CS243593B1

CS243593B1 - Process for the preparation of new 2- (4-alkylsulfonylphenyl) -2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyljmorpholines, their hydrochlorides and methoiodides)

Info

Publication number: CS243593B1
Application number: CS851227A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Zdenek Vejdelek
Original assignee: Miroslav Protiva; Zdenek Vejdelek
Priority date: 1985-02-20
Filing date: 1985-02-20
Publication date: 1986-06-12
Also published as: CS122785A1

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových 2- (4-alkylsulfonylfeny1) -2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyljmorfolinů obecného vzorce I 2 OH CHYH^OH (I) ve kterém R Je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s rovně probíhajícím nebo rozvětveným řetězcem, jejich hydrochloridů a methojodidů. Látky vzorce I jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných látek, jejich hydrochloridy při nízké toxicitě mají inhibiční účinnost vůči celé řadě pathogenních i nepathogenních mikroorganismů a methojodidy mají myorelaxační účinnost. Způsob přípravy spočívá v reakcích příslušných 4-alkylsulfonylfenacylbromidů s diethanolaminem ve vroucím chloroformu. Neutralizací bází kyselinou chlorovodíkovou se získají hydrochloridy a reakcemi bází s methyljodidem methojodidy.The solution falls into the field of synthetic drugs. Its subject is a method for preparing new 2-(4-alkylsulfonylphenyl)-2-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)morpholines of the general formula I 2 OH CHYH^OH (I) in which R is an alkyl with 1 to 4 carbon atoms and a straight or branched chain, their hydrochlorides and methiodides. The substances of formula I are intermediates in the preparation of pharmacodynamically active substances, their hydrochlorides at low toxicity have inhibitory activity against a wide range of pathogenic and non-pathogenic microorganisms, and methiodides have muscle relaxant activity. The method of preparation consists in the reactions of the corresponding 4-alkylsulfonylphenacyl bromides with diethanolamine in boiling chloroform. The hydrochlorides are obtained by neutralizing the bases with hydrochloric acid, and the methiodides are obtained by reacting the bases with methyl iodide.

Description

(54) Způsob přípravy nových 2-(4-alkylsulfonylfenyI)-2-hydroxy-4-(2-hydroxyethyljmorfolinů, jejich hydrochloridů a methojodidů(54) A process for the preparation of new 2- (4-alkylsulfonylphenyl) -2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyljmorpholines, their hydrochlorides and methoiodides

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových 2- (4-alkylsulf ony lf eny 1) -2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyljmorfolinů obecného vzorce IThe solution falls within the field of synthetic drugs. It relates to a process for the preparation of the novel 2- (4-alkylsulfonylphenyl) -2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) morpholines of the formula I

OHOH

CHYH^OHCHYH2OH

(I) ve kterém R Je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s rovně probíhajícím nebo rozvětveným řetězcem, jejich hydrochloridů a methojodidů.(I) wherein R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms and straight or branched chain, their hydrochlorides and methoiodides.

Látky vzorce I jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných látek, jejich hydrochloridy při nízké toxicitě mají inhibiční účinnost vůči celé řadě pathogenních i nepathogenních mikroorganismů a methojodidy mají myorelaxační účinnost.The compounds of formula (I) are intermediates for the preparation of pharmacodynamically active substances, their hydrochlorides at low toxicity have inhibitory activity against a variety of pathogenic and non-pathogenic microorganisms, and methoiodides have myorelaxant activity.

Způsob přípravy spočívá v reakcích příslušných 4-alkylsulfonylfenacylbromidů s diethanolaminem ve vroucím chloroformu. Neutralizací bází kyselinou chlorovodíkovou se získají hydrochloridy a reakcemi bází s methyljodidem methojodidy.The process consists in reacting the corresponding 4-alkylsulfonylphenacyl bromides with diethanolamine in boiling chloroform. Neutralization of the bases with hydrochloric acid affords the hydrochlorides and the base reactions with methyl iodide methiodes.

243S93 t'3243S93 t'3

Vynález se týká způsobu přípravy nových 2-(4-alkylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-4-(2-hydroxyethyljmorfolinů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 2- (4-alkylsulfonylphenyl) -2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) morpholines of the formula I

ve kterém R značí alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s rovně probíhajícím nebo rozvětveným řetězcem jejich hydrochloridů a methojodidů.wherein R is C 1 -C 4 alkyl and straight or branched chain of their hydrochlorides and methoiodides.

Látky obecného vzorce I jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných látek, tj. potenciálních léčiv. Jejich hydrochloridy jsou jen málo jedovaté (LDso 400 až 800 mg/kg při intravenosním podání J a samy o sobě mají v koncentracích 50 až 100 ,ug/ml inhibiční účinnost vůči celé řadě pathogenních i nepathogenních mikroorganismů, zejména vůči Streptococcus jS-haemolyticus, Staphylococcus pyogenes aureus, Pseudomonas aeruginosa, Próteus vulgaris, Mycobacterium tuberculosis, Saccharomyses pasterianus, Trichophyton mantagrophytes. Relativně toxický methojodid látky I, R = CH2CH(CH3)2 (LDso = 12,5 mg/kg i. v.) vykazuje myorelaxační účinnost na krysím musc. gastrocnemius.The compounds of formula (I) are intermediates in the preparation of pharmacodynamically active substances, i.e. potential drugs. Their hydrochlorides are of low toxicity (LD 50 of 400 to 800 mg / kg by intravenous administration of J) and in themselves have concentrations of 50 to 100 µg / ml inhibiting activity against a variety of pathogenic and non-pathogenic microorganisms, in particular Streptococcus jS-haemolyticus, Staphylococcus pyogenes aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Mycobacterium tuberculosis, Saccharomyses pasterianus, Trichophyton mantagrophytes, Relatively toxic methoxide of compound I, R = CH 2 CH (CH 3) 2 (LD 50 = 12.5 mg / kg iv) exhibits myrocnemius activity in rats. .

Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v reakci 4-(alkylsulfonyljfenacylbromidů obecného vzorce II (ti) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s diethanolaminem ve vroucím chloroformu. Vznik látek obecného vzorce I při této reakci je poněkud překvapující, protože vznikají místo očekávaných N-substltuovaných diethanolaminů.The process for the preparation of the compounds of the formula I according to the invention consists in reacting 4- (alkylsulfonyl) phenacylbromides of the formula II (ti) in which R is the same as in formula I with diethanolamine in boiling chloroform. they are formed instead of the expected N-substituted diethanolamines.

Reakce tohoto typu však již byla pozorována v případě reakcí N-substituovaných ethanolaminů s fenacylbromidem (Cromwell N. H., Tsou K.-C.: J. Amer. Chem. Soc. 71, 993, 1949; Lutz R. E., Jordán R. H.: J. Amer. Chem. Soc. 71, 996, 1949).However, a reaction of this type has already been observed in the reactions of N-substituted ethanolamines with phenacyl bromide (Cromwell NH, Tsou K.-C .: J. Amer. Chem. Soc. 71, 993, 1949; Lutz RE, Jordan RH: J. Amer. Chem. Soc., 71, 996 (1949).

V případě látek obecného vzorce I podle vynálezu bylo zjištěno pomocí ultrafialových a infračervených spekter, že postrádají konjugovanou ketoskupinu výchozích látek obecného vzorce II. V IČ spektrech lze rozlišit pásy příslušející primární a terciární alkoholické skupině a dále pás etherického kyslíku, vázaného na dva uhlíkové atomy.The compounds of the formula I according to the invention have been found to lack the conjugated keto group of the starting compounds of the formula II by means of ultraviolet and infrared spectra. In the IR spectra, bands belonging to the primary and tertiary alcohol groups can be distinguished, as well as a band of etheric oxygen bonded to two carbon atoms.

Na základě toho bylo možno reakčním produktům přisoudit strukturu hemiacetalů vzorce I. Jejich převádění na hvdrochloridy reakcí s chlorovodíkem nebo s kyselinou chlorovodíkovou za přítomnosti vody, které je součástí způsobu přípravy podle vynálezu, nevede k hydrolýze hemiacetalového kruhu, což lze opět prokázat IČ spektry těchto solí.Accordingly, the structure of the hemiacetals of formula I could be attributed to the reaction products. Conversion to the hydrochlorides by treatment with hydrochloric acid or hydrochloric acid in the presence of water as part of the process of the invention does not lead to hydrolysis of the hemiacetal ring. .

Hemiacetaly vzorce I jsou tedy vůči kyselé hydrolýze značně stabilní a jejich hydrochloridům přísluší struktura příslušně protonovaných odvozenin vzorce I. Rovněž reakcí bází vzorce I s methyljodidem připravené methojodidy, jejichž příprava je součástí vynálezu, jsou odvozeny od struktury I.Thus, the hemiacetals of the formula I are highly stable to acid hydrolysis and their hydrochlorides have the structure of the appropriately protonated derivatives of the formula I. Also the reaction of the bases of the formula I with the methyl iodide prepared by the methoiodides which are part of the invention are derived from the structure I.

Dále uvedené příklady mají za účel ilustrovat některé možnosti způsobu přípravy látek obecného vzorce I podle vynálezu, avšak není jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Rozhodně není jejich účelem omezovat vynález na pdmínky v příkladech popsané.The following examples are intended to illustrate some of the possibilities for preparing the compounds of formula (I) of the present invention, but are not intended to exhaustively describe all of them. It is by no means intended to limit the invention to the conditions described in the examples.

Příklad 1Example 1

2-Hydroxy-4- (2-hydr oxyethyl) -2- (4-methylsulfonylfenyljmorfolin (I, R = CH3)2-Hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) morpholine (I, R = CH3)

K míchanému roztoku 22,0 g diethanolaminu ve 20 ml chloroformu se přikape roztok 27,7 g 4-methylsulfonylfenacylbromidu (Suter C. M. et al.: J. Amer. Chem. Soc. 75, 4330, 1953) ve 250 ml chloroformu a směs se vaří 16 h pod zpětným chladičem. Po 0chlazení se přidá 100 ml vody, směs se míchá 30 minut a vyloučený produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou a chloroformem a vysuší. Získá se 23,0 g (75 %) látky tající při 146 až 143 ^JC. Rekrystalizací z ethanolu se získá analyticky čistá látka tající při 149 až 150 °C. Hydrochlorid se připraví rozpuštěním 6,0 g base a 2,1 ml kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml ethanolu a odpařením roztoku za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje ze směsi 90% ethanolu a etheru, t. t. 156 až 157 °C.To a stirred solution of 22.0 g of diethanolamine in 20 ml of chloroform is added dropwise a solution of 27.7 g of 4-methylsulfonylphenacyl bromide (Suter CM et al .: J. Amer. Chem. Soc. 75, 4330, 1953) in 250 ml of chloroform, and the mixture is stirred. boil under reflux for 16 h. After cooling, 100 ml of water are added, the mixture is stirred for 30 minutes and the precipitated product is isolated by filtration, washed with water and chloroform and dried. There were obtained 23.0 g (75%) of material melting at 146-143 C. ^J Recrystallization from ethanol gave analytically pure product melting at 149-150 ° C. The hydrochloride is prepared by dissolving 6.0 g of base and 2.1 ml of hydrochloric acid in 100 ml of ethanol and evaporating the solution under reduced pressure. The residue was crystallized from a mixture of 90% ethanol and ether, mp 156-157 ° C.

Příklad 2Example 2

2- (4-Ethylsulf onylf enyl) -2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyljmorfolin (I, R = C2H5)2- (4-Ethylsulfonylphenyl) -2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) morpholine (I, R = C2H5)

Podobnou reakcí 11,6 g 4-ethylsulfonylfenacylbromidu (U. S. pat. 2 763 692) s 8,5 g diethanolaminů ve 170 ml vroucího chloroformu a podobným zpracováním reakční směsi se získá 5,60 g (45%) žádané látky tající při 134 až 138 °C. Čistá látka se získá rekrystalizací ze směsi ethanolu a hexanu, t. t. 137 až 138 °C. Hydrochlorid se připraví suspendováním 5,2 g base ve směsi 40 ml ethanolu a 6 ml vody, okyselením 2,5 mililitru kyseliny chlorovodíkové a odpařením ve vakuu do sucha. Pevný zbytek se krystaluje z vodného ethanolu. Hydrochlorid C14H22CINO5S taje při 160 až 161 °C.A similar reaction of 11.6 g of 4-ethylsulfonylphenacyl bromide (U.S. Pat. No. 2,763,692) with 8.5 g of diethanolamines in 170 ml of boiling chloroform and a similar treatment of the reaction mixture yielded 5.60 g (45%) of the desired compound melting at 134-138. Deň: 32 ° C. The pure material was obtained by recrystallization from a mixture of ethanol and hexane, m.p. 137-138 ° C. The hydrochloride is prepared by suspending 5.2 g of base in a mixture of 40 ml of ethanol and 6 ml of water, acidifying with 2.5 ml of hydrochloric acid and evaporating to dryness in vacuo. The solid residue was crystallized from aqueous ethanol. C14H22CINO5S hydrochloride melts at 160-161 ° C.

Příklad 3Example 3

2-Hydr oxy-4- (2-hydroxyethyl )-2-(4-(2-methylpropylsulfonyl) fenyl Jmorfolin (I, t&R = CH2CH/CH3/2)2-Hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) -2- (4- (2-methylpropylsulfonyl) phenyl) morpholine (I, t & R = CH2CH / CH3 / 2)

Směs 24,0 g 4-(2-methylpropylsulfonyl)fenacylbromld (Vejdělek Z. J. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 1204, 1975), 270 ml chloroformu a 16,0 g diethanolaminu se vaří 16 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek (32 g oleje) se rozpustí ve směsi 150 ml benzenu a 30 ml etheru a roztok se protřepe s roztokem 25 ml kyseliny chlorovodíkové ve 200 ml vody. Vyloučený hydrochlorid se zfiltruje, rozpustí se ve 400 ml teplé vody a roztok se spojí s kyselou vodnou vrstvou filtrátu. Získaný roztok se promyje benzenem, zfiltruje se s aktivním uhlím a částečně se odpaří ve vakuu. Zbytek se ponechá krystalizací v chladničce; 15,5 g (52 %) monohydrátu hydrochloridu, t. t. 139 až 140 °C (vodný ethanol—ether). Za účelem získání volné base se 1,5 g tohoto hydrochloridu suspenduje v 25 ml vody, suspenze se zalkalizuje vodným amoniakem a base se izoluje extrakcí chloroformem. Zpracováním extraktu se získá olejovltá base, která krystaluje ze směsi ethanolu a trochy hexanu, t. t. 101 až 102 °C. Analýza potvrzuje složení C16H25NO5S.A mixture of 24.0 g of 4- (2-methylpropylsulfonyl) phenacyl bromide (Vejdelek ZJ et al .: Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 1204, 1975), 270 ml of chloroform and 16.0 g of diethanolamine is refluxed for 16 h. cooler. After cooling, the solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue (32 g of oil) was dissolved in a mixture of 150 ml of benzene and 30 ml of ether and the solution was shaken with a solution of 25 ml of hydrochloric acid in 200 ml of water. The hydrochloride formed is filtered, dissolved in 400 ml of warm water and the solution is combined with the acidic aqueous layer of the filtrate. The resulting solution was washed with benzene, filtered with charcoal and partially evaporated in vacuo. The residue is left to crystallize in a refrigerator; 15.5 g (52%) of the hydrochloride monohydrate, m.p. 139-140 ° C (aqueous ethanol-ether). In order to obtain the free base, 1.5 g of this hydrochloride is suspended in 25 ml of water, the suspension is basified with aqueous ammonia and the base is isolated by extraction with chloroform. Treatment of the extract yielded an oily yellow base which crystallized from a mixture of ethanol and a little hexane, m.p. 101-102 ° C. Analysis confirmed the composition of C16H25NO5S.

Příklad 4Example 4

2-Hy dr oxy-4- (2-hydr oxyethyl) -4-methyl-2-(4-( 2-methylpr opylsulf onyl j f enyl ] morfoliniumjodid2-Hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2- (4- (2-methylpropylsulfonylphenyl) morpholinium iodide

K roztoku 9,0 g 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl j -2- [ 4- (2-methylpropylsulf onyl j f enyl ] morfolinu (viz příklad 3) ve směsi 50 mi ethanolu a 20 ml etheru se přidá 3,8 g methyljodidu a směs se ponechá v klidu 3 dny při teplotě místnosti. Pak se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi 15 ml ethanolu a 25 ml etheru. Získá se 7,0 g (50%) žádaného produktu, který je 1:1 solvátem s ethanolem, t. t. 153 až 155 °C.To a solution of 9.0 g of 2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) -2- [4- (2-methylpropylsulfonylphenyl) morpholine (see Example 3) in a mixture of 50 ml of ethanol and 20 ml of ether is added 3.times. 8 g of methyl iodide and the mixture is left to stand at room temperature for 3 days, then evaporated in vacuo and the residue crystallized from a mixture of 15 ml of ethanol and 25 ml of ether to give 7.0 g (50%) of the desired product. : 1 ethanol solvate, mp 153-155 ° C.

Claims

OBJECT OF INVENTION

A process for the preparation of the novel 2- (4-alkylsulfonylphenyl) -2-hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) morpholines of the general formula I wherein R is C 1 -C 4 alkyl with straight or branched chain, their hydrochlorides and methiodides, characterized in that 4- (alkylsulfonyl) phenacyl bromides of formula II (II) in which R is the same as in formula I are reacted with diethanolamine in boiling chloroform and the obtained bases are converted to hydrochlorides by neutralization with hydrochloric acid and methyl iodide reactions to methojodidy.