CS249091A3 - Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1h-indoles, indolines and related analogs, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them - Google Patents
Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1h-indoles, indolines and related analogs, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- CS249091A3 CS249091A3 CS912490A CS249091A CS249091A3 CS 249091 A3 CS249091 A3 CS 249091A3 CS 912490 A CS912490 A CS 912490A CS 249091 A CS249091 A CS 249091A CS 249091 A3 CS249091 A3 CS 249091A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- aryl
- indol
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- -1 arylloweralkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTBXSKUMSCFSI-UHFFFAOYSA-N [1-(pyridin-4-ylmethyl)indol-5-yl]methylcarbamic acid Chemical compound C1=CC2=CC(CNC(=O)O)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 OKTBXSKUMSCFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XATGKFYAIWCRBW-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2N(CC=3C=CN=CC=3)C=CC2=CC=1N(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=C2N(CC=3C=CN=CC=3)C=CC2=CC=1N(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 XATGKFYAIWCRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- SXRWBWOFXRQKDR-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=CC(CCCCNC(=O)O)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 Chemical compound C1=CC2=CC(CCCCNC(=O)O)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 SXRWBWOFXRQKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 7
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 7
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NHZIVCMHWXXFDA-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)indol-5-ol Chemical compound C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 NHZIVCMHWXXFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFPZCXLCXPNBV-UHFFFAOYSA-N C1=CN=CC=C1CN2C=CC3=CC(=C(C=C32)F)CCCCNC(=O)O Chemical compound C1=CN=CC=C1CN2C=CC3=CC(=C(C=C32)F)CCCCNC(=O)O DSFPZCXLCXPNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWLFUYNLUJCIK-UHFFFAOYSA-N C1CN(C2=CC(=C(C=C21)CNC(=O)O)F)CCCCC3=CC=CC=N3 Chemical compound C1CN(C2=CC(=C(C=C21)CNC(=O)O)F)CCCCC3=CC=CC=N3 XRWLFUYNLUJCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- WZASMEMQGDSTGY-UHFFFAOYSA-N Cl.N1=CC=C(C=C1)CN1C=CC2=CC(=CC=C12)CCCCNC(O)=O Chemical compound Cl.N1=CC=C(C=C1)CN1C=CC2=CC(=CC=C12)CCCCNC(O)=O WZASMEMQGDSTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PVBGHKLWWPJJIL-UHFFFAOYSA-N [1-(pyridin-4-ylmethyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]methylcarbamic acid Chemical compound C1CN(C2=C1C=C(C=C2)CNC(=O)O)CC3=CC=NC=C3 PVBGHKLWWPJJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAFTZDTUQVVLD-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-1-(pyridin-4-ylmethyl)indol-5-yl]methylcarbamic acid Chemical compound CC1=CN(C2=C1C=C(C=C2)CNC(=O)O)CC3=CC=NC=C3 WKAFTZDTUQVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- RUYBRIBPRHYGJZ-UHFFFAOYSA-N methyl-[[1-(pyridin-4-ylmethyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]methyl]carbamic acid Chemical compound CN(CC1=CC2=C(C=C1)N(CC2)CC3=CC=NC=C3)C(=O)O RUYBRIBPRHYGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
JUDr. Miloš VŠE7EČKAadvokát Žřínj^ 25
Karbamoyl-1 -/pyridinylalkyl/-1H-indoly, indoliny a příbuz-né analogy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozi-ce obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky T3 f- — — —» P— 1 30· XJ o Γ” > ° hO« - co o < c- o? o ;< 5t> & —J o *- ť.> — Eř m >ό 9 < r- tO rc -< m N —* IC <
Vynález se týká karbamoyl-1-/pyridinylalkyl/-1H-indo-lů, indolinů a příbuzných analogů, způsobu jejich přípravya farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou karbamoyl-1-/pyridinylalkyl/-1H-indoly, indoliny a příbuzné analogy obecného vzorce I
ve kterém R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl/nižší alkylovou/ skupi-nu, nižší alkenylovou skupinu nebonižší alkinylovou skupinu, znamená atom vodíku, nižší alkylovouskupinu, nižší alkenylovou skupinu,formylovou skupinu nebo kyano-skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo nižší alky-lovou skupinu, R^ znamená nižší alkylovou skupinu, aryl/nižší alkylovou/ skupinu, cyklo-alkylovou skupinu, arylovou skupinu,heteroarylovou skupinu, heteroaryl-/nižší alkylovou/ skupinu, skupinu nebo NR^R^ dohromady tvoří
kde R^ znamená atom vodíku, nižšíalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, /“λ nebo —N N Rr, - 3 -
Rg znamená atom vodíku, nižší alkylo-vou skupinu, arylovou skupinu, aryl-/nižší alkylovou/ skupinu, formylovouskupinu, nižší alkanoylovou skupinunebo aryl/nižší alkanoylovou/ skupinu,a X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halo-genu, nižší alkylovou skupinu, nižšíalkoxylovou skupinu nebo hydroxy-sku-pinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyseli-nami a jejich případné geometrické a optické isomery a ra-cemické směsi.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení O z V Z f různých pamětových dysfunkcí charakterizovaných sníženoucholinergickou funkcí, například při léčení Alzheimerovynemoci. Přerušovaná čára v obecném vzorci I znamená případ-nou dvojnou vazbu. V případě, že je tato dvojná vazba pří-tomná, potom sloučeniny obecného vzorce I jsou indoly. V celém popisu a připojených patentových nárocíchdaný chemický vzorec nebo daný chemický název zahrnujevšechny geometrické a optické isomery a racemické směsi,pokud tyto isomery a směsi existují.
Pokud není uvedeno jinak, mají v celém popisu a při-pojených patentových nárocích dále uvedené výrazy následu-jící významy. Výraz "nižší alkylová skupina znamená přímou neborozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, napří-klad methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou sku- 4 pinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, neopen-tylovou skupinu a n-hexylovou skupinu. Výraz "cykloalkylová skupina" znamená monovalenčnísubstituent tvořený nasycenou uhlovodíkovou skupinou mají-ci alespoň jeden karbocyklický kruh s 3 až c atomy uhlíku,například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu,cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopen-tylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu. Výraz "arylovs skupina" znamená fenylovou skupinupřípadně monosubstituovanou nebo disubstituovanou nižšíalkylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylo-vou skupinou. Výraz "heteroarylová skupina" znamená furanylovouskupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebopyridinylovou skupinu. Výraz "alkanoylová skupina" znamená skupiny obecnéhovzorce 0 EC- , kde R znamená alkylovou skupinu, napříkladacetylovou skupinu. Výraz "alkenylová skupina" znamená acyklickou uhlo-vodíkovou skupinu s jednou dvojnou vazbou obecného vzorceCnH2n, například ethylenovou skupinu nebo butylenovou sku-pinu. Výraz alkinylová skupina" znamená acyklickou uhlo-vodíkovou skupinu s jednou trojnou vazbou obecného vzorceCnH2n_2> například acetylenovou skupinu nebo butinovouskupinu. Výraz "halogen" znamená prvek ze skupiny halogenůzahrnující fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví následujícím r~ 9 způsobem. Pokud není uvedeno jinak mají obecné substituen-tySp R2, Ry R^, R^, Rg, X a Y výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce II
/11/ se uvede v reakci s halogenalkylpyridinem ve formě hydro-chloridu obecného vzorce
.HC1 ve kterém Hal znamená halogen, za vzniku sloučeniny obec-
/11/ 6
Tato reakce se typicky provádí v přítomnosti báze, jakouje hydroxid draselný, a v rozpouštědle, jakým je dimethyl-sulfoxid nebo dimethylformamid, při teplotě okolí po dobu1 až 20 hodin. Sloučenina obecného vzorce III je bud komerč-ně dostupná nebo může být připravena ze známých sloučeninznámými postupy.
Sloučenina obecného vzorce III se hydrogenuje rutin-ním způsobem, například za použití katalyzátoru na báziušlechtilého kovu pod vodíkovou atmosférou, za vzniku slou-čeniny obecného vzorce IV
Katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu se zvolí ze skupinyzahrnující paladium nebo platinu na uhlí. Tato hydrogenač-ní reakce se typicky provádí při teplotě asi 20 až 70 °Cpo dobu 1 až 20 hodin.
Alternativně se za účelem přípravy sloučenin, vekterých R1 neznamená atom vodíku, uvede v reakci sloučeninaobecného vzorce III s n-butyllithiem a halogenidem obecnéhovzorce ϊ^-Kal, kde R^ má výše uvedený význam a Hal znamenáchlor nebo brom, za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila
/lila/
Tato reakce se typicky provádí v tetrahydrofuranu nebo ethe-ru při teplotě -80 až 0 °C po dobu 1 až 6 hodin.
Sloučenina obecného vzorce lila se následně hydroge-nuje stejným způsobem, jako to již bylo popsáno v předchá-zejícím textu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, vekterém R^ neznamená vodík.
Sloučenina ,obecného vzorce IV se uvede v reakci sisokyanótem obecného vzorce R^-N=C=0 v přítomnosti báze,jakou je uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jakýmje tetrahydrofuran, při teplotě asi 15 až 50 °C po dobu 1až 50 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Alterna- i tivně se může sloučenina obecného vzorce IV uvést v reakcis karbonyldiimidazolem a aminem obecného vzorce
přičemž se rutinním způsobem získá sloučenina obecného vzor-ce I. 8
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsoupoužitelné při léčení různých pamětových dysfunkcí charakte-rizovaných sníženou cholinergickou funkcí, jako napříkladpři léčení Alzheimerovy nemoci. Použitelnost sloučenin po-dle vynálezu k tomuto účelu je prokázána schopností těchtosloučenin inhibovat enzym acetylcholinesteréfcu a tím zvý-šit hladinu acetylcholinu v mozku.
Cholinesterázový inhibiční test
Cholinesterázy se nachází v celém těle; lze je naléztjak v mozku, tak i v séru. Avšak pouze mozková acetylcholin-esteráza /AChE/ má vztah k centrální cholinergické inervaci.Předpokládá se, že oslabením právě této inervace trpí pa-cienti s Alzheimerovou nemocí. Dále popsanou metodou bylastanovena in vitro inhibice acetylcholinesterázové aktivityv krysím mozkovém žíhaném tělísku /striatum/.
Inhibice aktivity acetylcholinesterázy in vitro v krysím žíhaném tělísku
Acetylcholinesteráza /AChE/, která bývá někdy ozna-čována jako pravá nebo specifická cholinesteráza, se nachá-zí v nervových buňkách, skeletových svalech, hladkých sva-lech, různých žlázách a červených krvinkách. Acetylcholin-esteráza může být odlišena od ostatních cholinesterézsubstrátovou a inhibiční specifičností a regionální distri-bucí. Její distribuce v mozku je v korelaci s cholinergi c-kou inervaci, přičemž subfrakcionace ukazuje, že je jí nej-více obsaženo v nervových zakončeních.
Je obecně uznávaným názorem, že fysiologická úlohaacetylcholinesterázy spočívá v rychlé hydrolýze a inakti-vaci acetylcholinu. Inhibitory acetylcholinesterázy vyka-zují výrazný účinek v cholinergických inervovaných efekto-rech a proto byly terapeuticky použity při léčení glaukomu, - 9 - myastenie gravis a ochrnutí střeva. Nedávné studie navrhují,aby inhibitory acetylcholinesterázy byly rovněž použity přiléčení Alzheimerovy demence.
Pro vyhodnocení anticholinesterázové účinnosti slou-čenin podle vynálezu byla použita níže popsaná metoda, kte-rá je modifikací metody popsané Ellman-em a kol. v Biochem.Pharmacol. 7, 88 /1961/.
Metodika: A/ Činidla 1/ 0,05 M fosfátový pufr, pH 7>2 a/ 6,85 g NaE^PQ^.HgO/l00 ml desti- lované vody, b/ 13,40 g Na2HP04.7H20/l 00 ml desti-lované vody, c/ přidat a/ k b/ k dosažení pH 7,2,d/ zředit 1:10; 2/ substrát v pufru a/ 198 mg acetylthiocholinchloridu /10 nM/, b/ doplnit do 100 ml 0,05 M fosfáto-vým pufrem pH 7,2 /činidlo 1/; 3/ DTNB v pufru a/ 19,8 mg kyseliny 5,5-dithiobisnitro-benzoové /DTNB/ /0,5 mM/, b/ doplnit do 100 ml 0,05 M fosfátovýmpufrem pH 7,2 /činidlo 1/; 4/ připraví se 2 nM zásobní roztok testo-vané sloučeniny ve vhodném rozpouštědlea doplní se na daný objem 0,5 nM DTNB/činidlo 3/. Testované sloučeniny se sériově zředí /1:10/ tak, aby fi-nální koncentrace /v kyvetě/ byla10 načež se testuje jejich účin-nost. Jsou-li účinné, potom se z inhi-biční aktivity následných koncentracístanoví jejich hodnoty B/ Příprava tkáně
Krysím samečkům Wistar se oddělí hlava, vyjme mozeka z něj se izolují žíhaná tělíska mozková, která sezváží a homogenizují v 19 objemech /přibližně 7 mgproteinu/ml/ 0,05 M fosfátového pufru pH 7,2 za po-užití Potter-Elvehjemova homogenizátoru. 25 mikro-litrový alikvot tohoto homogenizátu se přidá k 1 mlvehikula nebo k 1 ml roztokům různých koncentracítestované sloučeniny a směs se předinkubuje po dobu10 minut při teplotě 37 °C. C/ Test
Enzymatická aktivita se měří spektrofotometrem BeckmanLU-50. Tato metoda může být použita pro stanoveníΙ05θ a pro měření kinetických konstant. Činidla se do kyvet pro slepý a kontrolní pokus apro testované sloučeniny přidají následovně: slepý pokus: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/ 0,8 ml fosfátový pufr/substrát kontrolní pokus: 0,8 ml fosfátový pufr/LTNB/enzym 0,8 ml fosfátový pufr/substrát testovaná sloučenina:0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/testovánásloučenina/enzym 0,8 ml fosfátový pufr/substrát.
Pro každý sled pokusů se výsledky slepého pokusu,představující míru případné neenzymatické hydrolýzy substrá-tu, automaticky odečítají od výsledků dosažených při kon-trolním pokusu a při pokusech s testovanými sloučeninami.Toto automatické odečítání může být provedeno pomocí vhod-ného počítačového programu, který rovněž vypočte rychlostzměny absorbance pro každou kyvetu.
Stanovení
Koncentrace substrátu 10 nM se po zředění 1:2 přistanovení změní na finální koncentraci 5 mM. KoncentraceDTNB 0,5 nM poskytne finální koncentraci 0,25 nM.
Směrnice Směrnice kontrolního testované
Procentická inhibice /55/ = pokusu ~ x ,00.
Směrnice kontrolního pokusu Výsledky tohoto testu pro dvě příkladné sloučeninypodle vynálezu a pro jednu referenční sloučeninu /physostig-min/ jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka_£
Inhibice aktivity mozkové acetylcholinesterázy
SloučeninaIC^0 /yUM/ 1 -/4-pyridinylmethyl/-1H-indol--5-ylmethylkarbamát
Inhibiční koncentrace 6,83 12
Tabulka /pokračování/ 1 -/4-pyridinylmethyl/-1H-indol- 12,48 5-ylfenylmethylkarbamát physostigmin /referenční sloučenina/ 0,006 z Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou býtpodávána pacientovi některým ze známých způsobů, napříkladperorálně ve formě kapslí nebo tablet, parenterálně veformě sterilních roztoků nebo suspensí a v některých pří-padech intravenosně ve formě sterilních roztoků. I kdyžjsou sloučeniny podle vynálezu účinné jako takové, mohoubýt formulovány a podány ve formě jejich farmaceuticky při-jatelných adičních solí a to vzhledem ke stabilitě, schop-nosti krystalizace a zvýšené rozpustnosti těchto solí. Výhodné farmaceuticky přitájatelné adiční soli zahrnují soli anorganických kyselin, například kyseliny chloro-vodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyselinydusičné, kyseliny fosforečné a kyseliny chloristé, jakož iorganických kyselin, například kyseliny vinné, kyselinycitrónové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyselinymaleinové, kyseliny fumarové a kyseliny štavelové. z Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podáványperorálně, například s inertním ředidlem nebo s jedlým no-sičem. Tyto sloučeniny mohou být zapouzdřeny v želatinovékapsli nebo slisovány do tablet. Pro účely perorální tera-peutické aplikace mohou být sloučeniny podle vynálezu smí-šeny s obvyklými pomocnými látkami a použity ve formě ta-blet, pilulek, kapslí, elixírů, suspensí,sirupů, vaflí,žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovatalespoň 0,5 % účinné látky, přičemž toto množství účinné 13 látky se bude měnit podle daného typu formulace a zpravidlase bude pohybovat mezi 4 až asi 75 vztaženo na hmotnostdané dávkovači jednotky. Množství sloučeniny podle vynále-zu přítomné v takové kompozici bude odpovídat požadovanémudávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu sepřipraví tak, že perorální dávkovači jednotka obsahuje mezi1,0 a 390 mg účinné látky.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a obdobné gale-nické formy mohou rovněž obsahovat následující přísady:pojivo, jakým je například mikrokrystalická celulosa, tra-gantová guma nebo želatina; excipient, jakým je napříkladškrob nebo laktosa; desintegrační činidlo, jakým je napří-klad kyselina alginová, Frimogel, kukuřičný škrob; mazivo,jakým je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; kluznýprostředek, jakým je například koloidní oxid křemičitý; asladidlo, jakým je například sacharosa nebo sacharín, neboaromatizaČní přísadu, jakou je silice máty peprné, methyl-salicylát nebo pomerančová aromatizaČní přísada. V případě, že jednotkovou dávkovači formou je kapsle,potom tato kapsle může kromě výše uvedených materiálů obsa-hovat také kapalný nosič, jakým je mastný olej.
Ostatní jednotkové dávkovači formy mohou obsahovati další materiály, které modifikují fyzikální formu dávko-vači jednotky, například materiály tvořící povlakové vrstvy.Tablety nebo pilulky mohou být takto ovrstveny cukrem, še-lakem nebo jinými enterickými povlakovými činidly.
Sirup může vedle účinné sloučeniny nebo účinnýchsloučenin obsahovat také sacharosu jako sladidlo a některékonzervační přísady, barviva a aromatizaČní látky.
Materiály, které se používají pro přípravu uvedenýchkompozic, by měly být farmaceuticky čisté a v použitých 14 množstvích i netoxické.
Za účelem parenterálního terapeutického podání mo-hou být účinné sloučeniny podle vynálezu inkorporovény doroztoků nebo suspensí. Tyto přípravky by měly obsahovatalespoň 0,1 % výše uvedené sloučeniny podle vynálezu, ikdyž se množství účinné sloučeniny v těchto přípravcíchmůže pohybovat od 0,5 do asi 30 %, vztaženo na hmotnostpřípravku. Množství účinné sloučeniny v takových kompozi-cích je takové, aby se dosáhlo požadovaného dávkování.Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připravítak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala 0,5až 1 00 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
Uvedené roztoky nebo suspense mohou rovněž obsaho-vat následující složky: sterilní ředidlo, jakým je napří-klad voda pro injekce, fysiologický roztok, stabilní oleje,polyethylenglykoly, glycerín, propylenglykol nebo jinásyntetická rozpouštědla,* antibakteriální činidla, jakýmijsou například benzylalkohol nebo methylparaben; antioxi-dační přísady, jakými jsou například kyselina askorbovánebo hydrogensiřičitan sodný; chelatizační činidla, jakonapříklad kyselinu ethylendiamintetraoctovou; pufry, jakýmijsou například acetáty, citrany a fosforečnany; a činidlapro nastavení tonicity, jakými jsou například chlorid sodnýnebo dextrosa. Uvedené parenterální přípravky mohou býtuzavřeny v ampulích, injekčních stříkačkách pro jednopoužití nebo v lékovkách ze skla nebo plastických hmot.
Jako příklady sloučenin podle vynálezu lze uvéstnásledující sloučeniny: 1-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-ylmethylkarbamát, 1 -/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-ylbutylkarbamét, 1 -/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-ylfenylmethylkar-bamát, 1 -/“1 -/4-pyridinylbutyl/_7-1 H-indol-5-ylniethylkar- bamát, 1 1 -/4-pyridinybutyl/_7-1H-indol-5-ylfenylmethyl- karbamát, 3-methyl-l-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-ylmethyl-karbamát, 11-/3-fluor-4-pyridinyl/butyl_7-1H-indol-5-yl-ethylkarbamát, 1 -/~ 1 -/4-pyridinylbutyl/_7-1H-indol-5-yldimethyl-karbamát, 6-fluor-1-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-ylbutylkar-bamát, 1 -7“ 1 -/3-fluor-4-pyridinyl/butyl_7-3-methyl-1H-indol- 5-ylmethylkarbamát, 2.3- dihydro-1-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-ylme-thylkarbamót, 2.3- dihydro-1-/~ 1-/4-pyridinylbutyl/_7-1 H-indol-5-yl-methylkarbamát, 2.3- dihydro-11 -/3-fluor-4-pyridinyl/butyl_7-1H-indol-5-ylmethylkarbamót, 2.3- dihydro-1-/4-pyridinylmethyl/-lH-indol-5-yldime-thylkarbamát, 1 -7“ 1 -/4-pyridinylbutyl/_7-1H-indol-5-yl-2-fenylcyklo-propylkarbamát, 1 -/”i -/4-pyridinylpropyl/_7-1H-indol-5-ylcyklohexyl-karbamát, 3-ethyl-1-/3-fluor-4-pyridinylmethyl/-1 H-indol-5-yl-/4-fenylmethylpiperazinyl/karbamát, 16 1 -/” 1 -/4-pyridinylbutyl/7-\H-indol-5-ylpiperidinyl karbamát, 1 -/” 1 -/3-fluor-4-pyridinylpropyl/__7- 1 H-indol-5-yl-morfoiinylkarbamát, 2.3- dihydro-1-Γ1-/4-pyridinylpropyl/_7-1H-indol-5-ylcyklohexylkarbamát, 2.3- dihydro-1-/ 1-/4-pyridinylpropyl/_7-1H-indol-5-y1-2-fe nyl c y kl o pr o pyl kar b amá t, 2.3- dihydro-1-/ 1-/3-fluor-4-pyridinylpropyl/_7-1H-indol-5-ylpiperidinylkarbamát a 2.3- dihydro-6-fluor-1-/4-pyridinylbutyl/-1H-indol-5ylmethylkarbamát. V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů provedení, které však majípouze ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu, danýformulací patentových nároků, nikterak neomezují. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 1 -/4-P.yridinylmethyl/-1 H-indol-5-ylmethylkarbamát K roztoku 1-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-olu/2,4 g/ v 5θ nil tetrahydrofuranu se přidá rozemletý uhli-čitan draselný /1,5 g/ a potom ještě methylisokyanát /0,65ml/. Po třech hodinách míchání při teplotě okolí se reakč-ní směs zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získápevný produkt. 17 Výtěžek produktu: 3 gramy; teplota tání: 170 °C.
Tento produkt se potom podrobí vysokotlaké sloupco-vé chromatografii /HPLC/ na sloupci silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije 2% roztok methanolu v di-chlormethanu. Po sloučení příslušných frakcí eluatu a je-jich odpaření se získá 1-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-yl-methylkarbamát ve formě pevné látky. Výtěžek produktu: 2,4 gramu; teplota tání: 179-180 °C.
Elementární analýza: C1 6H15N3°2 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 68,31 5)38 14,94 nalezeno 68,28 5,47 14,97- Přiklad 2 1 -/4-Pyridinylmethyl/-1H-indol-5-ylbutylkarbamáthydrochlo- rid K roztoku 1-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-olu/3,0 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá rozemletý uhli-čitan drasélný /1,8 g/ a potom ještě butylisokyanát /1,5 ml/·Po čtyřech hodinách míchání při teplotě okolí se směszfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá olejovitýprodukt. Výtěžek produktu: asi 4,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se potom podrobí vysokotlaké sloupcové chromatografii na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a dichlormethanu v poměru 1:1. Po sloučení příslušných frakcí 18 eluátu a jejich odpaření se získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 3,6 gramu; teplota tání: 135-137 °C.
Tento produkt se rozpustí v methanolu, pH získanéhoroztoku se nastaví na hodnotu 1 etherem nasyceným chloro-vodíkem a roztok se zředí etherem. Rezultující sraženinase oddělí a vysuší, přičemž se získá 1-/4-pyridinylmethyl/-1 H-indol-5-ylbutylkarbamóthydrochlorid. Výtěžek produktu: 3 gramy; teplota tání: 230 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza: c19h2o2.hci C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 63,41 6,16 11,68 nalezeno 63,48 6,18 11,68. Příklad 3 1 -/4-P.yridinylmethyl/-1 H-indol-5-ylfenylmethylkarbamát K roztoku 1-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol-5-olu/2,2 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá rozemletý uhli-čitan draselný /1,4 g/ a potom ještě fenylmethylisokyanát/1,2 ml/. Po dvaceti hodinách míchání při teplotě okolíse směs zfiltruje a odpaří, přičemž se získá olejovitýprodukt. Výtěžek produktu: asi 3,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se podrobí vysokotlaké sloupcové chromatografii na sloupci silikagelu, přičemž se jakoeluční soustava použije směs octanu ethylnatého a dichlor-methanu v poměru 1:1. Po sloučení příslušných frakcí eluátua jejich odpaření se získá 1-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol- 19 5-ylfenylmethylkarbamát. Výtěžek produktu: 2,8 gramu; teplota tání: 112-114 °C.
Elementární analýza: z2 19 j 2 c/%/ H/%/. N/%/ vypočteno 73,93 5,36 1 1 ,76 nalezeno 73,90 5,45 11,68. Příklad 4 1-/ 1-/4-Pyridinylbutyl/ 7-1H-indol-5-ylmethylkarbamát K roztoku 1-/~1-/4-pyridinylbutyl/_7-1H-indol-5-olu/2,4 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu se přdá rozemletý uhliči-tan draselný /1,3 g/ a potom ještě methylisokyanát /0,53ml/. Po třech hodinách míchání při teplotě okolí se směszfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá olejovitýprodukt. Výtěžek produktu: 3 gramy.
Tento olejovitý produkt se podrobí vysokotlakésloupcové chromátografii na sloupci silikagelu, přičemžse jako eluční činidlo použije octan ethylnatý. Po odpaře-ní příslušné frakce eluátu se získá 1-/ 1-/4-pyridinylbu-tyl/_7-1H-indol-5-ylmethylkarbamát ve formě pevné látky.Výtěžek produktu: 2,2 gramu; teplota tání: 128-129 °C.
Elementární analýza: C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 70,56 6,55 12,99 nalezeno 70,31 6,42 12,67. 20 Příklad 5 1-/ 1-/4-Pyridinylbutyl/ 7-1H-indol-5-ylfenylmethylkarba- mát K roztoku 1-/~1-/4-pyriainylbutyl/_7-1H-indol-5-olu/2,2 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá rozemletý uhli-čitan draselný /1,29 g/ a potom ještě fenylmethylisokyanét/1,0 ml/. Po dvaceti hodinách míchání při teplotě okolíse reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž sezíská olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 3»3 gramu.
Tento olejovitý produkt se potom podrobí vysokotla-ké sloupcové chromatografii na sloupci silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého adichlormethanu v poměru 1:1. Po odpaření příslušných frakcíeluátu se získá 1-/~1-/4-pyridinylbutyl/_7-1H-indol-5-yl-fenylmethylkarbamát ve formě pevné látky. Výtěžek produktu: 2,6 gramu; teplota tání: 119-121 °C.
Slementární analýza: C25H25N3°2 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 75,16 6,31 10,52 nalezeno 75,11 6,39 10,47.
Claims (9)
- 21 NÁROKY «ÍCCZ PP/rP ' r- PATENTOVÉ1 . Karbamoyl-1-/pyridinylalkyl/-1H-indoly, a příbuzné analogy obecného vzorce I /9^67 'Ý/č*indoliny /1/CH-- \ N ve kterém r"* znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl/nižší alkylovou/ skupinu,nižší alkenylovou skupinu nebo nižšíalkinylovou skupinu, 2 R znamená atom vodíku, nižší alkylovouskupinu, nižší alkenylovou skupinu,formylovou skupinu nebo kyano-skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylo-vou skupinu, R^ znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou 22 skupinu, arylovou skupinu, heteroary- lovou skupinu, skupinu nebo NR-.R. 3 4kde R^ znamená atom vodíku, nižší alky-lovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, nižší alky-lovou skupinu, arylovou skupinu,aryl/nižší alkylovou skupinu ,formylovou skupinu, nižší alkanoy-lovou skupinu nebo aryl/nižšíalkanoylovou/ skupinu, a X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, nitro-skupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, - 23 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu nebo hydroxy-skupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyseli-nami a případně jejich geometrické a optické isomery a ra-cemické směsi.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1,vyznačené tím,že R^ znamená atom vodíku a R^ je zvolen ze skupiny zahrnu-jící nižší alkylovou skupinu, aryl/nižší alkylovou/ skupinua cykloalkylovou skupinu.
- 3. Sloučeniny podle nároku 2,vyznačené tím, že R- znamená atom vodíku a R. znamená nižší alkylovou sku-3 4 pinu.
- 4. Sloučeniny podle nároku 2, vyznačené tím,že R^ znamená atom vodíku a R^ znamená aryl/nižší alkylovouskupinu. 5· Sloučeniny podle nároku 1,vyznačené tím, že jsou zvoleny ze skupiny zahrnující .1 -/4-pyridinylmethyl/-1 H-indol-5-ylmethylkarbamát, 1-/4-pyridinylmethyl/-1H-indol- 5-ylbutylkarbamát nebo jeho hydrochlorid, 1-/4-pyridinyl-methyl/-1 H-indol-5-ylfenylmethylkarbamát, 1-/~ 1 -/4-pyridi-nylbutyl/_7-1H-indol-5-ylmethylkarbamát a 1-/~1-/4-pyridi-nylbutyl/_7-1H-indol-5-ylfenylmethylkarbamát.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro zmírnění pamětové dysfunkce charakterizované choliner- ťoiííSS - 24 - gickým deficitem a její farmaceuticky přijatelný nosič.
- 7. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyzna-čený t í m, že se sloučenina obecného vzorce IV HOch2 /IV/ uvede v reakci s isokyanátem obecného vzorce R -N=C=O4 ve kterém R^ znamená nižší alkylovou skupinu, aryl/nižšíalkylovou/skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinuv přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.
- 8. Způsob podle nároku 7,vyznačený tím, že isokyanát je zvolen ze skupiny zahrnující methylisokya- nét, butylisokyanát a fenylmethylisokyanát. - 25 -
- 9. Způsob přípravy sloučenin podle bodu 1, vyzna-čený t í m, že se sloučenina obecného vzorce IVuvede v reakci s karbonyldiimidazolem a aminem obecnéhovzorcev přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznačený tím,že bází je uhličitan draselný a rozpouštědlem je tetrahy-drofuran. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56672490A | 1990-08-13 | 1990-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249091A3 true CS249091A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ284753B6 CZ284753B6 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=24264113
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0471298B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0670034B2 (cs) |
| KR (1) | KR100215156B1 (cs) |
| AT (1) | ATE129710T1 (cs) |
| AU (1) | AU638158B2 (cs) |
| CA (1) | CA2048931C (cs) |
| CZ (1) | CZ284753B6 (cs) |
| DE (1) | DE69114210T2 (cs) |
| DK (1) | DK0471298T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079532T3 (cs) |
| FI (1) | FI104554B (cs) |
| GR (1) | GR3018068T3 (cs) |
| HU (1) | HUT58723A (cs) |
| IE (1) | IE69968B1 (cs) |
| IL (1) | IL99167A (cs) |
| MX (1) | MX9100640A (cs) |
| NO (1) | NO178372C (cs) |
| NZ (1) | NZ239327A (cs) |
| PT (1) | PT98646B (cs) |
| ZA (1) | ZA916340B (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787444A (fr) * | 1971-08-13 | 1973-02-12 | Hoffmann La Roche | Composes polycycliques |
| GB2102795A (en) * | 1981-07-31 | 1983-02-09 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| FR2591595B1 (fr) * | 1985-12-13 | 1988-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4-morpholinyl 1h-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant, et intermediaires |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| EP0471296B1 (en) * | 1990-08-13 | 1995-11-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
-
1991
- 1991-08-08 ES ES91113336T patent/ES2079532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 DK DK91113336.1T patent/DK0471298T3/da active
- 1991-08-08 DE DE69114210T patent/DE69114210T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 AT AT91113336T patent/ATE129710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 EP EP91113336A patent/EP0471298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-09 FI FI913801A patent/FI104554B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-09 NZ NZ23932791A patent/NZ239327A/en unknown
- 1991-08-12 HU HU912675A patent/HUT58723A/hu unknown
- 1991-08-12 IL IL9916791A patent/IL99167A/en unknown
- 1991-08-12 CA CA002048931A patent/CA2048931C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 NO NO913141A patent/NO178372C/no unknown
- 1991-08-12 KR KR1019910013848A patent/KR100215156B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 CZ CS912490A patent/CZ284753B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 IE IE285291A patent/IE69968B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 AU AU81766/91A patent/AU638158B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 ZA ZA916340A patent/ZA916340B/xx unknown
- 1991-08-12 PT PT98646A patent/PT98646B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 JP JP3201712A patent/JPH0670034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-12 MX MX9100640A patent/MX9100640A/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-10 GR GR950403169T patent/GR3018068T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0670034B2 (ja) | 1994-09-07 |
| PT98646B (pt) | 1999-01-29 |
| EP0471298B1 (en) | 1995-11-02 |
| ES2079532T3 (es) | 1996-01-16 |
| NO178372B (no) | 1995-12-04 |
| ATE129710T1 (de) | 1995-11-15 |
| MX9100640A (es) | 1992-04-01 |
| PT98646A (pt) | 1992-06-30 |
| FI913801A0 (fi) | 1991-08-09 |
| DE69114210T2 (de) | 1996-05-02 |
| GR3018068T3 (en) | 1996-02-29 |
| JPH05125075A (ja) | 1993-05-21 |
| DK0471298T3 (da) | 1996-03-04 |
| CA2048931A1 (en) | 1992-02-14 |
| EP0471298A1 (en) | 1992-02-19 |
| FI104554B (fi) | 2000-02-29 |
| IL99167A (en) | 1995-05-26 |
| HUT58723A (en) | 1992-03-30 |
| HU912675D0 (en) | 1992-01-28 |
| IE912852A1 (en) | 1992-02-26 |
| NZ239327A (en) | 1994-07-26 |
| CZ284753B6 (cs) | 1999-02-17 |
| DE69114210D1 (de) | 1995-12-07 |
| FI913801A7 (fi) | 1992-02-14 |
| IL99167A0 (en) | 1992-07-15 |
| NO913141L (no) | 1992-02-14 |
| AU638158B2 (en) | 1993-06-17 |
| ZA916340B (en) | 1992-04-29 |
| AU8176691A (en) | 1992-02-20 |
| NO178372C (no) | 1996-03-13 |
| KR100215156B1 (ko) | 1999-08-16 |
| NO913141D0 (no) | 1991-08-12 |
| KR920004378A (ko) | 1992-03-27 |
| CA2048931C (en) | 2001-10-30 |
| IE69968B1 (en) | 1996-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5708007A (en) | 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl) benzofuran-7-ol and carbamate derivatives for treating memory dysfunction | |
| CA2079548C (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3- isoxazolidinones, 3-amino-1- hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1- cyclopropanecarboxylic acid analogs, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP0517221B1 (en) | [(Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylene-1-ones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR100201515B1 (ko) | 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5264442A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US5173497A (en) | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs | |
| CS249091A3 (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1h-indoles, indolines and related analogs, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them | |
| EP0471296B1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| EP0457318B1 (en) | Alpha-Oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US5264587A (en) | Method of preparing α-oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids and derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000812 |