzorca I možno izolovat i tak, že po převedení acy240395 lácie v bezvodom prostředí sa oddestiluje organické rozpúšťadlo a destilačný zvyšok sa rozpustí prídavkom vodného roztoku soli alkalického kovu. Ako vhodné soli možno volit uhličitany, hydrogenuhličitany, hydroxidy alebo soli slabých organických kyselin ako octová, z takéhoto vodného roztoku možno látku vzorca I získat například okyslením alebo lyofilizáciou, s výhodou po predchádzajúcom čistění vodného roztoku soli zlúčeniny I na neionogenných živiciach ako například XAD-2. Alternatívny postup získania derivátov všeobecného vzorca I, ktorý spočívá v substitúcii acetoxyskupiny, je všeobecne známa metoda ako uvádza například E. Flynn (e. d.j in. Cephalosporins and penicillins. Academie Press N. York, 1972. Náhrada acetoxyskupiny sa obvykle uskutočňuje vo vodnom prostředí za pH, ktoré može byť neutrálně mierne kyslé alebo mierne zásadité, totiž v rozsahu pH 5,0 až 9,5. S výhodou pH reakčnej zmesi na počiatku asi 6,5 až asi 9,0. Žiadané pH sa nastaví přidáním pufrovacieho prostredia ako je například fosforečnan draselný terciálny. Alebo sa použijú na reakciu soli příslušných tiolov ako sodu draselnú alebo amóniovú. Reakcia sa uskutočňuje pri zahrievaní reakčnej zmesi na teplotu asi 50 °C až asi 100 °C, s výhodou okolo 70 °C. Reakcia je uskutečněná asi za 2 až 8 hodin. Izolácia sa uskutočňuje konvenčnými postupmi ako je extrakcia alebo filtrácia okyslenej reakčnej zmesi. Pre přípravu farmakologicky akceptovatelných solí sa používajú známe metody ako uvádza například čs. patent č. 154 646. Može sa uskutečnit například reakciou vol'nej kyseliny s minerálnou bázou alebo reakciou so sofami slabých organických kyselin. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadlách ako například voda, etanol alebo v ich zmesiach.

Vhodnou farmaceuticky přijatelnou sofou zlúčeniny obecného vzorca I připravenou postupom pódia vynálezu je běžná netoxická sol', pričom v skupině takýchto zlúčenín je zahrnutá sof kovu ako například sof alkalického kovu ako sodná, draselná, amó_; niová sof alebo substituovaná amóniová soí ako trimetylamóniová a dicyklohexylamóniová.

Antibiotiká podlá vynálezu možu byť podávané konvenčným spósobom analogickým pre iné beta-laktámové zlúčeniny ako parenterálne alebo vo vhodnom vehikuli ako suspenzie -alebo roztoky vo vhodnej formě pre absorpciu gastrointestinálnym traktom.

Podrobnosti jednotlivých sposobov přípravy sú uvedené v nasledujúcich príkladoch prevedenia bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzovali.

Přikladl

7-beta-{(3-(5-nitro-2-furyl jtiazolo[ 2,3-c ] s-striazol-5-yl)acetamidoj3>acetoxymetyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

0,29 g kyseliny 3-(5-nitro-2-furyl)tiazolo{ 2,3-c j-s-triazol-5-yloctovej a 0,29 g chloridu fosforečného sa mieša v 15 ml dichlórmetánu a 0,93 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu počas 20 mhiút. K vzniknutému roztoku sa přidá 0,3 g kyseliny 7-amínocefalosporánovej a 0,29 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu pri teplote —5 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C 3 hodiny. Dichlórmetán sa vákuovo oddestiluje a k reakčnej mase sa přidá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutý roztok sa extrahuje s 2 x 10 ml octanu etylnatého. Vodná vrstva sa následné okyslí na hodnotu pH 2,2 a extrahuje s 3 x 10 ml octanu etylnatého. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia a vákuovo zahustia na 1/5 póvodného objemu. Sirupovitý roztok sa za miešania přidá do 60 ml dietyléteru. Vylúčený produkt sa odfiltruje a vysuší v exikátore nad P2O3.

Získá sa 0,48 g produktu. T. j. 172 až 175° Celsia (rozklad).

Příklad 2 „

7-beta-{{3- (5-bróm-2-f uryl (tiazolo[ 2,3-c ]-s-triazol-5-yl)acetamido|-3-acetoxymetyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

K roztoku 0,33 g kyseliny 3-(5-bróm-2-furyl)tiazolo(2,3-cj-s-triazol-5-yl octovej a 0,15 mililitra trietylamínu v 20 ml tetrahydrofuránu sa přidává pri teplote —5 °C roztok 0,12 ml pivaloylchloridu v 5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote —5 ^CC 0_;5 hod. a po přefiltrovaní sa přidá do zmesi 0,3 g kyseliny 7-amínocefalosporánovej a 0,1 g hydrogénuhličitanu sodného v 10 ml tetrahydrofuránu a vody (1:1). Roztok sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote 0°C a 20 min. pri teplote miestnosti. Tetrahydrofurán sa vákuovo oddestiluje a vodný roztok sa extrahuje s 2 x 10 ml octanu etylnatého. Vodná vrstva sa okyslí prídavkom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH 2,2 a extrahuje s 2 x 10 ml octanu etylnatého. Extrakty sa premyjú vodou a po vysušení sa vákuovo zahustia. Kryštalizáciou zmesi izopropanol-éter sa získá 0,58 g produktu. T. t. 127 až 130 °C (rozklad). IČ spektrum (KBr) »_max = 1765 cm^-1 (beta-laktám). Příklad 3

7-beta-{/3- (2-f uryl) tiazolo [2,3-c]-s-triazol-5-yl)acetamido}-3- [ (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) -tio ] metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

200 mg produktu připraveného analogicky ako v příklade 1 sa zahrieva s 70 mg hydrogénuhličitanu sodného a 40 mg 1-metyl-lH-tetrazol-5-tiolu počas 3 hodin při teplote 65 °C v 5 ml vody. Po ochladení

8 na 5 °C sa okyslí reakčná zmes na hodnotu pH 2,0 a mieša 15 minút. Vylúčený produkt sa odfiltruje a premyje vodou.

Získá sa 0,15 g produktu. T. t. 130 až 134° Celsia (rozklad). I. Č. spektrum (KBr) v_max rovná sa 1775 cm'¹ (beta-laktám). Příklad 4 až 13

Nasledujúce cefalosporínové deriváty boli připravené analogicky podl’a příkladu 2 a sú uvedené v tabňfke č. 1.

CO&H

TABULKA 1

Příklad č. Ri R2 X T. t. v_co (beta-laktám) (°C) [cm¹]

4	H	OAc	O	172 až 175	1768
5	H	MMTD	O	188 až 192	1768
6	H	OAc	S	202 až 205	1770
7	Ph	OAc	O	190 až 193	1 772
8	Ph	MMTZ	O	176 až 179	1 770
9	2-C1—Ph	OAc	O	132 až 134	1779
10	4-C1—Ph	OAc	O	209 až 211	1 770
11	4-C1—Ph	H	O	183 až 186	1765
12	4-C1—Ph	MMTD	O	215 až 218	1765
13	2,6-Cl—Ph	OAc	O	180 až 183	1 775
Rz sú použité skratky, kde	značí:
= —O-	-COCH3			N’~N
		MMTD =		S-<s>-ch3

N·.....N, _S~X

MMTZ = ^ώ

I

CHj

V príkladoch prevedenia získané produk om. Výsledky v porovnaní s cefazolínom — ty boli testované in vitro voči grampozitív- sodná sol’ sú uvedené v tabufke č. 2. nym a gramnegatívnym bakteriálnym kmen

TABULKA 2

Příklad Najmenšie množstvo zabraňujúce rastu (/xg/ml)

	Escoli IEM Eck 67/59	S. lutea IEM Sar 5/58	S. pyogenes IEM A 1/49	S. aureus IEM Mau 78/71	K. pneumoniae CCM 1848
4	0,03	0,25	4	0,5	—
1	0,25	0,03	4	0,125	32
10.	0,125	0,03	0,5	0,03	32
12	0,25	0,125	1	0,125	32
6	0,125	0,125	0,125	0,125	0,125
13	0,5	0,125	2	0,125	—
cefazolín —Na	1,0	0,5	128	0,5	—

MIC boli stanovované zrieďovacou metodou v tekutom médiu (Mueller-Hinton bujón) s prídavkom metylénovej červene.

Claims (1)

1. PREDMET VYNALEZU

   Cefalosporínové deriváty všeobecného vzorca I kde X představuje atom síry alebo kyslíka, Ri představuje atom vodíka alebo brómu, nitroskupinu, orto-chlórfenyl, para-chlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, fenyl a Rz představuje atom vodíka, acetoxy-, 5-metyl-l,3,4-tiadia· zol-2-yítio-, l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-tiosku pinu a ich netoxické soli.