CS245077B1 - Method of 7-(1h-tetrazole-1-yl)-acetamidocephaelosporane acid's and of its salts preparation with alkaline metals or organic bases - Google Patents
Method of 7-(1h-tetrazole-1-yl)-acetamidocephaelosporane acid's and of its salts preparation with alkaline metals or organic bases Download PDFInfo
- Publication number
- CS245077B1 CS245077B1 CS849670A CS967084A CS245077B1 CS 245077 B1 CS245077 B1 CS 245077B1 CS 849670 A CS849670 A CS 849670A CS 967084 A CS967084 A CS 967084A CS 245077 B1 CS245077 B1 CS 245077B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- sodium
- salt
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 title claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 title 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 organic base salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 16
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 13
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=N1 GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN1C=NN=N1 NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical group CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- BXXGYLBBCXFBFS-UHFFFAOYSA-N [2-(tetrazol-1-yl)acetyl] 2-(tetrazol-1-yl)acetate Chemical compound C1=NN=NN1CC(=O)OC(=O)CN1C=NN=N1 BXXGYLBBCXFBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O butylazanium Chemical compound CCCC[NH3+] HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LFYCPBYLRDFURN-UHFFFAOYSA-M sodium;acetic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.OC([O-])=O LFYCPBYLRDFURN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové ky2 seliny a jejích solí s alkalickými kovy nebo organickými bázemi obecného vzorce I,The present invention relates to a process for the preparation of 7- (1H-tetrazol-1-yl) acetamidocephalosporanic acid and its alkali metal or organic base salts thereof,
N=N ve kterémN = N in which
X představuje vodík, alkalický kov, jako například sodík nebo draslík, anebo substituovaný amoniový kationt typuX represents hydrogen, an alkali metal such as sodium or potassium, or a substituted ammonium cation of the type
R1R2R3HN+ kde R1, R2, R3 znamená vodík, ϋμ6 alkyl, C3_6 cykloalkyl nebo benzyl. Sloučenina vzorce I se používá jako meziprodukt při výrobě polosyntetického antibiotika „Cefazolin“, které má širokospektrální účinky proti Gram-negativním i Gram-pozitivním bakteriím.R 1 R 2 R 3 HN + wherein R 1, R 2, R 3 is hydrogen, ϋ μ6 alkyl, C 3 _ 6 cycloalkyl or benzyl. The compound of formula I is used as an intermediate in the production of the semi-synthetic antibiotic "Cefazoline", which has broad spectrum effects against both Gram-negative and Gram-positive bacteria.
Doposud se sloučenina vzorce I vyráběla reakcí 7-aminoceíalosporanové kyseliny (dále jen 7-ACK), resp. jejích solí s chloridem lH-tetrazol-l-yl-octové kyseliny v prostředíTo date, the compound of formula I has been produced by reaction of 7-aminocealosporanic acid (hereinafter 7-ACK), respectively. its salts with 1H-tetrazol-1-yl-acetic acid chloride in the environment
N-CHzCO-NtfN-CH2CO-Ntf
c/^o-co-ch3 coqx (0 voda — aceton, při teplotě 0 až 3 °C (J. Antibiotic 3 /23/, 131 /1970/), v prostředí methylalkoholu za přítomnosti triethylaminu při teplotě —50 až —20 stupňů Celsia (Toyama: Ger. Offen 2, 263, 861 /1971/) nebo v prostředí voda — organické rozpouštědlo nemíchatelné s vodou za přítomnosti organických bází při teplotě 0 až 30 °C /Pierrelcis-co-ch 3 coqx (0 water-acetone, at 0 to 3 ° C (J. Antibiotic 3/23 /, 131 (1970)), in methanol in the presence of triethylamine at a temperature of -50 to - 20 degrees Celsius (Toyama: Ger. Offen 2, 263, 861 (1971)) or in a water-organic solvent immiscible with water in the presence of organic bases at 0 to 30 ° C / Pierrel
S.p.A.: Ger. Offen 2 730 579, (1976)/.S.p.A .: Ger. Offen 2,730,579, (1976)].
V patente fy Merck and co. /Ger. Offen 22318 829 (1973)/ je popsána acylace esteru 7-ACK s chloridem IH-tetrazol-l-yl-octové kyseliny v prostředí dichlormethanu, volná kyselina vzorce I se získá po hydrolýze esteru. Další patenty popisují acylaci 7-ACK volnou lH-tetrazol-l-yl-octovou kyselinou /Glaxo Group: Ger. Offen 2 436 771 (1974)/, anebo zmíněnou kyselinou za přítomnostiIn Merck and co. / Ger. Offen 22318 829 (1973)] describes the acylation of 7-ACK ester with 1H-tetrazol-1-yl-acetic acid chloride in dichloromethane, the free acid of formula I being obtained after ester hydrolysis. Other patents disclose acylation of 7-ACK with free 1H-tetrazol-1-yl-acetic acid / Glaxo Group: Ger. Offen 2,436,771 (1974)], or by said acid in the presence
Ν,Ν-dicyklohexylkarbodnmidu /Carlo Erba: Ger. Offen 2 617 442 (1976)/. Další velkou skupinu tvoří postupy, které používají jako acylační činidlo směsný anhydrid kyseliny lH-tetrazol-l-yl-octové s vhodnou terciární karboxylovou kyselinou. Jedním z nich je acylace podle fy Fujisawa: /U. S. 3 516 997 (1968)/ směsným anhydridem s kyselinou pivalovou ve směsi tetrahydrofuran-chloroform za přítomnosti triethylaminu při teplotě —-20 °C. Ve článku A. Zapala /Anal. Profiles Drug Subst. 4, (1 — 20 J, (1975}/ je popsaná acylace s kyselinou benzoovou. Fy Carlo Erba patentovala postup acylace 7-ACK směsným anhydridem s pivaloylchloridem v prostředí tetrahydrofuranu nebo acetonu, resp. s chlormravenčanem izobutylnatým v tetrahydrofuranu /Ger. Offen 2 617 442 (1976)/. Další skupina metod vychází z použití reaktivních acylačních činidel připravených reakcí lH-tetrazol-l-yl-octové kyseliny se sloučeninami fosforu /Gema S. A.: Ger. Offen 2 701 751 (1976)/ nebo pyridiniumhalogenidů /Ono Pharm: Japan Kokai číslo 77, 14 4688 (1976)/. Jiný způsob acylace 7-ACK s kyselinou lH-tetrazol-l-yl-octovou, Jejím chloridem nebo směsným anhydridem s kyselinou mravenčí, za přítomnosti sekundárních nebo terciárních aminů nebo Lewisových kyselin, využívá reaktivní intermediáty vytvořené ze 7-ACK a sloučenin fosforu /Novo Terap.: Ger. Offen 2 218 209 rok (1972)/; Toyama: Ger. Offen 2 364 759 (1973) Fujisawa: Japan Kokai 74,93,386 (1973)/, křemíku /Toyama: Ger. Offen 2 163 514 (1971); Sangyo Κ. K.: Japan Kokai 77 93 791 (1976); Ciba Geigy: Ger. Offen 2 537 974 (1975)/ a boru /Dobfar S.p.A.: Ger. Offen 2 755 902 (1976)/. Další metodu acylace představuje reakce 7-ACK s komplexem lH-tetrazol-l-yl-octové kyseliny, hexamethylfosfoxyamidem a oxidem sírovým /Japan Kokai 76 68 588 (1974)/ nebo komplexem zmíněné kyseliny s hydrogensíranem sodným /Meiji Seika: U.S. 3 988 326 (1975)/. Další metody popisují acylaci 7-ACK s reaktivními estery kyseliny ΙΗ-tetrazol-l-yl-octové nebo nukleofilní substituci 7-halogenacetamidocefalosporanové kyseliny s lH-tetrazolem.Ν, Ν-dicyclohexylcarbodide / Carlo Erba: Ger. Offen 2,617,442 (1976)]. Another large group consists of processes that use mixed 1H-tetrazol-1-yl-acetic anhydride with a suitable tertiary carboxylic acid as the acylating agent. One of them is acylation according to Fujisawa: / U. S. 3,516,997 (1968) / mixed anhydride with pivalic acid in tetrahydrofuran-chloroform in the presence of triethylamine at -20 ° C. In the article by A. Zapala / Anal. Profiles Drug Subst. 4, (1-20 J, (1975)) describes the acylation with benzoic acid Fy Carlo Erba patented a procedure for the acylation of 7-ACK with mixed anhydride with pivaloyl chloride in tetrahydrofuran or acetone, respectively with isobutyl chloroformate in tetrahydrofuran (Ger. Offen 2) 617 442 (1976)] Another group of methods is based on the use of reactive acylating agents prepared by the reaction of 1H-tetrazol-1-yl-acetic acid with phosphorus compounds (Gema SA: Ger Offen 2,701,751 (1976)) or pyridinium halides (Ono Pharm Japan Kokai No. 77, 14 4688 (1976)] Another method of acylating 7-ACK with 1H-tetrazol-1-yl-acetic acid, its chloride or mixed formic anhydride in the presence of secondary or tertiary amines or Lewis acids, uses reactive intermediates formed from 7-ACK and phosphorus compounds (Novo Therapy: Ger Offen 2 218 209 year (1972)); Toyama Ger Offen 2,364,759 (1973) Fujisawa: Japan Kokai 74,93,386 (1973) / , quartz KU / Toyama: Ger. Offen 2,163,514 (1971); Sangyo Κ. K .: Japan Kokai 77 93,791 (1976); Ciba Geigy: Ger. Offen 2,537,974 (1975) / and boron / Dobfar S.p.A .: Ger. Offen 2,755,902 (1976)]. Another method of acylation is by reacting 7-ACK with a complex of 1H-tetrazol-1-yl-acetic acid, hexamethylphosphoxyamide and sulfur trioxide (Japan Kokai 76 68 588 (1974)) or a complex of said acid with sodium bisulfate (Meiji Seika: U.S. Pat. No. 3,988,326 (1975)]. Other methods describe the acylation of 7-ACK with reactive tery-tetrazol-1-yl-acetic acid esters or the nucleophilic substitution of 7-haloacetamidocephalosporanic acid with 1H-tetrazole.
Sloučenina vzorce I, vyrobená podle známých postupů ve směsi voda — organické rozpouštědlo nebo v samotných bezvodých organických rozpouštědlech se izoluje ve formě volné kyseliny nebo jejích solí po odpaření organického rozpouštědla, okyselením reakční směsi, několikanásobnou extrakcí do organického rozpouštědla nemíchatelného s vodou, jako například ethylacetátu, vysušené extrakty se vakuově zahustí, tuhý zbytek, který představuje surovou volnou kyselinu vzorce I, se rozpustí v bezvodém organickém rozpouštědle, jako například alkoholu nebo acetonu, roztok se přečistí od nečistot, případně od terciární karboxylové kyseliny použité na přípravu směsného anhydridu a přídavkem anorganické nebo organické báze se převede zpět na příslušnou sůl sloučeniny vzorce I, resp. se izoluje volná kyselina vzorce I po vakuovém oddestilování rozpouštědla nebo vysrážením. Nevýhodou těchto izolačních postupů je přílišná technologická náročnost a s tím související neekonomičnost celé výroby. Další nevýhodou je nutnost termického namáhání delta-3 cefemového skeletu, který je na zvýšenou teplotu neobyčejně citlivý, což má za následek znečištění produktu produkty termického rozkladu a jeho sníženou stabilitu.The compound of formula I, prepared according to known procedures in a water-organic solvent mixture or in anhydrous organic solvents alone, is isolated in the form of the free acid or its salts after evaporation of the organic solvent, acidifying the reaction mixture several times into a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate , the dried extracts are concentrated in vacuo, the solid residue, which is the crude free acid of formula I, is dissolved in an anhydrous organic solvent such as alcohol or acetone, purified from impurities or the tertiary carboxylic acid used to prepare the mixed anhydride and the inorganic or the organic base is converted back to the corresponding salt of the compound of formula I, respectively. The free acid of formula I is isolated after vacuum distillation of the solvent or precipitation. The disadvantage of these insulation processes is the excessive technological demands and the associated uneconomics of the whole production. Another disadvantage is the need for thermal stress on the delta-3 cephem skeleton, which is extremely sensitive to elevated temperature, resulting in contamination of the product with thermal decomposition products and reduced stability.
Způsoby, které používají sloučeninu vzorce I do následující reakce „in šitu“ (bez izolace), zanášejí do nukleofilní substituce s 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolem nečistoty z výchozích sloučenin a vedlejší reakční zplodiny, což má za následek nižší kvalitu a stabilitu finálního produktu. Všechny tyto vlivy mají negativní dopad na kapacitu výroby a v konečném důsledku nepříznivě ovlivňují ekonomiku celé výroby.Methods which use a compound of formula I for the next in-situ reaction (without isolation) introduce impurities from the starting compounds and by-products of the reaction by-products into the nucleophilic substitution with 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole. resulting in lower quality and stability of the final product. All these effects have a negative impact on production capacity and ultimately adversely affect the economy of the whole production.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle vynálezu je založený na reakci soli 7-aminocefalosporanové kyseliny obecného vzorce II,The process for the preparation of the compound of the formula I according to the invention is based on the reaction of a 7-aminocephalosporanic acid salt of the formula II,
I Λ — C HrfO -CO-C Hg cooy (n) ve kterémI Λ - C HrfO - CO - C Hg cooy (n) in which
Y znamená alkalický kov, jako například sodík nebo draslík, amoniový nebo substituovaný amoniový kaitiont typu r1r2r3hn+ kde R1, R2, R3 může být vodík, Cw alkyl, 03.6 cykloalkyl nebo benzyl s 0,8- až l,4násobkem směsného anhydridu III,Y represents an alkali metal such as sodium or potassium, ammonium or substituted ammonium kaitiont type R 1 R 2 R 3 HN + wherein R 1, R 2, R 3 can be hydrogen, alkyl, w, 0 3. 6 cycloalkyl or benzyl with 0.8 to 1.4 times mixed anhydride III,
J AJ-CHjCO-O-CO-cJ AJ-CH 3 CO-O-CO-c
ve kterém n je 0 až 16, s výhodou n je 0, v prostředí voda — organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, jako například alifatické ketony s počtem atomů uhlíku 3 až 5, cyklické ethery s počtem atomů uhlíku 4 až 5, N,N-dialkylamidy alifatických karboxylových kyselin s počtem atomů uhlíku 3 až 4 nebo dialkylsulfoxidy s počtem atomů uhlíku 2 až 4, při teplotě -20 až 60 °C a sloučenina vzorce I se izoluje přímo z reakční směsi postupem bez tepelného namáhání tak, že roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,5 až 3,0, s výhodou na pH je 2,1, jednotlivé složky rozpouštědla se rozdělí přídavkem dostatečného množství chloridu sodného, organická složka rozpouštědla obsahující volnou kyselinu vzorce I se oddělí, roztok se přečistí přídavkem aktivního uhlí, přefiltruje a z filtrátu se izoluje přímo volná kyselina vzorce I po vakuovém oddestilování organického rozpouštědla při teplotě max. 30 °C nebo se vysráží přídavkem vody, anebo se z filtrátu vyloučí sůl sloučeniny vzorce 1 přidáním anorganické nebo organické báze vhodné k zavedení solitvorného kationtu X ve výše uvedeném významu, jako například hydroxidů alkalických kovů, alkalických solí alifatických karboxylových kyselin s počtem atomů uhlíku 2 až 8, amoniaku nebo substituovaných aminů obecného vzorcewherein n is 0 to 16, preferably n is 0, in a water-miscible water-miscible solvent such as aliphatic ketones having a carbon number of 3 to 5, cyclic ethers having a carbon number of 4 to 5, N, N- dialkyl amides of aliphatic carboxylic acids having 3 to 4 carbon atoms or dialkyl sulfoxides having 2 to 4 carbon atoms at -20 to 60 ° C and the compound of formula I is isolated directly from the reaction mixture by a process without thermal stress by acidifying the solution with acid hydrochloric acid to pH 1.5 to 3.0, preferably to pH 2.1, the individual solvent components are separated by addition of sufficient sodium chloride, the organic solvent component containing the free acid of formula I is separated, the solution is purified by addition of activated carbon, filtered free acid of formula I is isolated from the filtrate after vacuum distillation of the organic solvent at max. 30 ° C or precipitated by the addition of water, or the salt of the compound of formula 1 is precipitated from the filtrate by addition of an inorganic or organic base suitable for the introduction of a salt-forming cation X as defined above, such as alkali metal hydroxides, alkali metal salts of aliphatic carboxylic acids 2 to 8; ammonia or substituted amines of the general formula
R1R2R3N kde R1, R2, R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše.R 1 R 2 R 3 N wherein R 1 , R 2 , R 3 have the same meaning as above.
Postup podle vynálezu se uskutečňuje tak, že k 1 molu sodné, draselné, trimethylamoniové, diizopropylamoniové, dimethylbenzylamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexylamonivé, n-butylamoniové, t-butylamoniové apod., s výhodou trimethylamoniové soli 7-ACK vzorce II, připravené ze 7-ACK a odpovídající báze ve směsi voda — tetrahydrofuran, dioxan, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimathyisulfoxid, diethylsulfoxid, diethylketon, ethylmethylketon, s výhodou ve směsi voda — aceton, přečištěné přídavkem aktivního uhlí a filtrací se přidá roztok směsného anhydridu vzorce III, kde n je 0 až 16, s výhodou pro n je 0, v prostředí bezvodého tetrahydrofuranu, dioxanu, Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dřmethylacetamidu, dimethylsulfocxidu, diethylsulfoxidu, diethylketonu, ethylmethylketonu, s výhodou v bezvodém acetonu. Smíchání obou reakčních komponent probíhá při. teplotě — 20 až 60 °C, s výhodou při teplotě —10 až 25 °C. Na doreagování je potřebná doba 1 až 5 hodin, s případnou postupnou změnou teploty na teplotu 15 až 25 °C. Po ukončení reakce se sloučenina vzorce I izoluje přímo z reakční směsi tak, že roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1,5 až 3,0, s výhodou na pH =' 2,1 a roztok se vysolí přídavkem 15 až 20 molů chloridu sodného. Vysolením se roztok rozdělí na dvě vrstvy, a to spodní vodnou vrstvu obsahující anorganické látky a nečistoty a vrstvu použitého organického rozpouštědla, která obsahuje sloučeninu vzorce I ve formě volné kyseliny. Vrstvy se oddělí, voda se podrobí ještě několikanásobně extrakci s použitým organickým rozpouštědlem, spojené extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, chloridem vápenatým nebo s výhodou nad molekulovým sítem 3 A, roztok se přečistí přídavkem aktivního uhlí a přefiltruje. Z filtrátu se izoluje přímo volná kyselina vzorce I po vakuovém oddestilování organického rozpouštědla při teplotě max. 30 °C nebo se tato vysráží přídavkem vody, anebo se z filtrátu vyloučí sodná, draselná, amoniové, trimethylamoniová, diizopropylamonlová, dimethylbenzylamoniová, cyklohexylamoniové, dicyklohexylamoniová, n-butylamoniová, t-butylamonlová, s výhodou triethylamoniová sůl sloučeniny vzorce I přidáním 1,0 až 1,4 molu odpovídající báze, jako například hydroxidu sodného, octanu sodného, 2-ethylhexanoátu sodného, citranu sodného, hydroxidu draselného, 2-ethylheixanoátu draselného; octanu draselného, roztoku amoniaku v methylalkoholu, trimethylaminu, diizopropylaminu, dimethylbenzylaminu, cyklohexylamlnu, dicyklohexylaminu, n-butylaminu, t-butylaminu, s výhodou triethylaminu. Roztok se nechá 2 až 6 hodin krystalizovat při teplotě 0 až 10 stupňů Celsia, vyloučená sůl sloučeniny vzorce I se separuje filtrací nebo odstředěním a vysuší se, s výhodou za vakua.The process according to the invention is carried out by adding to 1 mol of sodium, potassium, trimethylammonium, diisopropylammonium, dimethylbenzylammonium, cyclohexylammonium, dicyclohexylammonium, n-butylammonium, t-butylammonium and the like, preferably the trimethylammonium salts of 7-ACK of formula II prepared from 7-ACK. and the corresponding base in water-tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, dimathyisulfoxide, diethylsulfoxide, diethylketone, ethylmethylketone, preferably water-acetone, purified by addition of activated carbon, and mixed anhydride solution added. of formula III wherein n is 0 to 16, preferably for n is 0, in an anhydrous tetrahydrofuran, dioxane, Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, diethylsulfoxide, diethylketone, ethylmethylketone, preferably anhydrous acetone. The mixing of the two reaction components takes place at. a temperature of -20 to 60 ° C, preferably at a temperature of -10 to 25 ° C. The reaction time is 1 to 5 hours, possibly with a gradual temperature change to 15 to 25 ° C. After completion of the reaction, the compound of formula I is isolated directly from the reaction mixture by acidifying the solution with concentrated hydrochloric acid to pH = 1.5 to 3.0, preferably to pH = 2.1, and salting the solution by adding 15 to 20 moles. sodium chloride. Salting-out separates the solution into two layers, the lower aqueous layer containing the inorganic substances and impurities and the organic solvent layer containing the compound of formula I in free acid form. The layers were separated, the water was subjected to extraction several times with the organic solvent used, the combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, calcium chloride or preferably over a 3 A molecular sieve, the solution was purified by addition of activated carbon and filtered. The free acid of formula I is isolated directly from the filtrate after vacuum distillation of the organic solvent at a temperature of max. 30 ° C or precipitated by the addition of water, or sodium, potassium, ammonium, trimethylammonium, diisopropylammonium, dimethylbenzylammonium, cyclohexylammonium, butylammonium, t-butylammonium, preferably the triethylammonium salt of the compound of formula I by adding 1.0 to 1.4 moles of the corresponding base such as sodium hydroxide, sodium acetate, sodium 2-ethylhexanoate, sodium citrate, potassium hydroxide, potassium 2-ethylheixanoate; potassium acetate, a solution of ammonia in methanol, trimethylamine, diisopropylamine, dimethylbenzylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, n-butylamine, t-butylamine, preferably triethylamine. The solution is left to crystallize for 2 to 6 hours at 0 to 10 degrees Celsius, the precipitated salt of the compound of formula I is separated by filtration or centrifugation and dried, preferably under vacuum.
Získaná anorganická nebo organická sůl sloučeniny vzorce I se může použít přímo do nukleofilní substituce s 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolem, anebo je možné ji dále čistit známými postupy. Z filtrátu, který získáme po odfiltrování anorganických nebo organických solí sloučeniny vzorce I lze regenerovat terciární karboxylovou kyselinu, která se použila na přípravu směsného anhydridu a po destilaci ji vracet zpět do výroby. Samotný směsný anhydrid se připraví podle známých postupů, jako například reakcí pivaloylchloridu se solí kyseliny lH-tetrazol-l-yloctové v bezvodém acetonu za přítomnosti organické báze, jako například triethylaminu (Coll. Czech. Chem. Commun. 27, 1 273 1962; S. Patai: The Chemistry of Amides 86, Wiley and Sons. New York 1970 j.The resulting inorganic or organic salt of the compound of formula (I) may be used directly into the nucleophilic substitution with 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole or may be further purified by known methods. The tertiary carboxylic acid used in the preparation of the mixed anhydride can be recovered from the filtrate obtained after filtering the inorganic or organic salts of the compound of formula (I) and returned to production after distillation. The mixed anhydride itself is prepared according to known procedures, such as by reacting pivaloyl chloride with a salt of 1H-tetrazol-1-ylacetic acid in anhydrous acetone in the presence of an organic base such as triethylamine (Coll. Czech. Chem. Commun. 27, 1273 1962; Patai: The Chemistry of Amides 86, Wiley & Sons, New York 1970 j.
Výhodou acylačního postupu podle vynálezu je to, že tento postup dovoluje použít technologicky jednoduchý, energeticky nenáročný a ekonomický způsob izolace, při kterém nedochází k termickému namáhání izolované sloučeniny, dosahuje se vysokých výtěžků a vyhovující kvality, která dovoluje použít izolované sloučeniny do nukleofilní substituce přímo, bez dalších čisticích operací.An advantage of the acylation process of the present invention is that it allows for a technologically simple, energy-efficient and economical isolation process that avoids thermal stress on the isolated compound, achieves high yields and satisfactory quality that allows the isolated compounds to be used in nucleophilic substitution directly, without further cleaning operations.
Dále je předmět vynálezu popsaný na příkladech, které blíže popisují některé možnosti přípravy sloučeniny vzorce I, aniž by rozsah vynálezu jakkoliv omezovaly.Further, the invention is described by way of examples, which describe in more detail some of the possibilities for the preparation of a compound of formula I without limiting the scope of the invention in any way.
Příklad 1Example 1
K roztoku 0,84 g (0,0066 mol] kyseliny lH-tetrazol-l-yloctové a 0,92 ml (0,0066 mol) sušeného triethylaminu v 6,0 ml bezvodého acetonu se při teplotě —10 °C přidá roztok 0,80 ml (0,0066 mol) pivaloylchloridu ve 3,0 ml bezvodého acetonu a reakční směs se při uvedené teplotě míchá 30 minut. Vyloučený triethylamoniumchlorid se odfiltruje, na filtru promyje 2 krát 1,0 ml bezvodého acetonu a filtrát, který představuje roztok směsného anhydridu v bezvodém acetonu se přidá při teplotě —10 °C k roztoku sodné soli 7-ACK připravenému rozpuštěním 1,36 g (0,005 mol) 7-ACK ve směsi 20 ml vody, 0,46 g (0,0055 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml acetonu při teplotě —5 stupňů Celsia a přečištěnému přídavkem 0,07 gramu aktivního uhlí a filtrací. Po smíchání obou komponent se reakční směs míchá 30 minut při teplotě —10 °C a další 3 hodiny při teplotě 15 až 25 °C. Po ukončení reakce se reakční směs okyselí při teplotě 15 až 25 °C koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2,1, roztok se zfiltruje, přidá se k němu 5,0 g (0,0856 mol] chloridu sodného a při uvedené teplotě se směs míchá ještě 10 minut. Během této doby se roztok rozdělí na dvě vrstvy, vodní vrstvu a vrstvu acetonovou. Acetonová vrstva se oddělí, voda se extrahuje 2 x 5,0 ml acetonu. Acetonové extrakty se spojí, vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,1 g aktivního uhlí, roztok se míchá 10 minut, potom se zfiltruje a ochladí na 0 až 10 °C.To a solution of 0.84 g (0.0066 mol) of 1H-tetrazol-1-ylacetic acid and 0.92 ml (0.0066 mol) of dried triethylamine in 6.0 ml of anhydrous acetone at -10 ° C was added a solution of 0. 80 ml (0.0066 mol) of pivaloyl chloride in 3.0 ml of anhydrous acetone, and the reaction mixture was stirred at this temperature for 30 minutes, and the precipitated triethylammonium chloride was filtered off, washed 2 times with 1.0 ml of anhydrous acetone and the filtrate as a solution. of mixed anhydride in anhydrous acetone is added at -10 ° C to a solution of 7-ACK sodium salt prepared by dissolving 1.36 g (0.005 mol) of 7-ACK in a mixture of 20 ml of water, 0.46 g (0.0055 mol) of bicarbonate sodium acetate and 20 ml of acetone at -5 degrees Celsius and purified by the addition of 0.07 g of activated carbon and filtration, after mixing the two components at -10 ° C for 30 minutes and at 15-25 ° C for a further 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is acidified at room temperature The solution was filtered, treated with 5.0 g (0.0856 mol) of sodium chloride and stirred at this temperature for 10 minutes. During this time, the solution separated into two layers, an aqueous layer and an acetone layer. The acetone layer was separated, water was extracted with 2 x 5.0 mL acetone. The acetone extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, 0.1 g of activated carbon was added, the solution was stirred for 10 minutes, then filtered and cooled to 0-10 ° C.
K ochlazenému filtrátu se přidá za míchání po částech 0,77 ml (0,0055 mol) sušeného triethylaminu a roztok se nechá stát ještě 3 hodiny. Vyloučený produkt se odfiltruje, na filtru promyje 3krát 5,0 ml sušeného acetonu a vakuově vysuší při teplotě max. 40 stupňů Celsia. Získá se 1,90 g (78,6 %) triethylamonivé soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové ve formě bílých krystalů s teplotou tání 186 až 188 °C (za rozkladu).0.77 ml (0.0055 mol) of dried triethylamine was added portionwise to the cooled filtrate while stirring, and the solution was allowed to stand for 3 hours. The precipitated product is filtered off, washed 3 times with 5.0 ml of dried acetone on the filter and dried under vacuum at max. 40 degrees Celsius. 1.90 g (78.6%) of triethylammonium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid are obtained in the form of white crystals, m.p. 186 DEG-188 DEG C. (dec.).
Pro C19H29N7O6S (483,55) vypočteno:For C19H29N7O6S (483.55) calculated:
47,2 % C, 6,0 % H, 20,3 % N, 6,6 % S, stanoveno:47.2% C, 6.0% H, 20.3% N, 6.6% S, determined:
47,4 % C, 5,8 % H, 20,4 % N, 6,3 % S. Příklad 2C 47.4%, H 5.8%, N 20.4%, S 6.3%. Example 2
Pracovní postup je stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo pro přípravu směsného anhydridu se použil bezvodý tetrahydrofuran, příprava roztoku sodné soli 7-ACK a vlastní acylace se uskutečnily ve směsi voda-tetrahydrofuran. Jako báze se použil roztok 0,45 g (0,0055 mol) bezvodého octanu sodného v 5,0 ml bezvodého methylalkoholu. Další zpracování bylo opět stejné jako v příkladu 1. Získalo se 1,54 g (76,0 °/o) sodné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové ve formě bílých krystalů s teplotou tání 200 až 202 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou.The procedure is the same as in Example 1, except that anhydrous tetrahydrofuran, the preparation of the 7-ACK sodium salt solution and the actual acylations were carried out in a water-tetrahydrofuran mixture as the solvent for the mixed anhydride preparation. As a base, a solution of 0.45 g (0.0055 mol) of anhydrous sodium acetate in 5.0 ml of anhydrous methanol was used. Further work-up was again the same as in Example 1. 1.54 g (76.0%) of the sodium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid were obtained as white crystals, m.p. 200-202. ° C (dec.). The identity of the substance was confirmed by elemental analysis.
Příklad 3Example 3
Pracovní postup byl stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo pro přípravu směsného anhydridu se použil bezvodý dioxan, příprava roztoku sodné soli 7-ACK a vlastní acylace se uskutečnily ve směsi voda-dloxan. Jako báze se použil roztok 0,22 g (0,0055 mol) hydroxidu sodného v 5,0 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 1,51 g (74,7 °/o) sodné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové ve formě bílých krystalů s teplotou tání 200 až 202°C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou:The procedure was the same as in Example 1 except that anhydrous dioxane, the preparation of the 7-ACK sodium salt solution and the actual acylations were carried out in a water-dloxane mixture as the solvent for the mixed anhydride preparation. As a base, a solution of 0.22 g (0.0055 mol) of sodium hydroxide in 5.0 ml of anhydrous methanol was used. 1.51 g (74.7%) of the sodium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) acetamidocephalosporanic acid were obtained as white crystals, m.p. 200-202 ° C (dec.). The identity of the substance was confirmed by elemental analysis:
Příklad 4Example 4
Pracovní postup byl stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo pro přípravu směsného anhydridu se použil bezvodý Ν,Ν-dimethylformamid. Reakcí 1,36 gramu (0,005 mol) 7-ACK s 0,77 ml (0,0055 mol) sušeného triethylaminu ve směsi 20 ml vody a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě —5 °C se připravil roztok triethylamoniové soli 7-ACK. Vlastní acylace probíhala v prostředí voda-N,N-dimethylformamid. Jako báze se použil roztok 0,54 g (0,0055 mol) octanu draselného ve 20 ml bezvodého methylalkoholu. Další zpracování bylo opět stejné jako v příkladu 1. Získalo se 1,7 g (80,9 °/o) draselné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové ve formě bílých krystalů s teplotou tání 206 až 208 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou.The procedure was the same as in Example 1 except that anhydrous Ν, Ν-dimethylformamide was used as the solvent for the mixed anhydride preparation. Reaction of 1.36 g (0.005 mol) of 7-ACK with 0.77 ml (0.0055 mol) of dried triethylamine in a mixture of 20 ml of water and 20 ml of Ν, dimethyl-dimethylformamide at -5 ° C prepared a solution of triethylammonium salt 7. -ACK. The acylation itself took place in water-N, N-dimethylformamide. A solution of 0.54 g (0.0055 mol) of potassium acetate in 20 ml of anhydrous methanol was used as the base. Further work-up was again the same as in Example 1. 1.7 g (80.9%) of the potassium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid were obtained as white crystals, m.p. 206-208. ° C (dec.). The identity of the substance was confirmed by elemental analysis.
Příklad 5Example 5
Pracovní postup byl stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo při přípravě směsného anhydridu se použil bezvodý Ν,Ν-dimethylacetamid. Triethylamoniová sůl 7-ACK se připravila stejně jako v příkladu 4, ale v prostředí voda-N,N-dimethylacetamid. Vlastní acylace probíhala v prostředí voda-N,N-dimethylacetamid. Jako báze se použil roztok 1,09 g (0,006 mol) 2-e-thylhexanoátu draselného ve 20 ml N,N-dimethylacetamidu. Další zpracování bylo opět stejné jako v příkladu 1. Získalo se 1,6 g (76,1 °/o) draselné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové ve for245077 mě bílých krystalů s teplotou tání 206 až 208 °C (za rozkladu). Totožnost získané látky byla potvrzena elementární analýzou.The procedure was the same as in Example 1 except that anhydrous Ν, Ν-dimethylacetamide was used as the solvent in the preparation of the mixed anhydride. Triethylammonium salt 7-ACK was prepared as in Example 4 but in water-N, N-dimethylacetamide. The actual acylation was carried out in water-N, N-dimethylacetamide. A solution of 1.09 g (0.006 mol) of potassium 2-ethylhexanoate in 20 ml of N, N-dimethylacetamide was used as the base. The further work-up was again the same as in Example 1. 1.6 g (76.1%) of the potassium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid were obtained in white crystals of m.p. 208 ° C (dec.). The identity of the substance obtained was confirmed by elemental analysis.
P ř í k 1 a d 6Example 1 a d 6
Pracovní postup byl stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo při přípravě směsného anhydridu se použil bezvodý dimeťnylsulfoxid. Sodná sůl kyseliny 7-ACK se připravila stejně jako v příkladu 1, ale v prostředí voda-dimethylsulfoxid. Jako báze se použil roztok 0,12 g (0,007 mol) plynného amoniaku ve 20 ml bezvodého methylalkoholu.The procedure was the same as in Example 1 except that anhydrous dimethylsulfoxide was used as the solvent in the preparation of the mixed anhydride. The sodium salt of 7-ACK was prepared as in Example 1, but in a water-dimethylsulfoxide medium. As a base, a solution of 0.12 g (0.007 mol) of ammonia gas in 20 ml of anhydrous methanol was used.
Další zpracování bylo opět stejné jako v příkladu 1. Získalo se 1,5 g (75,1 %) amoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-ylj-acetamidocefalosporanové ve formě nažloutlých krystalů s teplotou tání 181 až 184 CC (za rozkladu). Totožnost získané látky byla potvrzena elementární analýzou.Further work-up was again the same as in Example 1. 1.5 g (75.1%) of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid ammonium salt were obtained as yellowish crystals, m.p. 181 DEG- 184 DEG C. ( The identity of the obtained compound was confirmed by elemental analysis.
Příklad 7Example 7
Pracovní postup byl stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo při přípravě směsného anhydridu se použil bezvodý ethylmethylketon. Reakcí 1,36 g (0,005 mol] 7-ACK s 0,557 g (0,0055 mol) diizopropylaminu v prostředí 20 ml vody a 20 ml methylethylketonu, při teplotě — 5 °C se připravil roztok diizopropylamoniové soli kyseliny 7-ACK. Vlastní reakce probíhala v prostředí voda-methylethylketon. Jako báze se použilo 0,557 g (0,0055 molj diizopropylaminu. Další zpracování bylo opět stejné jako v příkladu 1. Získalo se 1,85 g (76,5 procenta) diizopropylamoniové soli kyseliny 7- (lH-tetrazol-l-yl )-acetamidocefalosporanové ve formě bílých krystalů s teplotou tání 180 až 183 °C (za rozkladu). Totožnost získané látky byla potvrzena elementární analýzou.The procedure was the same as in Example 1, except that anhydrous ethyl methyl ketone was used as the solvent in the preparation of the mixed anhydride. Reaction of 1.36 g (0.005 mol) of 7-ACK with 0.557 g (0.0055 mol) of diisopropylamine in 20 ml of water and 20 ml of methyl ethyl ketone at -5 ° C prepared a solution of 7-ACK diisopropylammonium salt. 0.557 g (0.0055 mol) of diisopropylamine was used as the base. The further work-up was again the same as in Example 1. 1.85 g (76.5 percent) of diisopropylammonium salt of 7- (1H-) was obtained. tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid as white crystals, m.p.
Příklad 8Example 8
Pracovní postup byl úplně totožný jako v příkladu 1. Jako srážecí báze se použilo 0,811 g (0,006 mol) N,N-dimethylbenzylaminu. Další zpracování bylo opět stejné jako v příkladu 1. Získalo se 1,85 g (71.5 °/o) N,N-dimethylbenzylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl )-acetamidocef alosporanové ve formě bílých krystalů s teplotou tání 221 až 223°C (za rozkladu). Totožnost získané látky byla potvrzena elementární analýzou.The procedure was exactly the same as in Example 1. N, N-dimethylbenzylamine (0.811 g, 0.006 mol) was used as the precipitation base. Further work-up was again the same as in Example 1. 1.85 g (71.5%) of N, N-dimethylbenzylammonium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) acetamidocap alosporanic acid were obtained as white crystals of melting point. Mp 221-223 ° C (dec.). The identity of the substance obtained was confirmed by elemental analysis.
Příklad 9Example 9
Pracovní postup byl úplně totožný jako v příkladu 1. Jako srážecí báze se použilo 0,439 g (0,006 molj n-butylaminu. Další zpracování bylo opět stejné jako v příkladu 1. Získalo se 1,7 g (74,6 % J n-butylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 190 až 191 °C (za rozkladu). Totožnost získané látky byla potvrzena elementární analýzou.The procedure was exactly the same as in Example 1. 0.439 g (0.006 mol) of n-butylamine was used as the precipitation base. Further work-up was again the same as in Example 1. 1.7 g (74.6% of the n-butylammonium salt) were obtained. 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid as a white crystalline solid, m.p. 190 DEG-191 DEG C. (with decomposition), which was confirmed by elemental analysis.
Příklad 10Example 10
Pracovní postup byl stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo při přípravě směsného anhydridu se použil bezvodý tetrahydrofuran. Sodná sůl 7-ACK byla připravena stejně jako v příkladu 1, ale v prostředí voda-tetrahydrofuran. Vlastní acylace probíhala v prostředí voda-tetrahydrofuran. Jako srážecí báze se použilo 0,546 gramu (0,0055 mol) cyklohexylaminu v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Další zpracování bylo stejné jako v příkladu 1. Získalo se 1,75 g (72,7 %) cyklohexylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové s teplotou tání 197 až 199 °C (za rozkladu). Totožnost získané látky byla potvrzena elementární analýzou.The procedure was the same as in Example 1 except that anhydrous tetrahydrofuran was used as the solvent in the preparation of the mixed anhydride. The 7-ACK sodium salt was prepared as in Example 1, but in water-tetrahydrofuran. The acylation itself took place in water-tetrahydrofuran. As the precipitation base, 0.546 g (0.0055 mol) of cyclohexylamine in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was used. Further work-up was the same as in Example 1. 1.75 g (72.7%) of the cyclohexylammonium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid, m.p. 197-199 ° C (dec.), Were obtained. The identity of the substance obtained was confirmed by elemental analysis.
Příklad 11Example 11
Pracovní postup byl stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že z acetonového extraktu získaného po vysolení a přečištění s aktivním uhlím se vakuově oddestiloval aceton při teplotě max. 30 °C. Získaný tuhý zbytek se rozsuspendoval v 10,0 ml vody, odfiltroval, na filtru promyl 2krát 5,0 ml vody a vakuově vysušil při teplotě max. 40 stupňů Celsia. Získalo se 1,64 g (86,0 %) kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové ve formě amorfního prášku slabě nažloutlé barvy s teplotou tání 170 až 173 °C (za rozkladu]. Totožnost získané látky byla potvrzena elementární analýzou. Získanou kyselinu lze překrystalovat z bezvodého izopropylalkoholu v cca 65% výtěžku.The procedure was the same as in Example 1, except that acetone was vacuum distilled from the acetone extract obtained after salting out and purification with activated carbon at a temperature of max. 30 ° C. The resulting solid residue was suspended in 10.0 ml of water, filtered off, washed twice with 5.0 ml of water on the filter and dried under vacuum at max. 40 degrees Celsius. 1.64 g (86.0%) of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid were obtained in the form of an amorphous powder of slightly yellow color, m.p. 170 DEG-173 DEG C. (with decomposition). Acid obtained can be recrystallized from anhydrous isopropyl alcohol in about 65% yield.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS849670A CS245077B1 (en) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Method of 7-(1h-tetrazole-1-yl)-acetamidocephaelosporane acid's and of its salts preparation with alkaline metals or organic bases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS849670A CS245077B1 (en) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Method of 7-(1h-tetrazole-1-yl)-acetamidocephaelosporane acid's and of its salts preparation with alkaline metals or organic bases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS967084A1 CS967084A1 (en) | 1985-10-16 |
| CS245077B1 true CS245077B1 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=5445980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS849670A CS245077B1 (en) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Method of 7-(1h-tetrazole-1-yl)-acetamidocephaelosporane acid's and of its salts preparation with alkaline metals or organic bases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS245077B1 (en) |
-
1984
- 1984-12-12 CS CS849670A patent/CS245077B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS967084A1 (en) | 1985-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0399094A2 (en) | Improved process for the preparation of ceftriaxone | |
| US4053468A (en) | Process for preparing 7-oxo cephalosporins and 6-oxo penicillins | |
| DE2852538C2 (en) | ||
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| JPS6118786A (en) | Improved crystallization of ceftazidime | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| DE2537809A1 (en) | 7-(ALPHA-HYDROXY-ARYLACETAMIDO)-3-CEPHEM-4-CARBONIC ACIDS SUBSTITUTED IN THE 3-POSITION, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| US3843639A (en) | Production of cephalexin via methoxymethyl ester | |
| US4112087A (en) | Cephalosporin type antibacterials having a substituted propenyl group in the 3-position | |
| US3507860A (en) | Process for the purification of crude 7-aminocephalosporanic acid and acid addition salts of 7 - amino - cephalosporanic acid employed therein | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| CH617201A5 (en) | ||
| AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
| EP0262202B1 (en) | Method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| US3926956A (en) | Process for the preparation of ampicillin | |
| US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US4123611A (en) | N-protected amino compounds | |
| EP0060301B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| JPS62174082A (en) | 7-(2-azide methylphenylacetamide)-cephalosporines | |
| EP0021644B1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
| US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US3978078A (en) | Process for the preparation of ampicillin | |
| US4179557A (en) | Acylation of 7-aminocephalosporanic acids | |
| US4225706A (en) | Polychalcogen ester of cephem compound, process for preparing the same and method for removing the protective group of the same | |
| KR800000412B1 (en) | How to prepare cephalosporin ester |