CS244298B1

CS244298B1 - Process for preparing 3-fluorothiophenol

Info

Publication number: CS244298B1
Application number: CS851310A
Authority: CS
Inventors: Jiri Jilek; Josef Pomykacek; Miroslav Protiva
Original assignee: Jiri Jilek; Josef Pomykacek; Miroslav Protiva
Priority date: 1985-02-22
Filing date: 1985-02-22
Publication date: 1986-07-17
Also published as: CS131085A1

Abstract

Rašení spadá do oboru synthesy základních fluoroaromatických meziproduktů. Jeho předmětem je způsob přípravy 3-fluor-thiofenolu spočívající v reakci roztoku xanthogenanu draselného ve vodě s roztokem 3-fluorbenzendiazoniumchloridu při 70 až 75 °C v následující hydrolýze vzniklého 3-fluorfenylxanthogěnátu hydroxidem alkalickým ve vroucím vodném ethanolu. Získaná draselná sůl 3-fluorthiafenolu se rozloží destilací a konečný produkt se vyčistí destilací ve vakuu. 3-fluorthifenol je meziprodukt synthesy psychotropně účinných léčiv.The invention falls into the field of synthesis of basic fluoroaromatic intermediates. Its subject is a method for preparing 3-fluorothiophenol consisting in the reaction of a solution of potassium xanthogenate in water with a solution of 3-fluorobenzenediazonium chloride at 70 to 75 °C in the subsequent hydrolysis of the resulting 3-fluorophenylxanthogenate with an alkali hydroxide in boiling aqueous ethanol. The obtained potassium salt of 3-fluorothiaphenol is decomposed by distillation and the final product is purified by distillation in vacuum. 3-fluorothiaphenol is an intermediate in the synthesis of psychotropic drugs.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 3-fluorthiofenolu, který je meziproduktem výroby psychotropně účinných léčiv a jako takový je technicky důležitý.The invention relates to a process for the preparation of 3-fluorothiophenol, which is an intermediate product for the production of psychotropically active drugs and as such is technically important.

Literatura popisuje pouze dva preparativně použitelné postupy přípravy 3-fluorthiofenolu, které oba spočívají v reakcích 3-fluorfenylmagnesiumhalogenidů se sírou. Nejdříve byla popsána reakce 3-fluorfenylmagnesiumchloridu se sírou v tetrahydrofuranu (Taft R.W. et al., J.Amer.Chem.Soc. 85. 709, 1963). která po hydrolýže reakční směsi poskytla žádaný produkt v 29% výtěžku. Nověji byla popsána reakce 3-fluorfenylmagnesiumbromidu se sírou v etheru (Rajšner M., Protiva M·, Collect.Czech.Chem.Commun. 32, 2021, 1967) ž po hydrolýz.e byl 3-fluorthiofenol získán ve výtěžkuThe literature describes only two preparative methods for the preparation of 3-fluorothiophenol, both of which involve the reaction of 3-fluorophenylmagnesium halides with sulfur. First, the reaction of 3-fluorophenylmagnesium chloride with sulfur in tetrahydrofuran has been described (Taft R. W. et al., J. America Chem. Soc. 85, 709, 1963). which, after hydrolysis of the reaction mixture, gave the desired product in 29% yield. More recently, the reaction of 3-fluorophenylmagnesium bromide with sulfur in ether was described (Rajsner M., Protiva M., Collect.Czech.Chem.Commun. 32, 2021, 1967) after 3-fluorothiophenol was obtained in yield.

4.6 %. Výtěžnost těchto postupů je tedy nízká. Další jejich nevýhodou je nesnadná přístupnost výchozích 3-fluorhalogenbenzen^ a to zvláště v technickém měřítku.4.6%. Thus, the yield of these processes is low. A further disadvantage of these is the poor accessibility of the starting 3-fluoro-halobenzene, especially on a technical scale.

Nyní bylo zjištěno, že 3-fluorthiofenol lze připravit v lepším výtěžku z 3-fluoranilinu (Protiva M. et al., Collect. Czech.Chem.Commun. 44» 2108, 1979) diazotací za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, následující reakcí vzniklého roztoku 3fluorbenzendiazoniumchloridu s xanthogenanem draselným, kterou primárně resultuje 3-fluorbenzendiazoniumxanthogenát, jeho rozkladem při teplotě 70 až 75 °C, kterým aa odštěpení dusíku vzniká 3-fluorfenylxanthogenát a konečně alkalickou hydroly£ou této látky. Celý použitý sled reakcí, při kterém se žádný meziprodukt neizoluje, lze vyjádřit tímto schématem :It has now been found that 3-fluorothiophenol can be prepared in a better yield from 3-fluoroaniline (Protiva M. et al., Collect. Czech.Chem. Commun. 44, 2108, 1979) by diazotization in the presence of hydrochloric acid, followed by reaction of the resulting 3-fluorobenzenediazonium chloride solution. with potassium xanthogenate, which is primarily the result of 3-fluorobenzenediazonium xanthogenate, by decomposing it at 70 to 75 ° C to form a 3-fluorophenyl xanthogenate and finally by alkaline hydrolysis of the latter. The whole reaction sequence used, in which no intermediate is isolated, can be expressed by the following scheme:

Uvedený postup je aplikací obecné metody, která byla původně vypracována pro transformaci anilinu na thiofenol (Leuckart R·, J.Prakt.Chem. (2) 41» 187» 1890) 'a nověji podrobně popsána pro transformaci m-toluidinu na m-thiokresol (Tarbell D.S., Pukushima D.K., Org.Syn., Coll.Vol. 2» 809, 1955)· Pro přípravu 3-fluorthiofenolu nebyla zatím aplikace tohoto postupu popsána. Postup přípravy 3-fluorthiofenolu, uvedený ve schématu, je předmětem tohoto vynálezu.This procedure is the application of a general method that was originally developed for the transformation of aniline to thiophenol (Leuckart R., J. Pract. Chem. (2) 41 »187» 1890) and more recently described for the transformation of m-toluidine to m-thiocresol. (Tarbell DS, Pukushima DK, Org. Syn., Coll. Vol. 2, 809, 1955). For the preparation of 3-fluorothiophenol, application of this procedure has not yet been described. The process for the preparation of 3-fluorothiophenol shown in the scheme is an object of the present invention.

Způsob přípravy 3-fluorthiofenolu podle tohoto vynálezu má tři fáze. První je příprava roztoku 3-fluorbenzendiazoniumchloridu diažotací 3-fluoranilinu dusitanem alkalickým za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 5 °C. Tuto fázi je možno považovat za obecně známou, a proto není součástí před metu vynálezu. Druhou fází je reakce ujredeného roztoku s roztokem xanthogenanu draselného ve vodě při 70 až 75 °C. Reakce se provádí tak, že k roztoku xanthogenanu draselného, vyhřátého na uvedenou teplotu, se zvolna přikape roztok 3-fluorbenzendiazoniumchloridu. Primárně vznikající 3-fluorbenzendiazoniumxanthogenát se při uvedené teplotě ihned rozkládá za vývoje dusíku a za vzniku 3-fluorfenylxanthogenátu. Tento produkt se na konci druhé fáze izoluje v surovém stavu. Třetí fází je hydrolýza 3-fluorfenylxanthogenátu vroucím vodně-ethanolickým roztokem alkalického hydroxidu, s výhodou hydroxidu draselného. Získá se roztok draselné soli 3-fluorthiofenolu, který se po přečištění okyselí, uvolněný 3-fluorthiofenol se izoluje extrakcí vhodným rozpouštědlem (nejlépe některým chlorovaným alkanem, např.chloroformem, dichlormethanem nebo dichlorethanem) a potom se vyčistí destilací za sníženého tlaku. Prakticky čistý (nejméně 98%) 3-fluorthiofenol se získá ve výtěžku 55 až 65 %· Dále uvedený příklad má za účel ilustrovat možnosti vynálezu, avšak není jeho účelemThe process for preparing 3-fluorothiophenol according to the invention has three phases. The first is to prepare a solution of 3-fluorobenzenediazonium chloride by diazotizing 3-fluoroaniline with alkaline nitrite in the presence of hydrochloric acid at 0-5 ° C. This phase is considered to be generally known and is therefore not part of the invention. The second phase is the reaction of the diluted solution with a solution of potassium xanthogenate in water at 70-75 ° C. The reaction is carried out by slowly adding dropwise a solution of 3-fluorobenzenediazonium chloride to a solution of potassium xanthogenate heated to this temperature. The primary 3-fluorobenzenediazonium xanthogenate formed immediately decomposes at this temperature with the evolution of nitrogen to give 3-fluorophenyl xanthogenate. This product is isolated in the crude state at the end of the second phase. The third phase is the hydrolysis of the 3-fluorophenylxanthogenate with a boiling aqueous-ethanolic solution of an alkali hydroxide, preferably potassium hydroxide. A solution of the potassium salt of 3-fluorothiophenol is obtained, which is acidified after purification, the liberated 3-fluorothiophenol is isolated by extraction with a suitable solvent (preferably some chlorinated alkane, e.g. chloroform, dichloromethane or dichloroethane) and then purified by distillation under reduced pressure. Practically pure (at least 98%) 3-fluorothiophenol is obtained in a yield of 55 to 65%.

244 298 všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.244 298 fully describe all these possibilities.

Kyselina chlorovodíková (200 ml) se zředí 200 ml vody a přidá se za míchání 111 g 3-fluoranilinu. Teplota samovolně stoup ne na 45 °C. Ochladí se chladicí lázní na 0 °C a ke vzniklé suspenzi hydrochloridu se za dobrého míchání přikape roztok 71 g dusitanu sodného ve 160 ml vody takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela v rozmezí 0 až 5 °C. Vyžádá si to přibližně doby 1 h.Míchá se ještě 30 min při 0 °C, čímž vznikne čirý, hnědo-oran žový roztok 3-fluorbenzendiazoniumchloridu.The hydrochloric acid (200 ml) was diluted with 200 ml water and 111 g of 3-fluoroaniline was added with stirring. The temperature spontaneously increases to 45 ° C. Cool to 0 ° C using a cooling bath and add 71 g of sodium nitrite in 160 ml of water dropwise to the hydrochloride suspension with good stirring at such a rate that the internal temperature is maintained between 0 and 5 ° C. This takes approximately 1 hour. Stirring is continued for 30 min at 0 ° C to give a clear, brown-orange solution of 3-fluorobenzenediazonium chloride.

Vedle se v baňce rozpustí za míchání 224 S xanthogenanu draselného ve 250 ml vody. Roztok se zahřeje na vodní lázni na 70 až 75 °C a při této teplotě se za prudkého míchání přikape v průběhu 1,5 až 2 h dříve připravený roztok diazoniumchl-oridu. Reakční směs mírně pění (uniká dusík). Pak se přeruší zahřívání a míchá se dále 2 h. Během této doby se teplotá směsi vyrovná s teplotou místnosti. Směs se ponechá v klidu přes noc a druhý den se vyloučený olejovitý 3-fluorfenylxanthogenát extrahuje dvakrát 500 ml chloroformu. Spojené extrakty se promyjí 500 ml vody, zfiltrují se a chloroform se oddestiluje z vodní lázně 75 až 85 °C teplé; ke konci destilace se tlak sníží na 25 až 35 kPa za účelem odstranění zbytků chloroformu. Zbylý surový 3-fluorfenylxanthogenát (hnědý olejovitý odparek) se získá ve výtěžku přibližně 240 gNext, dissolve 224 x potassium xanthogenate in 250 ml of water in the flask with stirring. The solution is heated in a water bath to 70-75 ° C and at this temperature, the previously prepared diazonium chloride solution is added dropwise with vigorous stirring over a period of 1.5 to 2 hours. The reaction mixture foams slightly (nitrogen escapes). The heating was then discontinued and stirred for a further 2 h. During this time, the temperature of the mixture was brought to room temperature. The mixture was allowed to stand overnight and the oily 3-fluorophenyl xanthogenate precipitated was extracted twice with 500 ml of chloroform. The combined extracts were washed with 500 ml of water, filtered and chloroform distilled from a water bath of 75-85 ° C warm; at the end of the distillation, the pressure is reduced to 25 to 35 kPa to remove chloroform residues. The remaining crude 3-fluorophenylxanthogenate (brown oily residue) was obtained in a yield of approximately 240 g.

Celé toto kvantum se rozpustí v 650 ml ethanolu a roztok iThis whole quantity is dissolved in 650 ml of ethanol and solution i

se za míchání v dusíkoyé atmosféře vyhřeje na vodní lázni k mírnému varu pod zpětným chladičem. Potom se zahřívání přeruší a během 1 h se za míchání přikape roztok 240 g hydroxidu draselného ve 150 ml vody. Během přidávání tohoto roztoku se směs mírně vaří pod zpětným chladičem; reakce je mírně exothermní. Potom se směs za vnějšího zahřívání vodní lázní, stále v dusíkové atmosféře a za míchání, vaří 10 h pod zpětným chladičem. Po této době se zpětný chladič nahradí chladičem sestupným a z vroucí vodní lázně se oddestiluje ethanol - většina za normálního tlaku, zbytek za tlaku mírně sníženého (25 až 35 kPa). Stále se udržuje dusíková atmosféra. Ke zbytku v baňce, který obsahuje žádaný 3-fluorthiofenol jako draselnou sůl, se přidá 700 ml vody a pod dusíkem se míchá do rozpuštění. Promyje se dvakrát 250 ml toluenu, přidá se 20 g práškového zinku a za míchání a vnějšího chla4The mixture is heated under gentle reflux under stirring in a nitrogen bath. The heating was then discontinued and a solution of 240 g of potassium hydroxide in 150 ml of water was added dropwise with stirring over 1 h. While the solution was added, the mixture was gently refluxed; the reaction is slightly exothermic. Thereafter, the mixture was refluxed for 10 hours under external heating with a water bath, still under nitrogen and with stirring. After this time, the reflux condenser was replaced with a descending condenser and ethanol was distilled from the boiling water bath - most at normal pressure, the remainder at a slightly reduced pressure (25-35 kPa). A nitrogen atmosphere is maintained. To the residue in the flask containing the desired 3-fluorothiophenol as the potassium salt is added 700 ml of water and stirred under nitrogen until dissolved. It is washed twice with 250 ml of toluene, 20 g of zinc powder are added, with stirring and external cooling

244 298 zení na 10 °C ae v průběhu 30 až 40 min přikape 480 ml kyseliny chlorovodíkové (37%)· Během přidávání je teplota 10 až 20 °C a reakční směs se stále chrání dusíkem* Vyloučí se olejovitý produkt, který se extrahuje 400 a 300 ml chloroformu. Spojené extrakty se suší 40 g bezvodého síranu hořečnatého, sušidlo se odsaje a promyje trochou chloroformu. Nasadí se krátká destilační kolona a chloroform se oddestiluje z lázně o teplotě 75 až 80 °C. Zbytek se předestilije za sníženého tlaku za stálého chránění dusíkem. Ve výtěžku 70 až 83 g (55 až 65 %) se získá prakticky Čistý (nejméně 98%) 3-fluorthiofenol. Je to nažloutlá kapalina nepříjemného zápachu. Na vzduchu se snadno oxiduje na příslušný disulfid.244 298 at 10 ° C and 480 ml of hydrochloric acid (37%) is added dropwise over 30-40 min. · During the addition, the temperature is 10 to 20 ° C and the reaction mixture is still protected with nitrogen. and 300 ml of chloroform. The combined extracts were dried with anhydrous magnesium sulphate (40 g), filtered off with suction and washed with a little chloroform. A short distillation column is loaded and the chloroform is distilled off from a bath at 75-80 ° C. The residue was distilled under reduced pressure while still protected by nitrogen. In a yield of 70-83 g (55-65%), virtually pure (at least 98%) 3-fluorothiophenol is obtained. It is a yellowish liquid of an unpleasant odor. In air, it is easily oxidized to the corresponding disulfide.

Claims

Process for preparing 3-fluorothiophenol, characterized in that a solution of potassium xanthogenate in water heated to 70-75 ° C is reacted with a solution of 3-fluorobenzenediazonium chloride, the resulting 3-fluorophenylxanthogenate is isolated in the crude state, subjected to hydrolysis with alkaline hydroxide , preferably potassium hydroxide, in boiling aqueous ethanol and from the resulting potassium salt of 3-fluorothiophenol, the desired product is liberated by acidification.