CS247595B1

CS247595B1 - 2- (tert-amino) -9- (3-dimethylactilopropylidene) thioxanthenes and their salts

Info

Publication number: CS247595B1
Application number: CS664385A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vojtech Kmonicek; Jirina Metysova; Stanislav Wildt
Original assignee: Miroslav Protiva; Vojtech Kmonicek; Jirina Metysova; Stanislav Wildt
Priority date: 1985-09-18
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1987-01-15

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 2-(terč.amino)- -9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxantheny a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami. Jako terciární aminoskupina se uvádí skupina dimethylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino a 4-methylpiperazino. Látky podle vynálezu vykazují vlastnosti mírných trankvilizérů použitelných k zklidňování některých psychiatrických a neurologických pacientů. Kromě toho vykazují též antimikrobiální aktivitu v testech in vitro. Jsou přístupné kysele .katalysovanou dehydratací příslušných 2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olů, nejlépe vařením se zředěnou kyselinou sírovou. Resultuji jako směsi geometrických isomerů, v nichž zřejmě převládají (Z)-isomery, protože ty lze separovat, nebo alespoň obohatit krystalisací surových basí nebo solí.The solution falls into the field of synthetic drugs. Its subject is 2-(tert.amino)-9-(3-dimethylaminopropylidene)thioxanthenes and their salts with pharmaceutically acceptable acids. The tertiary amino group is dimethylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino and 4-methylpiperazino. The substances according to the invention exhibit properties of mild tranquilizers useful for calming some psychiatric and neurological patients. In addition, they also exhibit antimicrobial activity in in vitro tests. They are accessible by acid-catalyzed dehydration of the corresponding 2-(tert.amino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ols, preferably by boiling with dilute sulfuric acid. They result as mixtures of geometric isomers, in which (Z)-isomers apparently predominate, since these can be separated or at least enriched by crystallization of crude bases or salts.

Description

Vynález se týká 2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthenů obecného vzorce I,The invention relates to 2- (tertiary amino) -9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthenes of the general formula I,

ve kterém R značí skupinu dimethylamino, pyrrolidino (= 1-pyrrolidinyl), piperidíno (= 1-piperidinyl), morfolino ( = 4-morfolinyl) a 4-methylpiperazino (- 4-methyl-l-piperazinyl), jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými kyselinami. Vynález zahrnuje (E)- i (Z)-isomery látek vzorce I, jakož i jejich směsi.wherein R is dimethylamino, pyrrolidino (= 1-pyrrolidinyl), piperidino (= 1-piperidinyl), morpholino (= 4-morpholinyl) and 4-methylpiperazino (-4-methyl-1-piperazinyl), as well as salts thereof with pharmaceutically acceptable acids. The invention includes both the (E) - and (Z) -isomers of the compounds of Formula I, as well as mixtures thereof.

Látky vzorce I podle vynálezu jsou nové a vykazují vlastnosti trankvilizérů použitelných k zklidňování některých typů psychiatrických i neurologických pacientů. Kromě toho vykazují též antimikrobiální aktivitu in vitro, takže jsou zčásti potenciálními chemotherapeutiky. Farmakologická a antimikrobiální aktivita, prokázaná v testech na zvířatech in vitro a na mikrobiálních kulturách in vitro je uvedena pro tři typické látky podle vynálezu:The compounds of formula I according to the invention are novel and exhibit the properties of tranquilizers useful for soothing certain types of psychiatric and neurological patients. In addition, they also exhibit antimicrobial activity in vitro, making them partly potential chemotherapeutic agents. The pharmacological and antimicrobial activity demonstrated in in vitro animal tests and in vitro microbial cultures is given for three typical compounds of the invention:

2-dimethylamino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = dimethylamino) byl testován jako dihydrochlorid (solvát s vodou 2 : 3) směsi geometrických isomerů, ve které převažovala (Z)— forma. Akutní toxicita u myší, LD^^ - Ιθθ mg/kg p. o. Tato látka, jakož i další uváděné substance, byly testovány vesměs při orálním podání. Inkoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší jako kriterium centrálně tlumivého působení, - 11,4 mg/kg.2-dimethylamino-9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthene (I, R = dimethylamino) was tested as a dihydrochloride (solvate with water 2: 3) of a mixture of geometric isomers in which the (Z) form predominated. Acute Toxicity in Mice, LD 50 - mgθθ mg / kg p.o. This substance, as well as the other substances listed, were tested mostly by oral administration. Incoordinating effect in the rotating rod test in mice as a criterion of central suppressive action, - 11.4 mg / kg.

Látka nepůsobí katalepticky u krys ani v dávce 50 mg/kg. V koncentracích 50 a 100 yug/ml působí inhibičně vůči růstu Streptococcus beta-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes.The substance does not act cataleptically in rats or at a dose of 50 mg / kg. At 50 and 100 µg / ml, they inhibit growth of Streptococcus beta-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus and Trichophyton mentagrophytes.

2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = piperidino) byl testován ve formě maleinátu; také v tomto případě převažoval v použité směsi isomerů (Z)-isomer. Inkoordinační působení v testu rotující tyčky u myší, ED_5Q = 12,3 mg/kg. Dávka 50 mg/kg vyvolává katalepsii pouze u 10 % krys v pokuse. V koncentracích, uvedených v závorkách (vesměs v Aig/ml)-, působí inhibičně vůči růstu těchto mikroorganismů: Streptococcus beta-haemolyticus (25), Streptococcus faecalis (25), Staphylococcus pyogenes aureus (12,5), Pseudomanas aeruginosa (100), Proeus vulgaris (50), saccharomyces pasterianus (50), Trichophyton mentagrophytes (50) .2-piperidino-9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthene (I, R = piperidino) was tested as the maleate; also in this case the (Z) -isomer isomer mixture predominated in the mixture used. Incoordination effect in the rotating rod test in mice, ED ₅₀ = 12.3 mg / kg. The 50 mg / kg dose induces catalepsy in only 10% of the rats in the experiment. At the concentrations indicated in brackets (mostly in Aig / ml) -, they inhibit growth of the following microorganisms: Streptococcus beta-haemolyticus (25), Streptococcus faecalis (25), Staphylococcus pyogenes aureus (12.5), Pseudomanas aeruginosa (100) , Proeus vulgaris (50), Saccharomyces pasterianus (50), Trichophyton mentagrophytes (50).

2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = morfolino) (směs s převládajícím Z-isomerem) byl testován rovněž jako meleinát. Akutní toxicita u myší, LD^^ = 750 až 1 000 mg/kg. Hypothermický účinek u krys; dávka 150 mg/kg snižuje rektálně měřenou teplotu o 1 °C. Potenciace thiopentalového účinku u myší; dávky 10 až 25 mg/kg prodlužují thiopentalový spánek na dvojnásobek kontrolní hodnoty . Antihistaminový účinek u morčat; dávky 10 až 25 mg/kg chrání 50 % morčat před letálním efektem dávky 5 mg/kg histaminu, podaného intrajugulárně.2-Morpholino-9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthene (I, R = morpholino) (a mixture with the predominant Z-isomer) was also tested as meleinate. Acute toxicity in mice, LD 50 = 750 to 1000 mg / kg. Hypothermic effect in rats; the 150 mg / kg dose reduces the rectally measured temperature by 1 ° C. Potentiating thiopental effect in mice; doses of 10 to 25 mg / kg prolong thiopental sleep to twice the control value. Antihistamine effect in guinea pigs; doses of 10-25 mg / kg protect 50% of guinea pigs from the lethal effect of a 5 mg / kg dose of histamine administered intra -ugularly.

2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxantheny podle vynálezu se svými účinky řadí k jiným 2-substitučním derivátům 9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthenu (prothixenu); viz např. Jílek J. O. et al., Cesk. Farm. 14, 294, 1965; Metyš J. et al., Cesk. Farm. 15,The 2- (tert.amino) -9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthenes according to the invention are among the other 2-substituted derivatives of 9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthene (prothixene); see, eg, Jílek J.O. et al., Cesk. Farm. 14, 294 (1965); Metyš J. et al., Cesk. Farm. 15,

526, 1966; Jílek J. O. et al·., Collect. Czech. Chem. Commun. 21, 269, 1966; Pelz K., Protiva526 (1966); Jílek J.O. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 21, 269 (1966); Pelz K., Protiva

M. , Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2 161 , 19 67 ; Pelz K. et al·., Collect. Czech. Chem.M. Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2161, 1967; Pelz K. et al., Collect. Czech. Chem.

Commun. 35, 2 623, 1970; KmoníČek V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 1 722, 1984.Commun. 35, 2623 (1970); Kmoníček V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 1722, 1984.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné kysele katalysovanou dehydratací terciárních aminoalkoholů obecného vzorce II,The compounds of the formula I according to the invention are accessible by acid-catalyzed dehydration of the tertiary amino alcohols of the formula II,

z\ ^rHO (CH₂)₃N(CH₃)₂ (II) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, provedenou s výhodou varem se zředěnou kyselinou sírovou (1,25 až 2,5 M-H.,SO₄) . Base se získají bud jako oleje a potom jde o směsi geometrických isomerů, nebo jako krystalické látky a v tom případě se obvykle daří získat jeden homogenní geometrický isomer nebo alespoň látku na jednom isomeru značně obohacenou. Je překvapující, že získané látky přísluší převážně farmakodynamicky účinné řadě (Z)-isomerů. Soli basi vzorce I jsou obvykle krystalické, aniž by však jejich opakovaná krystalisace vždy nutně vedla k dokonalé separaci směsi isomerů. Výchozí aminoalkoholy obecného vzorce II jsou vesměs látky nové a jejich příprava je popsána v příkladech. Tyto příklady mají za účel ilustrovat možnosti přípravy látek podle vynálezu, avšak není jejich účelem tyto možnosti popisovat vyčerpávajícím způsobem. Všechny nové krystalické látky v tomto vynálezu popsané byly po stránce identity zajištěny analysami a spektry. K určení konfigurace na dvojné vazbě bylo použito zejména infračervených spekter a to oblasti mimorovinných vibrací aromatických C-H vazeb (viz Čs. pat. 110 116).z ( ^r) HO (CH ₂ ) ₃ N (CH ₃ ) ₂ (II) in which R denotes the same as in formula I, preferably by boiling with dilute sulfuric acid (1.25 to 2.5 MH, SO ₄ ) . The base is obtained either as an oil and then as a mixture of geometric isomers or as a crystalline substance, in which case it is usually possible to obtain one homogeneous geometric isomer or at least a substance enriched considerably on one isomer. It is surprising that the compounds obtained predominantly belong to the pharmacodynamically active series of (Z) -isomers. The salts of the base I are usually crystalline, but their repeated crystallization does not always necessarily lead to perfect separation of the mixture of isomers. The starting amino alcohols of formula (II) are all novel and their preparation is described in the Examples. These examples are intended to illustrate the possibilities of preparing the compounds of the invention, but are not intended to be exhaustive. All of the novel crystalline materials described in this invention were assured in terms of identity by analyzes and spectra. In particular, infrared spectra were used to determine the configuration of the double bond, namely areas of extra-plane vibration of aromatic CH bonds (cf. U.S. Pat. No. 110,116).

Příklad 1Example 1

2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = dimethylamino)2- (dimethylamino) -9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthene (I, R = dimethylamino)

V 50 ml 2,5M-H₂SO₄ se rozpustí 5,1 g 2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxant hen-9-olu a směs se za míchání zahřívá 2 h na 100 °C. Po ochlazení se zalkalisuje vodným amoniakem a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (4,4 g, 91 %) je olejovitá směs geometrických isomerů žádané látky I. Po rozpuštění v 10 ml 95% ethanolu se neutralisuje roztokem chlorovodíku v etheru a přídavkem etheru se vyloučí dihydrochlorid, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako solvát s vodou 2:3a taje při 178 až 181 °C.In a 50-mL of 2.5 M H ₂ SO ₄ were dissolved 5.1 g of 2- (dimethylamino) -9- (3-dimethylaminopropyl) thioxant hen-9-ol and the mixture heated with stirring for 2 h at 100 ° C. After cooling, it is made alkaline with aqueous ammonia and extracted with benzene. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue (4.4 g, 91%) is an oily mixture of geometric isomers of the desired substance I. After dissolution in 10 ml of 95% ethanol, neutralized with a solution of hydrogen chloride in ether and addition of ether precipitates the dihydrochloride which crystallizes from 95% ethanol / ether. the 2: 3 water solvate melts at 178-181 ° C.

Dosud nepopsaný 2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 4-(dimethylamino)thiofenolu (Banfield J. E., J. Chem. Soc. 1960, 456, dále uvedeným postupem:2- (dimethylamino) -9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol not yet described is prepared from the known 4- (dimethylamino) thiophenol (Banfield J. E., J. Chem. Soc. 1960, 456, by the following procedure:

κ roztoku 22,8 g hydroxidu draselného ve 240 ml vody se za míchání postupně přidá 18,2 g 4-(dimethylamino)thiofenolu, 1,0 g dithioničitanu sodného, 30,0 g kyseliny 2-jodbenzoo vé a 0,8 g čerstvě vyredukované mědi a směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Za horka se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Po stání přes noc se vyloučený produkt zfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Získá se 26,5 g (79 %) surové kyseliny 2-(4-dimethylaminofenylthio)benzoové tající při 240 až 250 °C. Krystalisací z dimethylformamidu se získá čistá substance tající při 261 až 263 °C.To a solution of 22.8 g of potassium hydroxide in 240 ml of water, 18.2 g of 4- (dimethylamino) thiophenol, 1.0 g of sodium dithionite, 30.0 g of 2-iodobenzoic acid and 0.8 g of freshly added are successively added. reduced copper and the mixture was refluxed for 6 h. It is filtered with charcoal while hot and the filtrate is acidified to pH 4 with hydrochloric acid. After standing overnight, the precipitated product is filtered, washed with water and air-dried. 26.5 g (79%) of crude 2- (4-dimethylaminophenylthio) benzoic acid melting at 240-250 ° C are obtained. Crystallization from dimethylformamide gave pure substance melting at 261-263 ° C.

K míchané kyselině fosforečné (71 g) se postupně přidá 84 g oxidu fosforečného a směs se zahřívá 1 h na 130 °C. K takto připravené polyfosforečné kyselině se přidá 15,6 g předešlé kyseliny a směs se zahřívá za míchání 2 h na 130 °C. Potom se rozloží nalitím do směsi 600 g ledu a 1,2 1 vody, postupně se přidá mírný přebytek uhličitanu sodného a vyloučený 2-(dimethylamino)thioxanthon se isoluje filtrací; 13,0 g (90 %). Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka tající při 122 až 124 °C.To the stirred phosphoric acid (71 g) was gradually added 84 g of phosphorus pentoxide and the mixture was heated at 130 ° C for 1 h. To the polyphosphoric acid thus prepared is added 15.6 g of the preceding acid and the mixture is heated to 130 ° C with stirring for 2 hours. It is then decanted by pouring it into a mixture of 600 g of ice and 1.2 l of water, a slight excess of sodium carbonate is gradually added and the precipitated 2- (dimethylamino) thioxanthone is collected by filtration; 13.0 g (90%). Crystallization from ethanol gave a pure material, m.p. 122-124 ° C.

Reakcí 1,1 g hořčíku s 4,9 g 3-dimethylaminopropylchloridu ve 40 ml tetrahydrofuranu (reakce se nastartuje zrnkem jodu a několika kapkami 1,2-dibrommethanu) se připraví roztok Grignardova činidla (vaří se 3 h do zreagování hořčíku). Po částečném ochlazení se za míchání přikape roztok 5,1 g předešlého ketonu v 10 ml benzenu a po odeznění exothermní reakce se směs vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží přikapáním 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, zředí se 30 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a protřepáním s 30 ml 5% kyseliny chlorovodíkové se basický produkt převede do vodní fáze. Po oddělení se z vodného roztoku uvolní base vodným amoniakem a isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 5,1 g (79 %) 2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-olu, který taje při 145 až 150 °C. Rekrystalisací vzorku z ethanolu se získá čistá látka, t. t. 147 až 149 °C.By reaction of 1.1 g of magnesium with 4.9 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in 40 ml of tetrahydrofuran (the reaction is started with an iodine bead and a few drops of 1,2-dibromomethane) a Grignard reagent solution is prepared (boiling for 3 hours until the reaction of magnesium). After partial cooling, a solution of 5.1 g of the preceding ketone in 10 ml of benzene was added dropwise with stirring, and after the exothermic reaction had ceased, the mixture was refluxed for 4 hours. After cooling, it is quenched by the dropwise addition of 25 ml of saturated ammonium chloride solution, diluted with 30 ml of water and extracted with benzene. The extract was washed with water and the basic product was transferred to an aqueous phase by shaking with 30 ml of 5% hydrochloric acid. After separation, the base is released from the aqueous solution with aqueous ammonia and isolated by extraction with benzene. Treatment of the extract yielded 5.1 g (79%) of 2- (dimethylamino) -9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol, which melts at 145-150 ° C. Recrystallization of the sample from ethanol gave the pure material, m.p. 147-149 ° C.

Příklad 2Example 2

2-pyrrolidino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = pyrrolidino)2-pyrrolidino-9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthene (I, R = pyrrolidino)

Roztok 7,9 g 2-pyrrolidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu ve 100 ml 1,25M-H₂SO^ se vaří 36 h pod zpětným chladičem. Zpracuje se analogicky jako v předešlém příkladu a získá se 6,5 g olejovité směsi geometrických isomerů base I (R = pyrrolidino).A solution of 7.9 g of 2-pyrrolidino-9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol in 100 ml of 1,25M-H ₂ SO 4 was refluxed for 36 hours. Working up analogously to the previous example, 6.5 g of an oily mixture of geometric base I isomers (R = pyrrolidino) are obtained.

Směs se chromatografuje na sloupci 150 g kysličníku hlinitého (aktivita II) a homogenní frakce, eluovaná benzenem, se použije přímo k přípravě roztoku methansulfonátu pro testování.The mixture is chromatographed on a column of 150 g of alumina (activity II) and the homogeneous fraction, eluted with benzene, is used directly to prepare a methanesulfonate solution for testing.

Dosud nepopsaný 2-pyrrolidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 1-fenylpyrrolidinu (Braun J. V., Lemke G., Ber. Deut. Chem. Ges. 55, 3 536, 1922) dále uvedeným postupem:2-Pyrrolidino-9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol, not yet described, is prepared from the known 1-phenylpyrrolidine (Braun JV, Lemke G., Ber. Deut. Chem. Ges. 55, 3536, 1922) by the following: as follows:

Připraví se roztok 6,0 g 1-fenylpyrrolidinu a 8,4 g thiokyanatanu draselného ve 25 ml kyseliny octové, ochladí se na 10 °C a za míchání se přikape roztok 6,6 g bromu^v 10 ml kyseliny octové tak, aby teplota nepřesáhla 20 °C. Směs se míchá ještě 1 h bez chlazení a potom se nalije do 250 ml vody. Vyloučený surový 1-(4-thiokyanofenyl)pyrrolidin se odsaje, promyje vodou a vysuší na vzduchu; 7,0 g (84 %), t. t. 96 až 98 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá čistá substance tající při 101 až 102 °C.A solution of 6.0 g of 1-phenylpyrrolidine and 8.4 g of potassium thiocyanate in 25 ml of acetic acid is prepared, cooled to 10 DEG C. and a solution of 6.6 g of bromine ^ in 10 ml of acetic acid is added dropwise with stirring at a temperature. does not exceed 20 ° C. The mixture was stirred for 1 h without cooling and then poured into 250 ml of water. The precipitated crude 1- (4-thiocyanophenyl) pyrrolidine is suction filtered, washed with water and air dried; 7.0 g (84%), mp 96-98 ° C. Crystallization from aqueous ethanol gave pure substance melting at 101-102 ° C.

K roztoku 1,6 g hydroxidu sodného v 70 ml ethanolu se přidá 6,4 g předešlého thiokyanofenylpyrrolidinu a 13,0 g sulfidu sodného (nonahydrátu) a směs se za míchání vaří 4 h v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nalije do směsi 500 ml vody a 100 g ledu, ve které bylo rozpuštěno 35 g chloridu amonného. Vyloučený surový 4-(pyrrolidino) thiofenol se extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 5,0 g (89 %) polotuhého produktu (t. t. přibližně 30 °C), který se v této formě používá do další reakce. Charakterisuje se převedením vzorku na 2,4-dinitro-4'-pyrrolidinodifenylsulfid: Směs 1,0 g surového thiolu, 1,0 g 2,4-dinitrofluorbenzenu, 20 ml acetonu a 8 ml triethylaminu se vaří 30 min pod zpětným chladičem. Potom se nalije do 500 ml vody, vyloučený sulfid se odsaje, promyje vodou a ethanolem a krystaluje z pyridinu, t. t. 213 až 215 °C,To a solution of 1.6 g of sodium hydroxide in 70 ml of ethanol is added 6.4 g of the previous thiocyanophenylpyrrolidine and 13.0 g of sodium sulfide (nonahydrate) and the mixture is refluxed under nitrogen for 4 hours with stirring. After cooling, it is poured into a mixture of 500 ml of water and 100 g of ice, in which 35 g of ammonium chloride are dissolved. The resulting crude 4- (pyrrolidino) thiophenol is extracted with ether, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 5.0 g (89%) of a semi-solid product (m.p. about 30 ° C) are obtained, which is used as is in the next reaction. Characterized by converting the sample to 2,4-dinitro-4'-pyrrolidinodiphenylsulfide: A mixture of 1.0 g crude thiol, 1.0 g 2,4-dinitrofluorobenzene, 20 ml acetone and 8 ml triethylamine was refluxed for 30 min. It is then poured into 500 ml of water, the precipitated sulphide is filtered off with suction, washed with water and ethanol and crystallized from pyridine, m.p. 213 DEG-215 DEG C.,

V míchaném roztoku 10,0 g hydroxidu draselného ve 120 ml vody se rozpustí 11,0 g předešlého thiolu, přidá se 9,92 g kyseliny 2-jodbenzoové a 0,5 g měděného katalysátoru a směs se za míchání vaří 6 h pod zpětným chladičem. Analogickým zpracováním jako v 1. příkladu se získá 10,0 g (84 %) surové kyseliny 2-(4-pyrrolidinofenylthio)benzoové tající při 265 až 270 °C. Krystalisací vzorku z dimethylformamidu se získá čistá substance tající při 274 až 276 °C.11.0 g of the preceding thiol are dissolved in a stirred solution of 10.0 g of potassium hydroxide in 120 ml of water, 9.92 g of 2-iodobenzoic acid and 0.5 g of copper catalyst are added and the mixture is refluxed for 6 hours with stirring. . By analogy to Example 1, 10.0 g (84%) of crude 2- (4-pyrrolidinophenylthio) benzoic acid melting at 265-270 ° C is obtained. Crystallization of the sample from dimethylformamide gave pure substance melting at 274-276 ° C.

K polyfosforečné kyselině, připravené z 25 g kyseliny fosforečné a 25 g oxidu fosforečného, se přidá 5,0 g předešlé kyseliny a směs se za míchání zahřívá 1 h na 130 °C. Zpracováním jako v 1. příkladu se získá 3,8 g 2-(pyrrolidino)thioxanthonu (81 %), t. t. 140 ažTo a polyphosphoric acid prepared from 25 g of phosphoric acid and 25 g of phosphorous pentoxide was added 5.0 g of the previous acid and the mixture was heated to 130 ° C with stirring for 1 h. Working up as in Example 1 gave 3.8 g of 2- (pyrrolidino) thioxanthone (81%), m.p.

145 °C. Krystalisací vzorku z vodného ethanolu se získá čistá látka tající při 153 až 155 °C.145 ° C. Crystallization of the sample from aqueous ethanol gave a pure material, melting at 153-155 ° C.

Jako v 1. příkladu se připraví roztok Grinardova činidla reakcí 0,6 g hořčíku a 3,0 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu, přidá se suspense 3,4 g předešlého ketonu v 30 ml benzenu a po odeznění exothermní reakce se vaří ještě 2 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se za míchání rozloží přikapáním 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, organická fáze se oddělí a vodná se extrahuje. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek rychle krystaluje? 4,0 g (90 %) 2-(pyrrolidino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 160 až 162 °C. Krystalisací z toluenu se získá čistá látka tající při 168 až 170 °C.As in Example 1, a solution of the Grinard reagent was prepared by reacting 0.6 g of magnesium and 3.0 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in 50 ml of tetrahydrofuran, adding a suspension of 3.4 g of the previous ketone in 30 ml of benzene and boiling after exotherm. 2 hours under reflux. After cooling, 50 ml of saturated ammonium chloride solution are added dropwise with stirring, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted. The combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue crystallizes rapidly? 4.0 g (90%) of 2- (pyrrolidino) -9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol, mp 160-162 ° C. Crystallization from toluene gave the pure material, m.p. 168-170 ° C.

Příklad 3Example 3

2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R - piperidino)2-piperidino-9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthene (I, R-piperidino)

Ve 210 g 1,25M-H₂SO^ se rozpustí 21,0 g 2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu a roztok se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se alkalisuje vodným amoniakem a uvolněné base se extrahují benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 19 g olejovité směsi geometrických isomerů. Tato se chromatografuje na sloupci 250 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) a eluci směsí 1 : 1 benzenu a petroletheru se získá 13,3 g čisté směsi isomerů. Po rozpuštění v hexanu vykrystaluje 5,1 g čisté (Z)-base, která taje při 108 až 110 °C. Neutralisací kyselinou jantarovou v ethanolu poskytuje krystalický sukcinát tající při 162 až 164 °C. Analogicky neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje maleinát, t. t. 156 až 158 °C (ethanol-ether).In 210 g of 1,25-H ₂ SO ^ is dissolved 21.0 g of 2-piperidino-9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthene-9-ol and the solution was boiled for 6 hours under reflux. After cooling, it is basified with aqueous ammonia and the liberated bases are extracted with benzene. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 19 g of an oily mixture of geometric isomers are obtained. This was chromatographed on a column of 250 g of neutral alumina (activity II) and eluted with 1: 1 benzene / petroleum ether to give 13.3 g of a pure mixture of isomers. Upon dissolution in hexane, 5.1 g of pure (Z) -base crystallized, melting at 108-110 ° C. Neutralization with succinic acid in ethanol gives a crystalline succinate melting at 162-164 ° C. Analogously neutralization with maleic acid gives the maleate, mp 156-158 ° C (ethanol-ether).

Dosud nepopsaný 2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 1- (4-aminofenyl) piperidinu (LuValle J. E. et al., J. Amer. Chem. Soc. 70, 2 223 , 1948) dále uvedeným postupem:The not yet described 2-piperidino-9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol is prepared from the known 1- (4-aminophenyl) piperidine (LuValle JE et al., J. Amer. Chem. Soc. 70, 2 223, 1948) as follows:

Míchaný roztok 54,4 g 1-(4-aminofenyl)piperidinu ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové, ke kterému se přidá 100 g drceného ledu, se diazotuje při 0 až 5 °C přikapáváním roztoku 22,5 g dusitanu sodného v 60 ml vody a získaný roztok diazoniové soli se po částech přidá k míchanému roztoku 86 g xanthogenanu draselného a 10 g uhličitanu sodného ve 10,0 ml vody, který se zahřívá na 60 °C. Po skončeném přidávání se míchá ještě 2 h při 60 °C a ponechá při teplotě místnosti přes noc. Potom se vyloučený olej vyextrahuje benzenem, extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu, za míchání se přidá roztok 68,5 g hydroxidu draselného v 70 ml vody a směs se vaří 16 h pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Ethanol se oddestiluje, zbytek se zředí vodou a promyje se benzenem.A stirred solution of 54.4 g of 1- (4-aminophenyl) piperidine in 100 ml of hydrochloric acid to which 100 g of crushed ice was added was diazotized at 0-5 ° C by dropwise addition of a solution of 22.5 g of sodium nitrite in 60 ml of water and the diazonium salt solution obtained is added portionwise to a stirred solution of 86 g of potassium xanthogenate and 10 g of sodium carbonate in 10.0 ml of water which is heated to 60 ° C. After the addition was complete, it was stirred for 2 h at 60 ° C and left at room temperature overnight. Thereafter, the precipitated oil is extracted with benzene, the extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is dissolved in 200 ml of ethanol, a solution of 68.5 g of potassium hydroxide in 70 ml of water is added with stirring, and the mixture is refluxed for 16 hours under a nitrogen atmosphere. Ethanol was distilled off, the residue was diluted with water and washed with benzene.

Vodná fáze se po ochlazení okyselí kyselinou octovou a surový 4-(piperidino)thiofenol se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou a benzen se odpaří. Získá' se 39,6 g (65 %) surového thiolu, který se používá v této formě k další práci. Vzorek k analyse lze přečistit destilací t. v. 172 až 175 °C/2,27 kPa. Pro charakterisaci se připraví podobně jako v předešlém příkladu reakcí s 2,4-dinitrofluorbenzenem krystalický 2,4-dinitro-4'-piperidinodifenylsulfid, b. t. 190 až 191 °C (piridin).After cooling, the aqueous phase is acidified with acetic acid and the crude 4- (piperidino) thiophenol is extracted with benzene. The extract was washed with water and the benzene was evaporated. 39.6 g (65%) of crude thiol is obtained, which is used in this form for further work. The sample to be analyzed can be purified by distillation, m.p. 172-175 ° C / 2.27 kPa. For characterization, crystalline 2,4-dinitro-4'-piperidinodiphenylsulfide, m.p. 190-191 ° C (piridine), was prepared similarly to the previous example by reaction with 2,4-dinitrofluorobenzene.

K roztoku 10,0 g hydroxidu draselného ve 110 ml vody se za míchání rozpustí 9,0 g předešlého surového thiolu, přidá se 12,4 g kyseliny 2-jodbenzoové a 0,2 g měděného katalysátoru a směs se za míchání vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po přidání aktivního uhlí se za horka zfiltruje a filtrát se po ochlazení okyselí kyselinou octovou. Vyloučená kyselina 2-(4-piperidinofenylthio)benzoová se odsaje, promyje vodou a vysuší na vzduchu; 10,5 g (72 %) , t. t.To a solution of 10.0 g of potassium hydroxide in 110 ml of water, 9.0 g of the previous crude thiol is dissolved with stirring, 12.4 g of 2-iodobenzoic acid and 0.2 g of copper catalyst are added, and the mixture is boiled under stirring for 8 h. reflux condenser. After addition of activated carbon, it is filtered while hot and the filtrate is acidified with acetic acid after cooling. The precipitated 2- (4-piperidinophenylthio) benzoic acid was suction filtered, washed with water and air dried; 10.5 g (72%), m.p.

220 až 225 °C. Analytický vzorek se získá krystalisací z ethanolu, t. t. 236 až 238 °C.Mp 220-225 ° C. An analytical sample was obtained by crystallization from ethanol, mp 236-238 ° C.

Jako v předešlých příkladech se provede cyklisace 9,6 g předešlé kyseliny zahříváním s polyfosforečnou kyselinou (připravena z 50 g kyseliny fosforečné a 50 g oxidu fosforečného) na 130 °C po dobu 1 h. Analogickým zpracováním se získá 8,0 g (88 %) surového 2-pi.peridinothioxanthonu, t. t. 102 až 105 °C. Analytický vzorek, t. t. 108 až 110 °C (methanol).As in the previous examples, 9.6 g of the previous acid was cyclized by heating with polyphosphoric acid (prepared from 50 g of phosphoric acid and 50 g of phosphorous pentoxide) at 130 ° C for 1 h. Analogous treatment yielded 8.0 g (88%). of crude 2-piperidinothioxanthon, mp 102-105 ° C. Analytical sample, m.p. 108-110 ° C (methanol).

Jako v předešlých příkladech se provede příprava Grignardova činidla reakcí 1,0 g hořčíku s 4,86 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 45 ml tetrahydrofuranu. K činidlu se za míchání přikape roztok 5,9 g předešlého ketonu ve 20 ml benzenu a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží pomalým přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se extrahuje benzenem a organické fáze se spojí. Promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek krystaluje z malého množství petroletheru; 5,6 g (76 %) 2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 125 až 132 °C. Analytický vzorek, t. t. 138 až 140 °C (toluen).As in the previous examples, the Grignard reagent was prepared by reacting 1.0 g magnesium with 4.86 g 3-dimethylaminopropyl chloride in 45 mL tetrahydrofuran. A solution of 5.9 g of the previous ketone in 20 ml of benzene is added dropwise to the reagent while stirring, and the mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, it is quenched by the slow addition of 100 ml of saturated ammonium chloride solution, the aqueous phase is extracted with benzene and the organic phases are combined. Wash with saturated sodium chloride solution, dry over sodium sulfate and evaporate. The oily residue crystallizes from a small amount of petroleum ether; 5.6 g (76%) of 2-piperidino-9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol, m.p. 125-132 ° C. Analytical sample, m.p. 138-140 ° C (toluene).

Příklad4Example4

2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = morfolino)2-morpholino-9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthene (I, R = morpholino)

Roztok 4,8 g 2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu ve 150 ml 1,25M-HjSO^ se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se alkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 4,6 g olejovitého zbytku, který se chromatografuje na sloupci 150 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem se eluuje 4,0 g olejovité base, která po smísení s hexanem poskytuje krystalický produkt (2,6 g), který taje při 100 až 102 °C (heptan). Podle IČ spektra jde převážně o (Z)-isomer, NMR spektrum naznačuje/ 7*^ -látka není zcela homogenní (obsahuje určité množství (E)-isomeru). Neutralisací kyselinou jantarovou poskytuje krystalický sukcinát, který taje při 162 až 164 °C (ethanol-ether). Analogicky neutralisací kyselinou maleinovou a krystalisaci ze směsi ethanolu a etheru se získá maleinát tající při 163 až 165 °C.A solution of 4.8 g of 2-morpholino-9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol in 150 ml of 1,25M-H 2 SO 4 was refluxed for 8 hours. After cooling, it is basified with aqueous ammonia and the liberated base is extracted with benzene. Working up the extract yielded 4.6 g of an oily residue which was chromatographed on a column of 150 g of neutral alumina (activity II). Benzene was eluted with 4.0 g of an oily base which, when mixed with hexane, gave a crystalline product (2.6 g), melting at 100-102 ° C (heptane). According to the IR spectrum, it is predominantly the (Z) -isomer, the NMR spectrum indicates that the [beta] -isomer is not completely homogeneous (it contains some (E) -isomer). Neutralization with succinic acid gives a crystalline succinate which melts at 162-164 ° C (ethanol-ether). Analogously by neutralization with maleic acid and crystallization from a mixture of ethanol and ether, a maleate melting at 163-165 ° C is obtained.

Dosud nepopsaný 2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 4-(4-aminofenyl)morfolinu (LuValle J. E. et al., J. Amer. Chem. Soc. 70, ² 223,Previously undescribed 2-morpholino-9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthene-9-ol was prepared from the known 4- (4-aminophenyl) morpholine (LuValle JE, et al., J. Amer. Chem. Soc. 70, ^2223,

1948) dále uvedeným postupem;1948) by the following procedure;

Roztok 65,8 g 4-(4-aminofenyl)morfolinu (t. t. 133 až 134 °C) ve 110 ml kyseliny chlorovodíkové se po přídavku 110 g ledu za míchání diazotuje při 0 až 5 °C přikapáváním roztoku 26,2 g dusitanu sodného v 60 ml vody. Míchá se 1,5 h pří uvedené teplotě a potom se roztok diazoniové soli po částech přidá k míchanému roztoku 102,6 g xanthogenanu draselného a 12 g uhličitanu sodného ve 110 ml vody, který se zahřívá na 60 °C, Směs se míchá ještě 2 h při 60 °C a ponechá se při teplotě místnosti přes noc. Potom se vyloučený olej extrahuje benzenem, extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Zbylý olej (105,8 g) se rozpustí ve 260 ml ethanolu, přikape se roztok 85 g hydroxidu draselného v 90 ml vody a směs.se vaří v dusíkové atmosféře 16 h. Ethanol se odpaří, zbytek se zředí vodou a promyje benzenem. Vodná fáze se za chlazení okyselí kyselinou octovo^r. Zpracováním extraktu se získá 57,8 g (80 %) surového 4-(morfolino)thiofenolu, který j'e použitelný k další práci. Analytický vzorek se předestiluje; t. v. 202 až 205 °C/3,73 kPa. Pro charakterisaci se připraví reakcí s 2,4-dinitrofluorbenzenem krystalický 2,4-dinitro-4'-morfo\ linodifenylsulfid, t. t. 283 až 285 °C (pyridin).A solution of 65.8 g of 4- (4-aminophenyl) morpholine (mp 133-134 [deg.] C.) in 110 ml of hydrochloric acid is diazotized at 0-5 [deg.] C. while stirring with 110 g of ice by dropwise addition of a solution of 26.2 g of sodium nitrite in 60 ml water. Stirring is continued for 1.5 hours at this temperature, and then the solution of the diazonium salt is added in portions to a stirred solution of 102.6 g of potassium xanthogenate and 12 g of sodium carbonate in 110 ml of water which is heated to 60 ° C. h at 60 ° C and left at room temperature overnight. Thereafter, the precipitated oil is extracted with benzene, the extract is washed with 5% sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated. The residual oil (105.8 g) was dissolved in 260 ml of ethanol, a solution of 85 g of potassium hydroxide in 90 ml of water was added dropwise and the mixture was boiled under a nitrogen atmosphere for 16 h. The ethanol was evaporated, diluted with water and washed with benzene. The aqueous phase is acidified with acetic acid while cooling. Working up the extract yielded 57.8 g (80%) of crude 4- (morpholino) thiophenol, which was usable for further work. The analytical sample is distilled; mp 202-205 ° C / 3.73 kPa. For characterization, crystalline 2,4-dinitro-4'-morpholinodiphenylsulfide, m.p. 283-285 ° C (pyridine), was prepared by reaction with 2,4-dinitrofluorobenzene.

Analogicky jako v předešlých příkladech se reakcí 27,0 g kyseliny 2-jodbenzoové a 21,3 g předešlého thiolu ve vroucím roztoku 19,2 g hydroxidu draselného ve 200 ml vody za přítomnosti 1 g mědi a dalším zpracováním získá 13,8 g kyseliny 2-(4-morfolinofenylthio)benzoové (40 %), t, t. 225 až 232 °C. Analytický vzorek se získá krystalisaci z ethanolu, t. t. 244 až 246 °C.Analogous to the previous examples, reaction of 27.0 g of 2-iodobenzoic acid and 21.3 g of the preceding thiol in boiling solution of 19.2 g of potassium hydroxide in 200 ml of water in the presence of 1 g of copper and further processing yielded 13.8 g of acid 2. - (4-morpholinophenylthio) benzoic acid (40%), mp 225-232 ° C. An analytical sample was obtained by crystallization from ethanol, mp 244-246 ° C.

Jako v předešlých příkladech se 13,8 g předešlé kyseliny cyklisuje pomocí polyfosforečné kyseliny (ze 70 g kyseliny fosforečné a 70 g oxidu fosforečného) při 130 °C. Zpracováním se získá 11,6 g (89 %) 2-(piperidino)thioxanthonu, t. t. 172 až 176 °C. Analytický vzorek,As in the previous examples, 13.8 g of the preceding acid is cyclized with polyphosphoric acid (from 70 g of phosphoric acid and 70 g of phosphorous pentoxide) at 130 ° C. Workup yielded 11.6 g (89%) of 2- (piperidino) thioxanthone, m.p. 172-176 ° C. Analytical sample,

!. t. 177,5 až 178,5 °C (ethanol).!. mp 177.5-178.5 ° C (ethanol).

ΊΊ

Jako v předešlých příkladech se připraví reakcí 1,0 g hořčíku s 4,86 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 35 ml tetrahydrofuranu Grignardovo činidlo, které se přivede k reakci s roztokem 6,0 g předešlého ketonu ve 20 ml benzenu. Zpracováním se získá 6,4 g (83 %) 2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 135 až 137 °C. Analytický vzorek, t. t. 139 až 141 °C (vodný ethanol).As in the previous examples, a Grignard reagent was prepared by reacting 1.0 g of magnesium with 4.86 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in 35 ml of tetrahydrofuran, which was reacted with a solution of 6.0 g of the previous ketone in 20 ml of benzene. Workup yielded 6.4 g (83%) of 2-morpholino-9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol, mp 135-137 ° C. Analytical sample, m.p. 139-141 ° C (aqueous ethanol).

Příklad 5Example 5

2-(4-methylpiperazino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = 4-methylpiperazino)2- (4-methylpiperazino) -9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthene (I, R = 4-methylpiperazino)

Jako v předešlých příkladech se provede reakce 2-(4-methylpiperazino)thioxantholu s 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem ve směsi tetrahydrofuranu a benzenu a získaný surový 2-(4-methylpiperazino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se podrobí dehydrataci varem s l^SM-ř^SO^. Analogickým zpracováním jako v předešlých příkladech se získá olejovitá base I (R = 4-methylpiperazino) jako směs geometrických isomerů, přečistí se chromatografii na sloupci neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) a použije přímo k přípravě roztoků methansulfonátu pro farmakologické testy.As in the previous examples, the reaction of 2- (4-methylpiperazino) thioxanthole with 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride in a mixture of tetrahydrofuran and benzene is performed and the crude 2- (4-methylpiperazino) -9- (3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-ol is dehydrated boiling s1-SM-2-SO2. By analogy to the previous examples, oily base I (R = 4-methylpiperazino) is obtained as a mixture of geometric isomers, purified by neutral alumina column chromatography (activity II) and used directly to prepare methanesulfonate solutions for pharmacological tests.

Dosud nepopsaný 2-(4-methylpiperazino)thioxanthon se připraví ze známého 1-(4-aminofenyl) -4-methylpiperazinu (Wagner Jauregg T., Zirngibl L., Justus Liebegs Ann. Chem. 668,2- (4-methylpiperazino) thioxanthone not yet described is prepared from the known 1- (4-aminophenyl) -4-methylpiperazine (Wagner Jauregg T., Zirngibl L., Justus Liebegs Ann. Chem. 668,

38, 1963) dále uvedeným postupem:38, 1963) as follows:

Jako v předešlých příkladech se provede-diazotace roztoku 95,5 g 1-(4-aminofenyl)-4-methylpiperazinu ve 160 ml kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 250 g ledu pomocí roztoku 35 g dusitanu sodného v 50 ml vody. Diazoniový roztok se rozloží přidáním k roztoku 120 g xanthogenanu draselného a 15 g uhličitanu draselného ve 150 ml vody při 60 °C. Extrakcí získaný olej se podrobí hydrolyse pomocí roztoku 82 g hydroxidu draselného ve směsi 95 ml vody a 220 ml ethanolu. Zpracováním se získá 31,4 g surového 4-(4-methylpiperazino)thiofenolu (30 %), který se v surovém stavu použije dále. V malém lze provést destilaci látky ve vakuu; t. v. 185 až 188 °C/1,87 kPa. Za účelem charakterisace lze surový produkt převést reakcí s 2,4-dinitrofluorbenzenem na krystalický 2,4-dinitro-4'-(4-methylpiperazino)difenylsulfid, t. t. 211 až 213 °C (pyridin). Tato látka neutralisaci kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát tající při 174 až 176 °C (ethanol-ether).As in the previous examples, a diazotization of a solution of 95.5 g of 1- (4-aminophenyl) -4-methylpiperazine in 160 ml of hydrochloric acid in the presence of 250 g of ice was carried out with a solution of 35 g of sodium nitrite in 50 ml of water. The diazonium solution is decomposed by adding to a solution of 120 g of potassium xanthogenate and 15 g of potassium carbonate in 150 ml of water at 60 ° C. The oil obtained by extraction was subjected to hydrolysis with a solution of 82 g of potassium hydroxide in a mixture of 95 ml of water and 220 ml of ethanol. Workup yielded 31.4 g of crude 4- (4-methylpiperazino) thiophenol (30%), which was used further in the crude state. Smaller distillation of the substance under vacuum can be carried out; mp 185-188 ° C / 1.87 kPa. For characterization, the crude product can be converted by reaction with 2,4-dinitrofluorobenzene to crystalline 2,4-dinitro-4 '- (4-methylpiperazino) diphenylsulfide, mp 211-213 ° C (pyridine). This material is neutralized with maleic acid to give crystalline maleate melting at 174-176 ° C (ethanol-ether).

Reakce 12,9 g předešlého thiolu a 12,4 g kyseliny 2-jodbenzoové ve vroucím roztoku 13,2 g 85% hydroxidu draselného ve 130 ml vody za přítomnosti 0,5 g mědi se provede podobně jako v předešlých příkladech. Získá se 12,0 g (61 %) surové kyseliny 2-/4-(4-methylpiperazino)fenylthio/benzoové, t. t. 285 až 290 °C. Čistá látka se získá krystalisací z dimethylformamidu, t. t. 293 až 295 °C.The reaction of 12.9 g of the preceding thiol and 12.4 g of 2-iodobenzoic acid in a boiling solution of 13.2 g of 85% potassium hydroxide in 130 ml of water in the presence of 0.5 g of copper was carried out similarly to the previous examples. 12.0 g (61%) of crude 2- [4- (4-methylpiperazino) phenylthio] benzoic acid, m.p. 285 DEG-290 DEG C. are obtained. The pure material was obtained by crystallization from dimethylformamide, m.p. 293-295 ° C.

Cyklisací 5,0 g předešlé kyseliny pomocí kyseliny polyfosforečné (z 35 g 85% kyseliny fosforečné a 25 g oxidu fosforečného) při 140 °C (1 h), následujícím rozložením směsi ledem a vodou, alkalisací uhličitanem sodným a extrakcí benzenem se získá 3,3 g (70 %) surového 2-(4-methylpiperazino)thioxanthonu, který krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a taje při 97 až 99 °C. Neutralisaci kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický maleinát, t. t. 177 až 179 °C (ethanol-ether) .Cyclization of 5.0 g of the previous acid with polyphosphoric acid (from 35 g of 85% phosphoric acid and 25 g of phosphorous pentoxide) at 140 ° C (1 h), followed by quenching the mixture with ice and water, alkalizing with sodium carbonate and benzene extraction yielded 3, 3 g (70%) of crude 2- (4-methylpiperazino) thioxanthone, which crystallizes from a mixture of benzene and petroleum ether and melts at 97-99 ° C. Neutralization with maleic acid in ethanol / ether gives a crystalline maleate, mp 177-179 ° C (ethanol-ether).

Severografla, n. p., MOSTSeverografla, n. P., MOST

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

2- (tert.amino) -9- (3-dimethylaminopropylidene) thioxanthenes of the general formula I, (I) in which R represents a dimethylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino and 4-methylpiperazino group, and their salts with pharmaceutically acceptable acids.