CS251800B2 - Method of ergoline derivatives production - Google Patents
Method of ergoline derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS251800B2 CS251800B2 CS859255A CS925585A CS251800B2 CS 251800 B2 CS251800 B2 CS 251800B2 CS 859255 A CS859255 A CS 859255A CS 925585 A CS925585 A CS 925585A CS 251800 B2 CS251800 B2 CS 251800B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- beta
- hydrogen
- methyl
- ergoline derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- IEFRBBIKYDPZCO-SVLLLCHKSA-N (6ar,10ar)-4,5,5a,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical class C([C@@H]12)CCN[C@@H]1CC1CNC3=CC=CC2=C31 IEFRBBIKYDPZCO-SVLLLCHKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims 1
- VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N triallylamine Chemical compound C=CCN(CC=C)CC=C VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 carbonylmethoxy, ureido Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical compound CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I
ve kterém
Cg---Cg a Cg---Cgg značí je<3noduchou vazbu CC ne.bo samostatnou dvojnou vazbu C=C,
R® značí Ci_4 alkyl,
Ro značí metyl, hydroxyímeyy, karbonylmethoxyskupinu, ureidoskupinu a N,N-dietylureidoskupinu v poloze alfa nebo beta,
R značí vodík nebo nitroskupinu.
Pojem Cg_g alkyl ve vzorci I značí nízký alkyl, jako například myl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl a terč,
Subssituent R se může nacházet v poloze 12, 13 a 14 ergolinové mooekuly.
Je známé, že se 2,3-dvojná vazba může do 2,3ddihy^]ro(^]rgo:lj^n^ů zavádět burelem (například DOS 26 01 473).
DDhydrogenace burelem však má nevýhodu, že jsou výtěžky malé a vzhledem k různým kvaliáám burele nejsou při větších vsázkách reprodukoostelné.
Úkolem vynálezu je připravit způsob výroby ergolinů z 2,3-dihydroergolinů, který by poskytoval žádaný ergolin s dobrými výtěžky.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že daný úkol jednoduchým způsobem podle vynálezu řeší dehydrogenace elektrofilními ^agenciemi^ apolárním rozpouštědle v přítomnooti báze. Způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I podle ergolinu obecného vzorce vynálezu spočívá v tom, že se derivát 2,3-iihyirove kterém C^^C9 3 může být v rozpouštědle
nebo beta, nechá a Cg-ddd^CgQ poloze alfa a s bází při teplotě -70 až 30 reagovat s elektrofilní reagencií v apolárním °C.
Jako elektrofilní reagencie se pouužvají halogenační prostředky jako terč, butylchlornan, pyrrolidonhydroperbroeid jakož é iieetyl.metynthiosulfoniшmetrafluorbor<ít.
Appoární rozpouštědla jsou například ethery jako tetrahydrofuran, dioxan a děmethoxyythan, chlorované uhlovodíky jako a chloroform jakož i aromtické uhlovodíky jako benzen a toluen.
Polární rozpouštědla jako jceeoonetrl, nitromethan a ^ma^iocma^^ jsou sice k provádění způsobu podle vynálezu také vhodná, nejsou však přednootní.
Jako báze je možno jmenovat louh sodný a draselný jakož i terciární aminy jako trietylaain a diaeiytalilin.
Průběh způsobu podle vynálezu možno očekávat. Z prací Kawase (M. Kawase et al., J. Chem. Sicm Perkin Trans. I (1984) 1401) je známé, Se se při dehydrogenační reakci indolinu na indolem s iУiktrsfilnía terč. butylchlornanea získají přijaté výtěSky pouze tehdy, kdyS se v první fázi provede N-chlorace v apolárním rozpouštědle a potom v druhé fázi se k odštěpení halogenvodíku přidává polární aprotickérozpouštědlo jako dimetylformamid. Při způsobu podle vynálezu však i indolinu rušivá haloge^ce indolu vznikajícího známým postupem nenastává.
Způsob podle vynálezu se účelně provádí tak, Se se 2,3-dihydroeroolin a báze rozpuutí v apolárním rozpouštědle, roztok se popřípadě ochladí a pomalu se přidá elektro^l. Reakce je ukončena po 10 aS 100 minutách. Potom se reakční směs vymstí extrakcí, krystalizací a/nebo ^^1^0403^1. Reakce se provádí v rozmezí teplot -70 aS +30 °C.
Dále se účelně pracuje pod ochrannou plynovou je 1,5 aS 10 aoSekkivalintů a minostkí iУiktrsfiУu 2,3-dihydroergooin.
atmosférou. Mnoství přidávané báze
1,0 aS 5 mooekkivalentů vztaženo na
Používané výchozí vyrobit o sobě známými vynálezu jsou cenných léčiv vy^^lít.
látky jsou o sobě známé (například DOS 33 09 493) nebo se m^hou metodami. Sloučeniny obecného vzorce I vyrobitelné způsobem podle biologicky účinné nebo se m^l^ou používat jako meziprodukty k výrobě bud samy (například DOS 33 09 493). Náásedující příklady maj způsob podle vynálezu
Příkla
382 mg se rozpuutf (1 mM) 3-(2,3-betl-dihtdro-6-maiyt-l1з-itrs-8-allfl-igcOinyl)-1,1-dietylaočoviny v v přítornioosi přidá 0,16 ml destioovaného ml ledu a zalkalisuje se 25% roztokem amoniaku.
ml absolutního, čerstvě dest^iLo^i^í^r^é^h^o tetrahydrofuranu pod argonem 0,5 trietylaminu a ochladí se na -40 °C. Při této teplotě se po kapkách (1,34 mM) tirc-buttl-Chlornlnu rozpuštěného v 10 ml absolutního, čerstvě tetrahydrofuranu. Po 30 minutách míchání při -40 °C se násada vmíchá do
Meeylenchloridem se provede extrakce. Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se pod tlakem ^^ma^gií-a^je na sí1í)^i^oíL^u s^sí aeiytencChysid/meitloSУdiisspropytether v poměru 80:5:15 /výtěSek 351 mg) a potom se krystalisuje ze smmsi lcetát/diisoprsptlithir. Při tom se získá 272 mg 3-(6-matytyl1-nitto-8--lfa-ergoSinyt)-1,1-dietylaočovint (výtěSek 71,7 %).
[aifa]D = -4,з ° (0,5 % v meeanylu).
Příklad
Apologicky příkladu 1 se z 3-(2,3-betl-dihydros66metyl-88alУa-ergoSinyt)-1,1-diettlmočoviny jakoS i z 3-(2,3-alfal -dihtdro-6-ϊImtyt-88-lla-ergoSinyl)-1,1-dietylaočoviny vyrobí tirosrid.
VýtěSek: 85 %.
[alfaJD = +15 ° (0,5 % v chloroformu), z 3- (9.10-didehhtros2,Ззb€itlclihhtrrs-6matiltl1-rlitrrs88-lУa-erooSintl)-l ,l-iietyllODČsiint 3-(9,10-didehytros66πmtiltl1-4itros88-lla-ergoSinyl)-LlliietylmoCoiinl v 72% výtěSku, jaLfaJp = +336 ' 0 (0,5 % v chloroformu), z 3-(9,10-dideehtros2,ЗзbeitldihhУrrs-6ГОatilt8-alfal-iroSlnyt)-1,1-dietyl·aočoviny 3-(9,10
-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietyimočovina. Výtěžek: 45 %. falfaJD = +312 ° (O,4 % v pfri^ou), z 1, (2,--alfr-dih1rol-13-ni1.rl---o-polpyl-8-alaa-ergli01yl)močoviny 1 ^-dietyl6--(13-n0tol---y-polpyl-8-alra-ergol01yl)močovina. Výtěžek: 82 %.
felfaJD = +2 ° (0,5 % v chloroformu), z 1 ,l6rietdl63- (2,--rihddro---n-propp1-8-alfr-ergll0nyl)močoviny 1,1-^^111-3-(--n-prodlmSeaiaa-ergolýiil)močovina. Výtěžek 71 %.
[aafaJD ' = +38 ° (0,5 % v ^rid^u), z eerylesteou kyseliny 2,--beta-dihddro---eery1e8-brtr-eogll0nkarbox1lové meeyle’ster kyseliny —eeeey1-erooliy-8-by1a-kaoboxyllvé. Výtěžek: 70 %.
[alfaJD = -100 ° (0,5 v z 3-( 9,10-didehydro-2,3-beУa-dihyУrOl6-I-ety11l.1-2iУrOl6--afa-eyooliny1)61,1-dietdmočoviyy 3-(9,10-didrry1ro-l·-metyl-161ni0ro-8-arffr-uoolino1)61,1edieťyleočoviyα. Výtěžek 67 %. [alfa!D = -408 ° (^5 v chloooforeu).
Příklad 3 mg (0,1 mM) 3-(2,3-beУa-dihyddOl6-eny ty11-8-81faa-yoolinn1)61,1-rietyleoČoviyy se v přítoenooti 0,05 ml 1rUe11VamirlS rozpustí ve 3 ml ahao^^ího, čerstvě Usilovaného ' letrali^oofuranu pod ar^nem a ochladí se ov -40 °C. Při 1é1o teplotó se přidá 60 mg (0,12 . mM) pyroolrdonhyrrotoibloeiru. Potom se nechá míchat 20 minut při -20 potom se reakční směs rozmíchá v 10 ml ledu v zakaaisuje se 25% roztokem vmeoУaku. Organická fáze se extrahuje meryleochlorřem. Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a zahuusí se. Získá se 1, (6-mutd6-6a1lra-eolo0inye)lččovόnr v 60% výtěžku.
^afaJD = +15 ° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 4
Ke 38 mg (0,1 mM) 3-(2,3-beraaerhy1rol6-metrl113-n60rol68arff-erool1nyl)-1,1-diytyimočoviny ve 2 ml absolutního, čerstvě restilovaného trtrah1doofurmu se pod argonem dá 47 mg (0,24 mM) dieeryleer1’1thiotu1lonSueflulooblrá1u a míchá se 20 minut při teplotě místrnsl. Ke zpracování se násada vyH^ oa 10 ml ledu a alka li suje se 25% roztokem a^c^o^0<^l^^u. Organická fáze se oěěallarát extrahuje eeryleochllrrdee. Extrakty se suší síranem hořečnatým a zahuutí se. Surový produkt se čistí přes preppaarivoí tliaαogelovos destičku směsí eerylrnchlorid/eetrool 9:1 jako elučním prostědkem, přčeemž se získá 28 mg 3-(2,3-tera-dihydro-6-metyl-6-eery1thioe -^-пОИп-Э-•alfa-ergoHoy!) -1,1-rirtymюčlvio1.
mg získané --(2,---bert-erhy1ro-6-metyl1l-mmr11hiollЗ--iУrol6-er1a-ergol1ny1)-1,1-dlrtylelčovioy se pod argonem, při teplotě místno^i míchá v 0,5 ml mmeanolu s. ' 0,5 ml 7N hydroxidu draselného. Po 20 hodinách se k násadě za chlazení ledem přidá 'nasycený roztok kuchyňské a extrahuje se eerylrochlorrdee. Organické fáze se promy^ do yyuuraloí reakce nasyceným roztokem kuchyňské soH a vodou v suší se síranem hořečnatým. Organické fázy se zahnuSÍ. Výtěžek 3-(--metyl-63-nit10l6--rfa-eugolino1)61,1-rirtylelčoviУ1 je kvvnnitntivní. [alfaJD = -4 ° (0,5 % v
Claims (4)
1. Způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I
R® (I) ve kterém
C8^IC9 a £933^20 přestavují jednoduchou vazbu CC nebo sarnootatnou dvojnou vazbu C=C, R® značí Cg_4 alkyl, g
R značí oeetl, hycdroxymoeyl, karbonyloethoxyskupinu, ureidoskupinu a Ν,Ν-dietylueedooskupinu v poloze alfa nebo beta, R značí vodík nebo nítooskupinu, vyznačený tío, že se derivát 2,3-dihydroergolinu obecného vzorce II (II) ve kterém ® ®
Cg---Cy a ---CgQ jakož i R®, R® a R mají stora uvedený význam, přčeomž vodík v poloze 3 může být v poloze alfa nebo beta, nechá reagovat v apolárním. rozpouštědle s elekkrooflní reageenií jako terč, butylchlrnnnneo, pyrroíí0nnhydoopebboomideo, dimeeyloeetlthiosllfonll·mtetrafloob0oááeeo a s bází při teplotách -70 až 30 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, tetrahydrofuran.
. · - ’
3. Způsob. podle bodu 1, vyznačený tím,
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, dioeeylmeeylthilsllfonílmfllorborát a potom že se jako apolární rozpouštědlo pouHje že se jako base pouHje trielyjaoin.
že se jako elekkrooilní reagencie pou!ije se eleminuje hydroxidem alkalíkkého kovu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843445784 DE3445784A1 (de) | 1984-12-13 | 1984-12-13 | Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251800B2 true CS251800B2 (en) | 1987-08-13 |
Family
ID=6252855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS859255A CS251800B2 (en) | 1984-12-13 | 1985-12-13 | Method of ergoline derivatives production |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4968801A (cs) |
| EP (1) | EP0190534B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61186381A (cs) |
| AT (1) | ATE38990T1 (cs) |
| CA (1) | CA1291120C (cs) |
| CS (1) | CS251800B2 (cs) |
| DE (2) | DE3445784A1 (cs) |
| DK (1) | DK576585A (cs) |
| HU (1) | HU193140B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
| DK0628042T3 (da) * | 1992-12-24 | 2001-11-12 | Pharmacia & Upjohn Spa | Serotoninerge ergolinderivater |
| DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| US20070243240A9 (en) * | 2000-08-24 | 2007-10-18 | Fred Windt-Hanke | Transdermal therapeutic system |
| DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE204191C (cs) * | ||||
| AT204191B (de) * | 1954-09-27 | 1959-07-10 | Lilly Co Eli | Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure und deren Homologen |
| US3954772A (en) * | 1973-08-17 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | Descarboxylysergic acid |
| DE3063869D1 (en) * | 1979-06-13 | 1983-07-28 | Schering Ag | (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| DE3205169A1 (de) * | 1981-02-24 | 1982-10-14 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-12-13 DE DE19843445784 patent/DE3445784A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-11 EP EP85730167A patent/EP0190534B1/de not_active Expired
- 1985-12-11 DE DE8585730167T patent/DE3566544D1/de not_active Expired
- 1985-12-11 AT AT85730167T patent/ATE38990T1/de active
- 1985-12-12 CA CA000497512A patent/CA1291120C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-12 HU HU854755A patent/HU193140B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 DK DK576585A patent/DK576585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-13 CS CS859255A patent/CS251800B2/cs unknown
- 1985-12-13 JP JP60279393A patent/JPS61186381A/ja active Pending
-
1989
- 1989-05-25 US US07/356,620 patent/US4968801A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU193140B (en) | 1987-08-28 |
| DE3566544D1 (en) | 1989-01-05 |
| CA1291120C (en) | 1991-10-22 |
| EP0190534B1 (de) | 1988-11-30 |
| EP0190534A1 (de) | 1986-08-13 |
| DK576585A (da) | 1986-06-14 |
| US4968801A (en) | 1990-11-06 |
| JPS61186381A (ja) | 1986-08-20 |
| ATE38990T1 (de) | 1988-12-15 |
| DE3445784A1 (de) | 1986-06-26 |
| HUT39446A (en) | 1986-09-29 |
| DK576585D0 (da) | 1985-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU912045A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных 8-метоксиметил-или 8-метилмеркаптометилэрголинов или их солей | |
| KR850000890B1 (ko) | 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US7038038B2 (en) | Synthesis of 5-azacytidine | |
| HU221978B1 (hu) | Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek | |
| EP0077754A2 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| CZ545190A3 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| CS251800B2 (en) | Method of ergoline derivatives production | |
| WO2022204947A1 (zh) | 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 | |
| CS241071B2 (en) | Method of substituted ergolines production | |
| HU183285B (en) | Process for preparing 8alpha-substituted-6-methyl-ergoline derivatives | |
| CN103168045B (zh) | 用于肝素五糖的二糖的制备方法 | |
| SHIBUYA et al. | Synthesis of 3-acylamino-4-hydroxymethyl-2-oxo-1-sulfoazetidines and related compounds | |
| CZ295920B6 (cs) | Způsob výroby klopidogrelu | |
| JPS6299361A (ja) | インデノ〔１，２−ｃ〕ピラゾ−ル誘導体 | |
| HU194563B (en) | Process for preparing beta-carboline derivatives | |
| US4808712A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| CZ278981B6 (en) | 8 alpha-acylaminoergolines, process of their preparation and their use as a medicament | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| EP0025569B1 (en) | Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2542744A2 (fr) | 3',5'-diarabinosides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| PL187648B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny | |
| CZ216895A3 (en) | Novel derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, process and intermediates of their preparation, novel pharmaceutical preparations and their use | |
| Guo et al. | Rapid synthesis of ismine, a bioactive amaryllidaceae alkaloid | |
| US2944064A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates | |
| EP1052265B1 (en) | Process for producing nucleoside derivatives |