CS242014B1

CS242014B1 - 7- [ 5-{5-Aryl-2-furyl) -1-tetrazolylacetamido ] cefalosporánové kyseliny a sposob ich přípravy

Info

Publication number: CS242014B1
Application number: CS841722A
Authority: CS
Inventors: Lubomir Janda; Jan Sipos; Marta Muckova; Augustin Martvon; Rudolf Kosalko
Original assignee: Lubomir Janda; Jan Sipos; Marta Muckova; Augustin Martvon; Rudolf Kosalko
Priority date: 1984-03-12
Filing date: 1984-03-12
Publication date: 1986-04-17
Also published as: CS172284A1

Description

Vynález sa týká 7-[5-(5-aryl-2-furyl)-l-tetrazolylacetamido]cefalosporánových selín všeobecného vzorca I ky-

v ktorom R představuje vodík, metyl, metoxyl, chlór, bróm, trifluórmetyl, alebo nitroskupinu v polohe o-, m-, alebo p-fenylového jadra a sposobov ich přípravy.

V autorskom osvedčeniu č. 233 434 je uvedený spósob přípravy 5-[5-(substituovaných f enyl) -2-f uryl] -1-tetrazolyloctových kyselin, ktoré sa použili ako východiskové látky pri príprave předmětných 7-[5-(5-aryl-2-f uryl) -1-tetrazolylacetamido] cef alosporánových kyselin.

Tieto nové v literatuře doposial' neopísané 7-heteroacylacetamidocefalosporánové kyseliny sa vyznačujú antibakteriálnou účinnosťou, ako vidieť z tabulky 1.

Tabulka 1

In vitro antibakteriálne aktivity 7-[5-(5-aryl-2-furyl)-1-tetrazolylacetamidojcefalosporánových kyselin všeobecného vzorca I, kde R má dole uvedený význam

Mikroorganizmus	H	MIC (ug/ml)	2-CH3O
3-CH3	4-CH3O
Bacillus subtilis Bs 5/58	2	0,125	0,125	1
Bacillus cereus Bcm 4/58	8	0,125	0,125	0,5
Bacillus pumilis Bac 2/65	2	0,125	0,125	1
Sarcina lutea Sar 5/58	16	0,5	0,5	4
Sarcina subflava Sar 6/58	16	2	4	8
Escherichia coli Esk 67/59	16	0,125	0,125	4
Staphylococcus aureus Man 78/71	32	64	128	16
Staphylococcus epidermis M 12/63	>128	>128	>128	>128
Streptococcus pyogenes A 1/49	128	128	128	8
Pseudomonas aeruginosa Ps 133/71	128	128	128	>128
Próteus mirabilis Prmi 7/44	>128	>128	128	>128
Próteus vulgaris PrH 4/42	128	128	128	>128
Mikroorganizmus	Tabulka 1 4-C1	(pokračovanie) MIC (řtg/ml) 3-C1 2-C1	2,6-Cl2
Bacillus subtilis Bs 5/58	0,125	0,125	0,125	0,125
Bacillus cereus Bcm 4/58	0,125	0,125	0,125	0,125
Bacillus Pumilis Bac 2/65	0,125	0,25	0,125	0,125
Sarcina lutea Sar 5/58	0,125	0,125	0,125	0,125
Sarcina subflava Sar 6/58	0,125	0,5	0,125	0,125
Escherichia coli Esk 67/59	0,125	0,5	0,125	0,125
Staphylococcus aureus Man 78/71	0,125	0,25	32	32
Staphylococcus epidermis M 12/63	0,125	>128	0,125	0,125
Streptococcus pyogenes A 1/49 Pseudomonas aeruginosa	0,125	64	0,125	0,125
Ps 133/71	>128	>128	>128	>128
Próteus mirabilis Prmi 7/44	>128	>128	>128	>128
Próteus vulgaris PrH 4/42	128	>128	128	128

Tabulka 1 (pokračovanie)

Mikroorganizmus

4-Br

MIC (Mg/rnl)

3-CF3 2-CF3 2-NOž

Bacillus subtilis Bs 5/58 2

Bacillus cereus Bcm 4/58 1

Bacillus pumilis Bac 2/65 4

Sarcina lutea Sar 5/58 2

Sarcina subflava Sar 6/58 4

Escherichia coli Esk 67/59 4

Staphylococcus aureus

Man 78/71 16

Staphylococcus epidermis M 12/63 >128

Streptococcus pyogenes A 1/49 128

Pseudomonas aeruginosa Ps 133/71 128

Próteus mirabilis Prmi 7/44 >128

Próteus vulgaris PrH 4/42 >128

1	0,125	0,125
1	0,5	0,125
2	0,125	0,125
8	0,5	0,5
32	0,125	0,125
16	0,125	0,125
16	64	32
>128	0,125	>128
64	0,125	128
>128	>128	>128
>128	>128	128
>128	128	128

Látky pódia vynálezu sa pripravujú:

1. N-Acylačnou reakciou organickej, alebo anorganické]' soli 7-amínocefalosporánovej kyseliny (7-ACK) všeobecného vzorca II

kde R¹ představuje sodík, draslík, trietylamónium, dietylamónium, dimetylfenylamónium s chioridmi 5-(5-aryl-2-furyl)-l-tetrazolyloctových kyselin všeobecného vzorca III

o (ni) kde R má ten istý význam ako vo vzorci I, a nasledovným okyslením takto připravených organických, resp. anorganických solí 7- [ 5- {5-aryl-2-furyl)-l-tetrazolylacetamido jcefalosporánových kyselin všeobecného vzorca IV r»

(IV) kde R má ten istý význam ako vo vzorci I a R¹ ten istý význam akD vo vzorci II. Látky podlá vynálezu sa pripravujú:

2. N-Acylačnou reakciou organickej, alebo anorganickej soli 7-amínocefalosporánovej kyseliny (7-ACK) všeobecného vzorca II

kde R¹ představuje sodík, draslík, trietylamónium, dimetylfenylamónium so zmiešanými anhydrldmi 5-(5-aryl-2-furyI)-l-tetrazolyloctových kyselin a kyseliny pivalovej všeobecného vzorca V

kde R má ten istý význam ako vo vzorci I, a nasledovným okyslením takto připravených organických, resp. anorganických solí 7- [ 5- (5-aryl-2-f uryl) -1-tetrazolylacetamidojcefalosporánových kyselin všeobecného vzorca IV

kde R má ten istý význam ako vo vzorci I a R¹ ten istý význam ako vo vzorci II.

Prvý sposob přípravy zlúčenín podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa zo 7-amínocefalosporánovej kyseliny připraví rozpustná organická sol' suspendováním 7-ACK do dichlórmetánu a přidáním sekundárného, alebo terciárneho alifatického, alebo alifatickoaromatického aminu pri teploto —40 až 30 °C, účelne trietylamínu a teplotě —5 až 25 °C. K takto pripravenej crganickej soli 7-ACK rozpustenej v dichlórrnetáne sa přidá chlorid 5-(5-aryl-2-furyl)-l-tetrazolyloctovej kyseliny rozpuštěný v chloroforme, tetrahydrofuráne, acetone, díoxánc a v iných inertných rozpúšfadlách pri teplote —40 až 30 °C s výhodou v dichlórmetáne a teplote —5 až 0°C. Reagujúce látky sa miešajú 1 až 3 h pri —40 až 30 °C s výhodou pri —5 až 25 °C. Vzniknuté organické soli 7-[5-(5-aryl-2-furylj-l-tetrazolylacetamidojcefalosporánových kyselin sa okyslením zriedenými minerálnymi kyselinami upravia na odpovedajúce 7-heteroarylacetamidocefalosporánové kyseliny, ktoré sú predmetom vynálezu.

Prvý sposob přípravy zlúčenín podlá vynálezu sa tiež uskutočňuje tak, že sa zo 7-ACK připraví rozpustná anorganická sol suspendováním 7-ACK do 50% vodného tetrahydrofuránu, vodného dioxánu s výhodou vodného acetonu a přidáním vodného roztoku hydrouhličitanu draselného pri teplote —5 až 50 ^CC, účelne hydrouhličitanu sodného¹ pri teplote 0 až 5 °C. K takto pripravenej anorganickej soli 7-ACK rozpustenej v uvedených rozpúšťadlách sa přidá chlorid 5- (5-aryl-2-f uryl) -1-tetrazolyloctovej kyseliny rozpuštěný v tetrahydrofuráne, dioxáne pri teplote —40 až 30 °C s výhodou v acetone pri —10 až —5 °C. Reagujúce látky sa miešajú 1 až 3 h pri teplote —40 až 30 ^CC s výhodou pri —10 až 25 °C. Vzniknuté anorganické soli 7-[5-(5-aryl-2-furylj-l-teírazolylacetamidojcefalosporánových kyselin sa okyslením minerálnymi kyselinami upravia na odpovedajúce 7-heteroarylacetamidocefalosporánové kyseliny, ktoré sú predmetom vynálezu.

Pri druhom sposobe přípravy zlúčenín podlá vynálezu sa postupuje tak, že sa přednostně připraví zmiešaný anhydrid 5- (5-aryl-2-f uryl j -1-tetrazolyloctove j kyseliny a kyseliny pivalovej v acetóne, dioxáne, účelne v tetrahydrofuráne reakciou organické j soli 5-(5-aryl-2-furyl]-l-tetrazolylocíovej kyseliny s pivaloylchloridom pri teplote —40 až 30 °C, výhodné pri —10 až 0 stupňov Celsia. Zmiešaný anhydrid sa potom nechá zreagovať přednostně s trietylamóniovOu sofou 7-amínocefalosporánovej kyseliny v 50% vodnom tetrahydrofuráne, vodnom dioxáne, alebo vodnom acetóne pri teplote —40 až 30 °C s výhodou —25 až 25 °C v priebehu 1 až 3 h. Vzniknuté organické soli 7-[5-(5-aryl-2-furyl)-l-tetrazolylacetamidojcefalosporánových kyselin sa upravia okyslením so zriedenými minerálnymi kyselinami na odpovedajúce 7-heteroarylacetamidocefalosporánové kyseliny, ktoré sú predmetom vynálezu.

Dalej je predmet vynálezu uvedený na príkladoch bez toho, že by sa výlučné len na tieto vztahoval.

Příklad 1

7-(5- [ 5- (3-chlórf enyl j -2-f uryl j -1-tetrazolylacetamidojcefalosporánová kyselina

1,36 g (5 mmolj 7-amínocefalosporánovej kyseliny sa suspenduje do 25 ml dichlórinetánu. K ochladenej suspenzii na 0 stupňov Celsia sa přidá 0,84 ml (6 mmolj trietylamínu, zmes sa mieša 50 min do rozpustenia kyseliny a přefiltruje sa. K ochladenému filtrátu na —5 °C sa znovu přidá 0,73 ml (5,25 mmolj trietylamínu a pri teplote —5 až 0 °C sa přidá 1,61 g (5 mmolj chloridu 5-(5-( 3-chlórf enyl j -2-f uryl j -1-tetrazolyloctovej kyseliny, rozpuštěného v 25 mililitroch dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 1 h při 0 °C a 1 h pri laboratórnej teplote. Potom sa oddestiluje dichlórmetán a ku zbytku sa přidá 30 ml vody. Po 15 min miešania vznikne biela emulzia, ktorá sa převrství 150 ml octanu etylového a za miešania sa okyslí 15% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Octanová vrstva sa oddělí, vysuší nad síranom sodným, premieša s aktívnym uhlím, přefiltruje sa a filtrát sa odpaří do sucha. Surová 7-(5-( 5-(3-chlórfenyl) -2-f uryl j -l-tetrazolylacetamidc>cef alosporánová kyselina sa rozpustí v dimetylformamide (2,5 ml) pri 40 °C a zriedi sa etanolom; vzápatí vykrystalizuje, odfiltruje sa, premyje etanolom, acetónom, éterem ε vysuší. Výťažok 61%. T. t. 189 až 191 ’C.

Pře C23H19CIN6O7S vypočítané, resp. stanovené: 49,42, resp. 49,26 % C, 3,42, resp. 3,54 % H, 15,03 ,resp. 15,09 % N a 6,34, respektive 6,20 % Cl.

Příklad 2

7-{5- [ 5- (2-chlórfenyl j -2-f uryl ] -1-tetrazolylacetamidojcefalosporánová kyselina

BOla připravená analogickým postupom ako v příklade 1 z 1,61 g (5 mmolj chloridu 5-(5-( 2-chlórfenyl) -2-f uryl ] -1 - tetrazolyloctovej kyseliny. Výťažok 60 %. T. t. 176 až 177 °C.

Pre C23H19CIN6O7 vypočítané, resp. stanovené: 49,42, resp. 49,21 % C, 3,42, resp. 3,48 percenta H, 15,03, resp. 15,17 % M a 6,34, resp. 6,22 % Cl.

Příklad 3

7-{5- [ 5- (4-brómf enyl j -2-f uryl ] -l-tetrazolylacetamido{cefalosporánová kyselina

Bola připravená analogickým postupom ako v příklade 1 z 1,84 g (5 mmolj chlori10 du 5-(5-( 4-brómf enyl) -2-f uryl ] -1- te trazolyloctovej kyseliny. Výťažok 60 %. T. t. 198 až 199 °C.

Pre CžsHwBrNcOzS vypočítané, resp. stanovené: 45,78, resp. 45,66 % C, 3,17 %, resp. 3,23 % H, 13,92, resp. 13,88 % N.

Příklad 4

7-{5- [ 5- (3-trifluormetylf enyl) -2-f uryl ] -l-tetrazolylacetamido;cefal: sporánová kyselina

Bola připravená analogickým postupom ako v příklade 1 z 1,78 g (5 mmolj chloridu 5- [ 5- (3-trifluormetylf enyl) -2-f uryl j -1-tetrazolyloctovej kyseliny. Výťažok 58 %. T. t. 187 až 189 °C.

Pre C21H19F3N6O7S vypočítané, resp. stanovené: 48,65, resp. 48,34 % C, 2,23, resp. 3,41 % H, 14,18, resp. 14,32 % N.

Příklad 5

7-J5- [ 5- (2-trií luor metylf enyl) -2-f uryl J -1-tetrazolylacetamidoícefalosporánová kyselina

Bola připravená analogickým postupom ako v příklade 1 z 1,78 g (5 mmolj chloridu 5-(5-( 2-trif luormetylf enyl j -2-f uryl ] -1-tetrazolyloctovej kyseliny. Výťažok 60 %. T. t. 178 až 180 ^CC.

Pre C24H19F3N6O7S vypočítané, resp. stanovené: 48,65, resp. 48,31 % C, 3,23, resp. 3,37 % H a 14,18, resp. 14,41 % N.

Příklad 6

7-(5-(5-( 4-metoxyf enyl j -2-f uryl j -l-tetrazolylacetamido'cefalosporánová kyselina

Bola připravená analogickým postupom ako v příklade 1 z 1,8 g (5 nrnol) chloridu 5- (5- (4-metoxyf enyl j-2-furyl j -1-tetrazolyloctovej kyseliny. Výtažek 59 %. T. t. 186 až 188 °C.

Pre C24H22NsOř.S vypočítané, resp. nájdené: 51,98, resp. 51,75 % C, 3,99, resp. 4,10 % H a 15,15, resp. 15,32 % N.

Příklad 7

7-{5- [ 5- (2-me toxyf enyl) -2-f uryl 1 -l-tetrazolylacetamidojcefalosporánová kyselina

Bola připravená analogickým postupom ako v příklade 1 z 1,6 g (5 mmclj chloridu 5-(5-( 2-me to|xyf enyl j -2-f uryl ] -1-teír azolyloctovej kyseliny. Výťažok 60 %. T. t. 180 až 182 °C.

Pre C24H22N6O8S vypočítané, resp. nájdené: 51,98, resp. 51,76 % C, 3,99, resp. 4,68 % H a 15,15,resp. 15,28 % N.

Příklad 8

7-{5 - [ 5- (f enyl) -2-f uryl ] -l-tetrazolylacetamidojcefalosporánová kyselina

Bola připravená analogickým postupom ako v příklade 1 z 1,44 g (5 mmol) chloridu 5-(5-(f enyl) -2-f uryl j -1-tetrazolyloctove j kyseliny. Výťažok 61 %. T. t. 182 až 184 °C.

Pre C23H20N6O7 vypočítané, resp. nájdené: 52,66, resp. 52,43 % C, 3,84, resp. 3,78 % H a 16,02, resp. 15,96 %.

Příklad 9

7-{5- (5- (3-metylf enyl ] -2-f uryl j -l-tetrazolylacetamido{cefalosporánová kyselina

Bola připravená analogickým postupom ako v příklade 1 z 1,51 g (5 mmol) chloridu 5- [ 5- (3-metylf enyl) -2-f uryl ] -1-tetrazolyloctovej kyseliny. Výťažok 61 %. T. t. 177 až 179 °C.

Pre C24H22NBO7S vypočítané, resp. nájdené: 53,52, resp. 53,36 % C, 4,11, resp. 4,14 % H a 15,60, resp. 15,54 % N.

Příklad 10

7-{5- [ 5- (2-nitrof enyl ) -2-f uryl ] -1-tetrazolylacetamidojcefalosporánová kyselina

1,36 g (5 mmol) 7-amínocefalosporánovej kyseliny sa suspenduje do 16 ml 50% vodného acetonu a pri teplote —5 až 0 °C sa přidá roztok 0,69 g (8,2 mmol) hydrouhličitanu sodného v 3 ml vody. Zmes sa mieša 50 min do rozpustenia kyseliny a přefiltruje sa. K ochladenému filtrátu na —10 °C sa přidá 1,67 g (5 mmol) chloridu 5-[5-(2-nitrof enyl ) -2-f uryl ] -1-tetrazolyloctove j kyseliny, rozpuštěného v 25 ml suchého acetonu a reakčná zmes sa mieša 1 h pri teplote —10 až —5 °C a 2 h pri laboratórnej teplote. Potom sa zo zmesi ©ddestiluje acstón, vodná vrstva sa preleje 150 ml octanu etylového a za miešania okyslí 15% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Octanová vrstva sa oddělí, vysuší nad síranom sodným, premieša sa s aktívnym uhlím, přefiltruje sa a filtrát sa odpaří do sucha. Surová 7-(5-(5- (2-nitrof enyl) -2-f uryl j -1-tetrazo lylacetamidojcefalosporánová kyselina sa rozpustí v dimetylformamide a ďalej spracuje ako v příklade 1. Výťažok 49 %. T. t. 131 až 132 ^CC.

Pre C23H19N7O6S vypočítané, resp. nájdené: 48,50, resp. 48,42 % C, 3,36, resp. 3,44 pere. H a 17,21, resp. 17,43 % N.

Příklad 11

7-{5- [ 5- (2,6-dichlórf enyl j -2-f uryl ] -1-tetrazolylacetamidojcefalosporánová kyselina

K suspenzii 1,36 g (5 mmol) 7-amínocefalosporánovej kyseliny v 16 ml 50% vodného acetonu sa pri teplote —5 až 0 °C přidá 1,14 ml (8,2 mmol) trietylamínu. Zmes sa mieša 50 min do rozpustenia kyseliny.

1,69 g (5 mmol) kyseliny 5-[5-(2,6-dichlórfenyl)-2-f uryl j-1-tetrazolyloctove j sa rozpustí v 30 ml acetonu a pri teplote 0 až 5 °C sa přidá 0,8 ml (5,7 mmol) trietylamínu. K ochladenému roztoku trietylamóniovej soli 5-[5-(2,6-dichlórfenyl)-2-furyl]-l-tetrazolyloctovej kyseliny na —10 °C sa přidá roztok 0,81 g (6,72 mmol) pivaloylchlorídu v 5 ml suchého acetonu. Roztok vzniknutého zmiešaného anhydridu sa mieša ešte 30 min pri —10 ^CC, potom sa ochladí na —25 °C a pri tejto teplote sa k němu přidá přefiltrovaný roztok trietylamóniovej soli 7-amínocefalosporánovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 1 h pri —25 °C a 2 h pri laboratórnej teplote. Potom sa odpaří aceton, emulzná vodná vrstva sa převrství 150 ml octanu etylnatéh© a za miešania okyslí 15% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Octová vrstva sa spracuje na prečistenú 7-(5-(5- (2,6-dichlórf enyl) -2-f uryl ] -1-tetraz'olylacetamido'cefalosporánovú kyselinu podobné ako v příklade 1. Výťažok 61 %. T. t. 201 až 202 °C.

Pre CŽ3H18CI2N6O7S vypočítané, resp. stanovené: 46,55, resp. 46,60 % C, 3,05, resp. 3,10 % H a 14,16, resp. 14,02 % N a 11,94, resp. 11,88 % Cl.

Příklad 12

7-{5- [ 5- (4-chlórfenyl j -2-f uryl j -l-tetrazolylacetamidojcefalosporáhová kyselina

1,36 g (5 mmol) 7-amínocefalosporánovej kyseliny sa suspenduje do 40 ml tetrahydrofuránu. K ochladenej suspenzii na 0 C sa přidá 0,84 ml (6 mmol) trietylamínu, zmes sa mieša 55 min do rozpustenia kyseliny a přefiltruje sa.

1,52 g (5 mmol) kyseliny 5-[5-(4-chlórfenyl)-2-furyl]-l-tetrazoilyloctovej sa rozpustí v 80 ml acetonu a pri teplote 0 až 5 °C sa přidá 0,8 ml (5,7 mmol) trietylamínu. K ©chladenému roztoku trietylamóniovej soli 5-(5-( 4-chlórf enyl) -2-f uryl j -1-tetrazoly 1octovej kyseliny na —10 °C sa přidá roztok 0,81 g (6,72 mmol] pivaloylchloridu v 5 ml suchého acetonu. Roztok vzniknutého zmiešaného anhydridu sa mieša ešte 45 min pri —10 °C, přefiltruje sa a pri teplote —10 ^CC sa k němu přidá roztok trietylamóniovej soli 7-amínocefalosporánovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 1 h pri —10 °C a 2 h pri laboratórnej teplote. Potom sa organické rozpúštadlá oddestilujú, zvyšok sa rozmieša v 100 ml vody na bíelu emulziu, ktorá sa převrství 150 ml octanu etylnatého a za miešania okyslí 15% kyselinou chloro242014 vodíkovou na pH 2. Octanová vrstva sa oddělí, vysuší nad síranom sodným, premieša s aktívnym uhlím, přefiltruje a filtrát sa odpaří do sucha. Surová 7-{5-[5-(4-chlórfenyl) -2-furyl ] -l-tetrazclylacetamido(cefalosporánová kyselina sa spracuje ako v příklade 1. Výťažok 60 %. T. t. 199 až 200 °C.

Pre C23H19CIN0O7S vypočítané, resp. stanovené: 49,42, resp. 49,19 % C, 3,42, resp. 4,56 pere. H, 15,03, resp. 15,26 % N a 6,34, resp.

6,12 % Cl.

Claims

PREDMET VYNALEZU

1. 7-[5-(5-aryl-2-furyl)-l-tetrazolylacetamidO']cefal'Osporánové kyseliny všeobecného vzorca I v ktorom R představuje vodík, metyl, metoxyl, chlór, bróm, trifluormetyl, alebo nitroskupinu v polohe o-, m-, alebo p-fenylového jadra.
2. Sposob přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa anorganická, alebo organická sof 7-amínocefalosporánovej kyseliny všeobecného vzorca II kde R¹ představuje sodík, draslík, trietyla- ch₅ (IV) mónium, dietylamónium a dimetylfenylamónium N-acyluje chloridmi 5- [5-aryl-2-furylj-1-íetrazolyloctových kyselin všeobecného vzorca III kde R má ten istý význam ako vo vzorci I a vzniknuté organické, resp. anorganické soli 7- [ 5 - (5-aryl-2-f uryl j -1-íetrazolylacetamidojcefalosporánových kyselin všeobecného vzorca IV kde R má ten istý význam ako vb vzorci I a R¹ ten istý význam ako vo vzorci II, sa 0kyslia zriedenými minerálnymi kyselinami.
3. Sposob přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa anorganická, alebo organická sof 7-amínocefalosporánovej kyseliny všeobecného vzorca II kde R¹ představuje sodík, draslík, trietylamónium, dietylamónium a dimetylfenylamónium N-acyluje zmiešanými anhydridmi 5- (5-aryl-2-f uryl) -1-tetrazolyloctových kyselin a kyseliny pivalovej všeobecného vzorca V kde R má ten istý význam ako vo vzorci I a vzniknuté organické, resp. anorganické soli 7- [ 5 - (5-aryl-2-furyl ] -1-tetrazolylacetamidoijcefalosporánových kyselin všeobecného vzorca IV ch₅ (IV) kde R má ten istý význam ako vt> vzorci I a R¹ má ten istý význam ako vo vzorci II, sa okyslia zriedenými minerálnymi kyselinami.
4. Spůsob podlá bodov 2 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutečňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofuráne, acetone, dtoxáne, vodnom tetrahydrofuráne, alebo vodnom díoxáne, účelne v dichlórmetáne, alebo vodnom acetone.
5. Sposob podlá bodov 2 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia prevádza pri teplotách —40 až 30 ^CC s výhodou pri —10 až 25 °C.