CS241299B1 - Derivatives of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxyl acid - Google Patents

Derivatives of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxyl acid Download PDF

Info

Publication number
CS241299B1
CS241299B1 CS8410007A CS1000784A CS241299B1 CS 241299 B1 CS241299 B1 CS 241299B1 CS 8410007 A CS8410007 A CS 8410007A CS 1000784 A CS1000784 A CS 1000784A CS 241299 B1 CS241299 B1 CS 241299B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
pyrazinecarboxylic acid
alkyl
acid
amide
pyrazinecarboxylic
Prior art date
Application number
CS8410007A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS1000784A1 (en
Inventor
Tomas Vontor
Karel Palat
Zelmira Odlerova
Original Assignee
Tomas Vontor
Karel Palat
Zelmira Odlerova
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tomas Vontor, Karel Palat, Zelmira Odlerova filed Critical Tomas Vontor
Priority to CS8410007A priority Critical patent/CS241299B1/en
Publication of CS1000784A1 publication Critical patent/CS1000784A1/en
Publication of CS241299B1 publication Critical patent/CS241299B1/en

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů kyseliny 5-alkyl-2-pyrazinkarboxylové obecného vzorce IThe invention relates to 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid derivatives of the general formula I

ve kterém značíin which it denotes

R skupinu amidovou -CONH2> thioamidovou -CSNH2 nebo hydrazidovou -C0NHNH2 aR is an amide -CONH 2 > thioamide -CSNH 2 or hydrazide -CNNH 2 and

A alkyl s 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž značí-li R skupinu amidovou, je A pouze isopropyl nebo isobutyl.A is C 3 -C 4 alkyl, wherein when R is amide, A is only isopropyl or isobutyl.

Tyto sloučeniny vykazují významnou biologickou aktivitu zejména proti acidoresistentním mikroorganismům, zvláště proti ISycobacterium tuberculosis a též proti atypickým kmenům mykobakteria.In particular, these compounds exhibit significant biological activity against acid-resistant microorganisms, in particular against ISycobacterium tuberculosis and also against atypical mycobacterium strains.

funkční deriváty kyseliny 5-alkyl-2-pyrazinkarboxylové byl vyvolán zájem praktickým využíváním účinných antitutberkulotik ze skupiny thioamidů, např. ethionamidu, protionamidu Libermann D., tóoyeux K·, Rist N., Grumbach F.: Compt. und. 242. 2409 (1956); Brit. pat. 860. 250 (1958) a hydrazidů, hlavně izoniazidu Fox H.H.: J. Org. Chem. 17. 542, 547, 555 (1952); Bernstein J., Lott W.A., Steinberg B.A., Yale H.L.: Am. Rev. Tuberc. 65, 365 (1977) a ze skupiny pyrazinamidu.functional derivatives of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid have been shown to be of interest in the practical application of potent antitutbericotics from the thioamides group, e.g. und. 242. 2409 (1956); Briton. U.S. Pat. 860, 250 (1958) and hydrazides, mainly isoniazide Fox H.H .: J. Org. Chem. 17, 542, 547, 555 (1952); Bernstein J., Lott W. A., Steinberg B. A., Yale H. L., Am. Roar. Tuberc. 65, 365 (1977) and from the group of pyrazinamide.

Bilogická aktivita byla zkoumána u těchto látekíBiological activity was investigated for these substances

241 299241 299

Τ 415 hydrazid kyseliny 5-propyl-2-pyrazinkarboxylovéΤ 415 5-Propyl-2-pyrazinecarboxylic acid hydrazide

T 416 hydrazid kyseliny 5-isopropyl-2-pyrazinkarboxylovéT 416 5-Isopropyl-2-pyrazinecarboxylic acid hydrazide

T 417 hydrazid kyseliny 5-butyl-2-pyrazinkarboxylovéT 417 5-Butyl-2-pyrazinecarboxylic acid hydrazide

T 418 hydrazid kyseliny 5-ieobutyl-2-pyrazinkarboxylovéT 418 5-Isobutyl-2-pyrazinecarboxylic acid hydrazide

T 426 thioamid kyseliny 5-propyl-2-pyrazinkarboxylovéT 426 5-Propyl-2-pyrazinecarboxylic acid thioamide

T 427 thioamid kyseliny 5-isopropyl-2-pyrazinkarboxylovéT 427 5-Isopropyl-2-pyrazinecarboxylic acid thioamide

T 428 thioamid kyseliny 5-butyl-2-pyrazinkarboxylovéT 428 5-Butyl-2-pyrazinecarboxylic acid thioamide

T 419 thioamid kyseliny 5-isobutyl-2-pyrazinkarboxylovéT 419 5-Isobutyl-2-pyrazinecarboxylic acid thioamide

T 406 amid kyseliny 5-isopropyl-2«-pyrazinkarboxylovéT 406 5-Isopropyl-2'-pyrazinecarboxylic acid amide

T 406 amid kyseliny 5-iaobutyl-2-pyrazinkarboxylovéT 406 5-Isobutyl-2-pyrazinecarboxylic acid amide

T 405 amid kyseliny 5-propyl-2-pyrazinkarboxylovéT 405 5-Propyl-2-pyrazinecarboxylic acid amide

T 407 amid kyseliny 5-butyl-2-pyrazinkarboxylovéT 407 5-Butyl-2-pyrazinecarboxylic acid amide

Mikrobiologické hodnocení zkoumaných látek vyplývá z tabulky 1. Všechny látky byly zkoumány in vitro na účinnost proti Mycobacterium tuberculosis H^Rv, Mycobacterium kansasii PKG 8, Mycobacterium avium 80/72 a Mycobacterium fortuitum č. 1021 na tekuté půdě Sulově při hodnotě pH 5,4 ve srovnání s pyrazinamidem jako standardem. Z výsledků podle tabulky 1 vyplývá, že některé látky vykazují významnou aktivitu, ve které předčí i účinnost standardu. To se týká především látky T 426, která je aktivní v koncentraci 5 yO^/ral proti M. tuberculosis Hj^Rv, M. avium, fortuitum a v koncentraci 10 ^g/ml proti M. kansasii. Látka T 427 je aktivní v koncentraci 5 ^W-g/ml proti M. tuberculosis H-^Rv, M. kansasii a v koncentraci 10 ^ííg/ml proti M. avium a M. fortuitum. Vyšší účinnost proti atypickým kmenům mykobakteria vykázala též látka T 428. Minimální inhibiční koncentra.CC zkoumaných látek vyplývá, z následující tabulky 1.The microbiological evaluation of the test substances is shown in Table 1. All compounds were tested in vitro for efficacy against Mycobacterium tuberculosis H < Rv > compared to pyrazinamide as standard. The results according to Table 1 show that some substances exhibit significant activity in which they also outperform the standard. This is particularly true of T 426, which is active at a concentration of 5 µg / ml against M. tuberculosis H, Rv, M. avium, fortuitum and at a concentration of 10 µg / ml against M. kansasii. T 427 is active at a concentration of 5 µg / ml against M. tuberculosis H-Rv, M. kansasii and at a concentration of 10 µg / ml against M. avium and M. fortuitum. T 428 showed a higher activity against atypical strains of mycobacteria.

- 3 241 2M- 3,241 2M

Chemoterapeutický pokus na myších infikovaných tuberkulosou a léčených funkčními deriváty kyseliny 5-alkyl-2-pyrazinkarboxylové prokázal vysokou aktivitu především látkyChemotherapeutic experiment in mice infected with tuberculosis and treated with functional derivatives of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid showed high activity mainly of

T 427 a T 406.T 427 and T 406.

Tabulka 1.Table 1.

**

Sloučenina Compound Mycobacterium tuberculosis H37RvMycobacterium tuberculosis H 37 Rv M. kansasii PKG 8 M. kansasii PKG 8 M. aviurn 80/72 M. aviurn 80/72 M. fortuitum č. 1021 M. fortuitum No. 1021 T 415 T 415 >200 > 200 >200 > 200 >200 > 200 >200 > 200 T 416 T 416 200 200 100 100 ALIGN! 200 200 >200 > 200 T 417 T 417 25 25 >200 > 200 >200 > 200 >200 > 200 T 418 T 418 50 50 >200 > 200 >200 > 200 >200 > 200 T 426 T 426 5 5 10 10 5 5 5 5 T 427 T 427 5 5 5 5 10 10 10 10 T 428 T 428 25 25 100 100 ALIGN! 10C 10C 50 50 T 419 T 419 50 50 >200 > 200 200 200 200 200 T 406 T 406 150 150 >200 > 200 >200 > 200 >200 > 200 T 408 T 408 50 50 >200 > 200 >200 > 200 >200 > 200 T 405 T 405 100 100 ALIGN! >200 > 200 200 200 >200 > 200 T 407 T 407 25 25 >2C0 > 2C0 >200 > 200 >200 > 200

Vysvětlení : všechny hodnoty koncentrací jsou udané v ^tg/rnl. Následující příklady provedení látky podle vynálezu dokládají, ale nijak neomezují·Explanation: All concentration values are given in ^ tg / rnl. The following examples illustrate but do not limit the substance of the present invention.

Příklad 1Example 1

Příprava amidu kyseliny 5-alkyl-2-pyrazinkarboxylovéPreparation of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid amide

61,5 g (0,5 molu pyrazinamidu bylo rozpuštěno v 1,5 1 vody zahřáté na 80 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno &,5 g dusičnanu stříbrného a 0,5 molu příslušné alkanové kyseliny. Během hodiny bylo za intenzivního míchání přidáno k reakční61.5 g (0.5 mole of pyrazinamide was dissolved in 1.5 l of water heated to 80 DEG C. To this solution was added 0.5 g of silver nitrate and 0.5 mole of the corresponding alkanoic acid. added to the reaction

241 299241 299

směsi 172 g (0,63 mol) peroxodisíranu draselného, teplota byla udržována v rozmezí 75 až 80 °C. Ochlazená směs byla extrahována dichlorethanem v kontinuálním extraktoru 5 |j. Organická část byla promyta 50 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po oddestilování rozpouštědla byl odparek krystalován z vody. Získané amidy 5-alkyl-2-pyrazinkarboxylových kyselin (A) udává Tabulka 2.of a mixture of 172 g (0.63 mol) of potassium peroxodisulfate was maintained at 75-80 ° C. The cooled mixture was extracted with dichloroethane in a 5 µm continuous extractor. The organic portion was washed with 50 mL of 10% sodium bicarbonate solution and after distilling off the solvent, the residue was crystallized from water. The obtained 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid amides (A) are shown in Table 2.

Tabulka 2Table 2

Sloučenina (A) Compound (AND) KÓd Code T.t. (®c) M.p. (®c) Výtěžek (%) Yield (%) amid kys.5-propyl2-pyrazinkarboxylové 5-propyl-2-pyrazinecarboxylic acid amide T 405 T 405 152 až 153 152 to 153 55 55 amid kys.5-isopropyl2-pyra z inkarboxylov é 5-isopropyl-2-pyrazoic acid amide T 406 T 406 153 až 154 153 to 154 56 56 amid kys.5-butyl2-pyrazinkarboxylové 5-butyl-2-pyrazinecarboxylic acid amide T 407 T 407 150 až 152 150 to 152 53 53 amid kys.5-isobutyl2-pyrazinkarboxylové 5-isobutyl-2-pyrazinecarboxylic acid amide T 408 T 408 155 až 156 155 to 156 54 54

Příklad 2Example 2

Příprava hydrazidu kyseliny 5-alkyl-2-pyrazinkarboxylovéPreparation of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid hydrazide

0,1 mol příslušného amidu (A), připraveného podle příkladu 1, bylo rozpuštěno v 15 ml ethanolu a k roztoku bylo přidáno 2,6 g 80% hydrazinhydrátu. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 17 h · · Potom bylo rozpouštědlo oddeetilovóno za vakua a odparek byl krystalován z ethanolu. Získané hydrazidy 5-alkyl-2-pyrazinkarboxylových kyselin (B) udává tabulka 3·0.1 mol of the corresponding amide (A) prepared according to Example 1 was dissolved in 15 ml of ethanol and 2.6 g of 80% hydrazine hydrate were added to the solution. The reaction mixture was heated at reflux for 17 h. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was crystallized from ethanol. The obtained 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid hydrazides (B) are shown in Table 3.

Tabulka 3Table 3

- 5 241 299- 5 241 299

Sloučenina (B) Compound (B) Kod Code T.t. (°c> M.p. (° C> Výtěžek (%) Yield (%) hydrazid kys.5-propyl2-pyra zinkarb oxylov é 5-propyl-2-pyrazinecarboxylic acid hydrazide T 415 T 415 132 až 134 132 to 134 40 40 hydrazid kys.5-isopropyl2-pyrazinkarboxylové 5-isopropyl-2-pyrazinecarboxylic acid hydrazide T 416 T 416 133 až 135 133 to 135 42 42 hydrazid kys.5-butyl- 2-pyrazinkarboxylové 5-butyl- hydrazide 2-pyrazinecarboxylic T 417 T 417 128 až 130 128 to 130 45 45 hydrazid kys.5-isobutyl2-pyrazinkarboxylové 5-isobutyl-2-pyrazinecarboxylic acid hydrazide T 418 T 418 144 až 146 144 to 146 46 46

Příklad 3Example 3

Příprava thioamidu kyseliny 5-alkyl-2-pyrazinkarboxylovéPreparation of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid thioamide

0,02 mol příslušného amidu (A) bylo rozpuštěno v 80 ml bezvodého pyridinu. K reakční směsi bylo přidáno 4,9 g (0,02 mol) sulfidu fosforečného. Reakční směs byla zahřívána 2 h . pod zpětným chladičem. Za sníženého tlaku bylo oddestilováno rozpouštědlo. Zbytek byl extrahován 200 ml vroucího alkánu (zejména n-hexanu). Po oddestilování rozpouštědla byl vzniklý produkt překrystalován z n-hexanu. Přehled o získaných thioamidech udává tabulka 4.0.02 mol of the corresponding amide (A) was dissolved in 80 ml of anhydrous pyridine. To the reaction mixture was added 4.9 g (0.02 mol) of phosphorus pentasulfide. The reaction mixture was heated for 2 h. under reflux. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with 200 ml of boiling alkane (especially n-hexane). After distilling off the solvent, the product was recrystallized from n-hexane. Table 4 provides an overview of the thioamides obtained.

Tabulka 4Table 4

Sloučenina (C) Compound (C) Kód Code T.t. (°C) M.p. (° C) Výtěžek U) Yield AT) thioamid kys.5-propyl2-pyrazinkarboxylové 5-propyl-2-pyrazinecarboxylic acid thioamide T 426 T 426 149 až 150 149 to 150 40 40 thioamid kys.5-isoproyl- 5-isoproyl- 2-pyrazinkarboxylové 2-pyrazinecarboxylic T 427 T 427 165 až 166 165 to 166 45 45

- 6 thioamid kys.5-butyl2-pyrazinkařboxylové T 428 117 až 120 thioamid kys.5.isobutyl2-pyraziňkarboxylové T 419 125 až 128 .5-Butyl-2-pyrazinecarboxylic acid thioamide T 428 117-120 Isobutyl-2-pyrazinecarboxylic acid thioamide T 419 125 to 128.

241 2^8 i240 2 ^ 8 i

i /i /

Poznámka k příkladům : U všech nových sloučenin byla k iden *Note to Examples: For all new compounds, k

tifikaci provedena též elementární analýza, která ve všech případech byla v plném souladu s vypočtenými teoretickými hodnotami.elementary analysis was carried out in all cases, which in all cases was in full compliance with the calculated theoretical values.

Claims (1)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION Deriváty kyseliny 5-alkyl-2-pyrazinkarboxylové obecného vzorce I ve kterém značí5-Alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid derivatives of the general formula (I) in which they denote R skupinu amidovou -CONí^» thioamidovou -CSNH^ nebo hydra židovou -CONHNHg aR is an amide -CONH 4 --thioamide -CSNH 4 or hydra Jewish -CONHNH 8 group and A alkyl s 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž značí-li R skupinu amidovou, je A pouze isopropyl'nebo isobutyl.A is C 3 -C 4 alkyl, wherein when R is amide, A is only isopropyl or isobutyl.
CS8410007A 1984-12-19 1984-12-19 Derivatives of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxyl acid CS241299B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS8410007A CS241299B1 (en) 1984-12-19 1984-12-19 Derivatives of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxyl acid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS8410007A CS241299B1 (en) 1984-12-19 1984-12-19 Derivatives of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxyl acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS1000784A1 CS1000784A1 (en) 1985-07-16
CS241299B1 true CS241299B1 (en) 1986-03-13

Family

ID=5447556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8410007A CS241299B1 (en) 1984-12-19 1984-12-19 Derivatives of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxyl acid

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS241299B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS1000784A1 (en) 1985-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69231522T2 (en) 1-SUBSTITUTED-4-AMINO-1H-IMIDAZO 4,5-C CHINOLINE, INTERMEDIATE PRODUCTS AND MEDICINAL PRODUCTS
DE69814049T2 (en) SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES AS NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
Raap et al. Tetrazolylacetic acids
Gobis et al. Novel 2-(2-phenalkyl)-1H-benzo [d] imidazoles as antitubercular agents. Synthesis, biological evaluation and structure–activity relationship
RU2077532C1 (en) Derivatives of quinoline or its salts, method for their production, solid pharmaceutical composition
US3919193A (en) 3-Deazaguanosine and derivatives thereof
CN113121521A (en) 6-trifluoromethyl-substituted benzothiazinone derivative and preparation method and application thereof
CS241299B1 (en) Derivatives of 5-alkyl-2-pyrazinecarboxyl acid
Harer et al. In-silico docking based design and synthesis of [1H, 3H] imidazo [4, 5-b] pyridines as lumazine synthase inhibitors for their effective antimicrobial activity
ES8607986A1 (en) Novel delta4- and delta5- androstene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives.
US3776955A (en) Pesticidal semicarbazide and biuret derivatives
Van Der Burg The preparation of non‐substituted amidrazones
Fahmy et al. Synthesis and preliminary antimicrobial screening of new benzimidazole heterocycles
Ranft et al. N1‐Hetaryl Substituted Pyridine‐and Pyrazinecarboxamidrazones with Antimycobacterial Activity
US3536725A (en) Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine
Norris et al. 2-Guanidino-4 (5)-p-chlorophenylimidazoles
Hartl et al. Synthesis and antituberculotic activity of 5-alkyl-6-chloro-2-pyrazinecarboxamides and corresponding thioamides
Bukowski et al. Imidazo [4, 5‐b] pyridine Derivatives of Potential Tuberculostatic Activity. Part 1: Synthesis and Quantitative Structure‐Activity Relationships
Doležal et al. Synthesis and antituberculotic activity of some substituted 3-arylamino-5-cyano-2-pyrazinecarboxamides
CA1036609A (en) Substituted-1,2,4-oxadiazolidine-3-one derivatives and pesticidal compositions containing the same and a process for the preparation thereof
US3849567A (en) Use of thiadiazole hydrazones as bactericides
Mujahid et al. Efficient Copper‐Catalyzed, One‐Pot Synthesis of N2‐Aryl Phosphoryl 1, 2, 3‐Triazole 1‐Oxides
US2857398A (en) Succinimide compounds and method for obtaining the same
US3883539A (en) 4-(2-Chloroethylamino)-1-methylpiperidine dihydrochloride
US3159639A (en) Catalytic hydrogenation of pyridylcarboxylic acids and pyridylalkylcarboxylic acids