CS247572B1

CS247572B1 - 2-aryl-8-chlor-6-flavonylalifatické kyseliny

Info

Publication number: CS247572B1
Application number: CS317085A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Kuchar; Bohumila Brunova; Jaroslava Grimova; Eva Maturova; Hana Frycova; Jiri Nemec
Original assignee: Miroslav Kuchar; Bohumila Brunova; Jaroslava Grimova; Eva Maturova; Hana Frycova; Jiri Nemec
Priority date: 1985-04-30
Filing date: 1985-04-30
Publication date: 1987-01-15

Abstract

Řešení se týká 2-aryl-8-chlor-6- -flavonylalifatických kyselin obecného vzorce I které lze připravit ze vhodně substituovaných 3-benzylidenacetyl-4- -hydroxy-5-chlorfenylalifatických kyselin adicí bromu a následující dehydrobromační cyklizací v alkalickém prostředí. Kyseliny vzorce I se vyznačují protivředovým účinkem srovnatelným s cimetidinem při současně nižší toxicitě.

Description

Vynález se týká 2-aryl-8-chlor-6-flavonylalifatických kyselin obecného vzorce I .CHCOOH

X*

Cl v němž R je atom vodíku nebo methyl a X¹ je atom vodíku nebo alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Tyto kyseliny se vyznačují protivředovým účinkem, který je pravděpodobně spojen s inhibicí sekrece žaludečních Sláv. Současně se tyto látky vyznačují nízkou toxicitou.

Lze je používat k přípravě terapeutických komposic, které mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s farmaceuticky vhodnými přísadami, tekutými nebo tuhými, které jsou obvyklé při výrobě lékových forem. Významný protivředový a antisekreční účinek byl nalezen zejména u kyseliny 2-(4'-isopropylfenyl)-6-flavonyl-8-chloroctové.

Látky obecného vzorce I lze například připravovat tak, že se vhodně substituovaný chalkon obecného vzorce II

v němž X¹ a R značí totéž co ve vzorci I, nechá reagovat s bromem ve vhodném netečném rozpouštědle, s výhodou v kyselině octové, při teplotě 15 až 40 °C, s výhodou při 20 až 25 °C.

Vznikající dibromderivát obecného vzorce III

(III) v němž x¹ a R značí totéž co ve vzorci I, se bez dalěího čištění cyklizuje působením hydroxidu draselného ve směsi vody a nižšího alkoholu, s výhodou ethanolu, při teplotě 10 až 30 °C, s výhodou při 20 až 25 °C.

žádoucí chalkony obecného vzorce II lze s výhodou připravit reakcí substituovaného benzaldehydu obecného vzorce IV ^<IV) χ’-θ-CHO v němž X¹ značí totéž co ve vzorci I, s 3-acetyl-4-hydroxy-5-chlorfenylalifatickou kyselinou obecného vzorce V

Cl

HO

CHCOOH (V)

CH₃CO‘ v němž R značí totéž co ve vzorci X, ve směsi vody a alkoholu, například ethanolu, v alkalickém prostředí, například v přítomnosti hydroxidu draselného při teplotě 10 až 15 °C.

Výsledky zkoušení protivředového a antisekrečního účinku a stanovení akutní toxicity kyseliny 2-(4'-isopropylfenyl)-8-chlor-6-flavonyloctové jsou shrnuty v tabulce. Pro srovnání jsou uvedeny výsledky hodnocení protivředového účinku cimetidinu.

Tabulka Protivředová a antisekreční účinnost kyseliny 2-(4'- isopropylfenyl)-8-chlor-6-flavonyloctové

	Dávka (mg/kg)	Krvácení	erosí	Počet; vředů defektů	% krys Ulcerogenní	% ploch vředů (mm5
se vředy	index
Imobilizačni vředy^a	100	0,3	0,3	1,0	1,3	40	24	0,53
Indomethacinové vředy*³	100	0,3	0,7	1,9	2,6	40	32	0,28
Q Cimetidin	200	0,5/0,1 0	,7/0,8	1,7/1,8	23/2,6	40/40	55/32	0,22/0,12
Kontrola^d	-	2,1/2,4 2	,4/2,7	5,4/22,3	7,8/24,	0 100/100	300/250	3,36/10,45
	Dávka (mg/kg)	Objem (ml/100 g)	žaludeční obsah Výdej volné HCl (m. ekv/100 g/2 h)	Celková acidita (g/2 h)	Toxicita^f (g/kg)
Antisekreční účinnost®	100	0,76	0,	,003		0,019		1,0
Kontroly		1,30	0,	,032		0,068

^a' ^Imobilizačni a indomethacinové vředy byly hodnoceny na desetičlenné skupině krys kmene Wistar metodou dle: Němec J., Cesk. Farm. 27,317 (1978); ^cprvní číslo značí účinnost pro imobilizačni vředy, druhé číslo pro indomethacinové vředy; ^antisekreční účinnost byla testována na potkanech s ligaturou pyloru metodou dle: Shay H. a spol., Gastroenterology 26,906 (1954); ^írozumi se u myší i u krys.

Následující příklady provedeni vynález dostatečně ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1

Kyselina 2-(4'- isopropylfenyl)-8-chlor-6-flavonyloctová

I

Do reakční baňky se předloží 3-chlor-4-hydroxy-5-(4'-isopropylbenzylidenacetyl)fenyloctová kyselina 24,3 g, (70,5 milimolu) a přelije se 940 ml kyseliny octové. Do roztoku se přikape 13,6 g (84,5 milimolu) bromu tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 20 °C a poté se při této teplotě míchá ještě 5 hodin. Přidá se 1 125 ml 1% roztoku thiosiřičitanu sodného; reakční směs se odbarví a současně se vyloučí částečně krystalický dibromderivát III (X¹ = Í-C3H7, R = Η), který po 12 hodinách stání zkrystaluje. Poté se sraženina zfiltruje, promyje vodou a rozpustí se ve 450 ml ethanolu. K roztoku se přikape roztok 22,8 g hydroxydu draselného v 235 ml vody. Po 6 hodinách míchání při 20 °C se z reakční směsi odpaří ethanol a ke zbytku se přidá cca 500 ml vody, takže vyloučený olej přejde do roztoku.

Po filtraci s aktivním uhlím se filtrát okyselí za chlazení 50% kyselinou sírovou.

2lutá sraženina se odsaje, promyje vodou a po vysušení se krystaluje z 350 ml 60% ethanolu. Získá se 12,5 g (52,1 %) citrónově žluté 2-(4'-isopropylfenyl)-8-chlor-6-flavonyloctové kyseliny ve formě monohydrátu (CjqH^CIO^.HjO) s t. t. 181 až 183 °C.

Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly připraveny:

kyselina 2-fenyl-8-chlor-6-flavonyloctová ve výtěžku 51,5 % s t. t. 258 až 261 °C po krystalizaci z ethanolu:

kyselina 2-(4'-isobutylfenyl)-8-chlor-6-flavonyloctová ve výtěžku 45,2 % s t. t. nad 270 °C po krystalizaci ze 75% methanolu. Pro Cj^^ClO* (370, 82) vypočteno: 68,01 % C, 5,16 % Ή,

9,56 % Cl; nalezeno: 67,69 % C, 5,35 % H, 9,52 % Cl.

Příklad 2

Kyselina 2-(2'-fenyl-8'-chlor-6'-flavony1)propanová

Byla připravena z 2-(3'-chlor-4'-hydroxy-5'-benzylidenacetylfenyl)propanové kyseliny bromací a následující ..cyklizací stejným způsobem jako v příkladu 1 ve výtěžku 37,6 % s t. t. nad 270 °C po krystalizaci z ethanolu. Pro CjgH^jClO^ (328,74) vypočteno: 65,75 % C, 3,99 %

H, 10,79 % Cl; nalezeno: 65,75 % C, 4,01 % H, 10,53 % Cl.

Příklad 3

Kyselina 3-chlor-4-hydroxy-5-(4'-isopropylbenzylidenacetyl)fenyloctová

Do baňky se předloží 24,2 g (0,16 molu) 4-isopropylbenzaldehydu, 34,6 g (0,15 molu) 3-chlor-4-hydroxy-5-acetylfenyloctové kyseliny a 420 ml ethanolu. Mírně zakalený roztok se ochladí na 10 °C a přikape se 140 ml 40% hydroxidu draselného. Reakční směs se vyčeří a roztok se míchá 48 hodin při 20 °C (průběh reakce lze sledovat chromatografií na tenké vrstvě silikagelu se směsí benzenu a etheru 3 : 1 jako mobilní fází, vzorek reakční směsi se okyselí 50% kyselinou sírovou a extrahuje do etheru). Po ukončení reakce se směs odpaří na poloviční objem a zbytek se nalije za intenzivního míchání do 900 ml 20% kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená oranžová sraženina se vysuší do konstantní hmotnosti a krystaluje se z 330 ml 75% kyseliny octové. Po filtraci za varu s aktivním uhlím se filtrát ochladl a vyloučený produkt se odsaje a promyje vychlazenou 50% kyselinou octovou. Získá se 38,8 g tj. 72,0 % 3-chlor-4-hydroxy-5(4'-isopropylbenzylidenacetyl)fenyloctové kyseliny s t. t.

137 až 139 °C po krystalizaci ze 75% kyseliny octové.

Stejným způsobem byly připraveny:

kyselina 3-chlor-4-hydroxy-5-benzylidenacetylfenyloctová (z benzaldehydu a 3-chlor-4-hydroxy-5-acetylfenyloctové kyseliny) ve výtěžku 73,8 % s t. t. 203 až 204 °C po krystalizaci z ethanolu;

kyselina 3-ohlor-4-hydroxy-5-(4'-isobutylbenzylidenacetyl)fenyloctová (z 4-isobutylbenzaldehydu a 3-chlor-4-hydroxy-5-acetylfenyloctové kyseliny) ve výtěžku 52,6 % s t. t. 154 až 155 °C po krystalizaci z 67% kyseliny octové;

kyselina 2'7<3-chlor-4-hydroxy-5-benzylidenacetylfenyl)propanová (z benzaldehydu a 2-(3'-chlor-4'-hydrp<y-5'-acetylfenyl)propanové kyseliny) ve výtěžku 72,0 % s t. t. 182 až 184 °C po krystalizaci z ethanolu.

Claims

VYNÁLEZU
2-Aryl-8-chlor-6-flavonylalifatické kyseliny obecného vzorce I (I) v němž R je atom vodíku nebo methyl a X je atom vodíku nebo alkyl s jedním až Čtyřmi atomy uhlíku.