CS252338B1

CS252338B1 - Process for preparing novel [2- (4-tert-aminophenylthio) phenyl] acetic acids

Info

Publication number: CS252338B1
Application number: CS863311A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vojtech Kmonicek; Jaroslava Grimova; Eva Maturova
Original assignee: Miroslav Protiva; Vojtech Kmonicek; Jaroslava Grimova; Eva Maturova
Priority date: 1986-05-07
Filing date: 1986-05-07
Publication date: 1987-08-13
Also published as: CS331186A1

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových /2-/4-terec.aminofenylthio/fenyl/octových kyselin obecného vzorce I. ch2cooh ve kterém R značí dimetylamino, piperidino nebo morfolino. Tyto látky jsou jednak meziprodukty synthesy neurotropně účinných ■ léčiv, jednak samy o sobě mají protizánětlivou aktivitu. Způsob přípravy látek vzorce I podle vynálezu spočívá v reakcích kyseliny /2-jodfenyl-octové s 4-/dimetyl- -amino/thiofenolem, 4-piperidinothiofenolem a 4-morfollnothiofenolem ve vroucích vodných roztocích hydroxidu draselného za přítomnosti mědi jako katalysátoru.The solution falls into the field of drug synthesis. Its subject is a method for preparing new /2-/4-tert.aminophenylthio/phenyl/acetic acids of the general formula I. ch2cooh in which R denotes dimethylamino, piperidino or morpholino. These substances are both intermediates in the synthesis of neurotropically active drugs, and also have anti-inflammatory activity in themselves. The method for preparing substances of formula I according to the invention consists in the reactions of /2-iodophenyl-acetic acid with 4-/dimethyl- -amino/thiophenol, 4-piperidinothiophenol and 4-morpholinothiophenol in boiling aqueous solutions of potassium hydroxide in the presence of copper as a catalyst.

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy nových /2-/4-terc.aminofenylthio/fenyl/octových kyselin obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel [2- (4-tertiaminophenylthio) phenyl] acetic acids of formula (I).

C^~^s-Q~^{r /iz} ch₂cooh ve kterém R značí zbytek dimetylamino, piperidino nebo morfolino.C ^ ^s- ~ Q ~ ^{r / from} _CH2 COOH in which R represents a radical dimethylamino, piperidino or morpholino.

Látky podle vynálezu vzorce I jsou meziprodukty synthesy neurotropních léčiv. Kromě toho vSak samy o sobě vykazuji protizánětlivou účinnost a jsou tedy použitelné v léčbě zánětlivých onemocnění. Tak např. kyselina /S-/4-piperidinofenylthio/fenyV°^otová /I,R - piperidino/, která se v testu akutní toxicity u mySí jeví být prakticky netoxická /orální dávka 1 g/kg nevyvolává letalitu u skupiny 10 zvířat/, projevila v orální dávce 100 mg/kg signifikantní efekt při inhibici karagenanového otoku u myší jako modelu zánětu; v této dávce tlumí otok o 19 %.The compounds of the invention of formula I are intermediates in the synthesis of neurotrophic drugs. Moreover, they themselves have anti-inflammatory activity and are therefore useful in the treatment of inflammatory diseases. Thus, e.g. acid / S- / 4-piperidinofenylthio / fenyV ° ^Otov and / I R - piperidine / that in the acute toxicity test in mice appears to be virtually non-toxic / oral dose of 1 g / kg did not cause lethality in groups of 10 animals / exhibited a significant effect at the oral dose of 100 mg / kg in inhibiting carrageenan edema in mice as a model of inflammation; at this dose it reduces swelling by 19%.

V testu adjuvantního otoku u myší /další model zánětu/ inhibuje otok signifikantně již v orální dávce 50 mg/kg /o 21 %/. Jiná látka této řady, kyselina [.2-/4-morfolinofenylthio/fenyl]octová /1, R ⁼ morfolino/, která je podobně netoxická jako látka předešlá, vykázala rovněž v orální dávce 100 mg/kg signifikantní efekt při inhibici karagenanového otoku u myší /o 22 %/.In the adjuvant swelling test in mice (another model of inflammation), swelling significantly inhibited already at an oral dose of 50 mg / kg (21%). Another compound of this series, [2- (4-morpholinophenylthio) phenyl] acetic acid (1, R ⁼ morpholino), which is similarly nontoxic as the previous one, also showed a significant effect at inhibiting carrageenan edema at an oral dose of 100 mg / kg. mice (22%).

Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakcích kyseliny /2-jodfenyl/octové /Šindelář K. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 37/ 1 734 /1972/ s 4-/dimetyl-amino/-thiofenolem/Banfield J.E., J.Chem.Soc. 1960, 456/, 4-piperidinothiofenolem /Kmoníček V. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 51, 937 /1986/ a 4-morfolinothiofenolem /lit. jako předešlá látka/ ve vroucích vodných roztocích hydroxidu draselného za přítomnosti mědi jako katalysátoru. Podrobnosti tohoto způsobu přípravy jsou uvedeny v příkladech, jejichž účelem je ilustrovat možnosti vynálezu, avšak ne všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem po?psát. Látky vzorce I podle tohoto vynálezu jsou nové. Jejich identita byla zjištěna jednak analysami, jednak obvyklými spektrálními metodami. Jsou to látky vesměs krystalické, ve vodě velmi málo rozpustné, rozpouštějící se však v roztocích alkalických hydroxidů a uhličitanů na roztoky příslušných alkalických solí.The process for the preparation of the compounds of the formula I according to the invention consists of the reactions of (2-iodophenyl) acetic acid. Shindelář K. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 37 (1734) (1972) with 4- (dimethylamino) thiophenol (Banfield, J. E., J. Chem. 1960, 456], 4-piperidinothiophenol (Kmoníček V. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 51, 937 (1986) and 4-morpholinothiophenol (lit. as a previous substance / in boiling aqueous potassium hydroxide solutions in the presence of copper as a catalyst. The details of this method of preparation are given in the examples, which are intended to illustrate the possibilities of the invention, but not all of them are exhaustively described. The compounds of formula I according to the invention are novel. Their identity was determined both by analyzes and by usual spectral methods. They are mostly crystalline substances, which are very poorly soluble in water, but dissolve in solutions of alkali hydroxides and carbonates into solutions of the corresponding alkali salts.

Příklad 1 /2-/4-Diraetylaminofenylthio/fenyl/octová kyselina /1, R - dimetylamino/Example 1 [2- (4-Diraethylaminophenylthio) phenyl] acetic acid [1, R-dimethylamino]

Roztok 4,0 g hydroxidu draselného ve 40 ml vody se zbaví kyslíku přídavkem 0,2 g dithioničitanu sodného, přidá se 5,1 g 4-/dimetylamino/thiofenolu /lit.citována/, roztok se zahřeje na 60 °C a za míchání se přidá 8,4 g kyseliny /2-jodfenyl/ootové /lit,citovaná/ a 0,2 g měděného katalysátoru. Směs se vaří 20 h pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se neutralisuje kyselinou octovou na pH 5 až 6 a po stání přes noc se vyloučený produkt isoluje filtrací; 6,1 g /67 %/, t.t. 112 až 116 °C. Analytický vzorek, t.t. 114 až 117 °C /etanol/.A solution of 4.0 g of potassium hydroxide in 40 ml of water is deoxygenated by the addition of 0.2 g of sodium dithionite, 5.1 g of 4- (dimethylamino) thiophenol / lithium citrate are added, the solution is heated to 60 DEG C. and stirred 8.4 g of (2-iodophenyl) oic acid (cited) and 0.2 g of copper catalyst are added. The mixture was refluxed for 20 h, filtered with hot charcoal, the filtrate was neutralized with acetic acid to pH 5-6 and, after standing overnight, the precipitated product was collected by filtration; 6.1 g (67%), m.p. Mp 112-116 ° C. Analytical sample, m.p. 114 DEG-117 DEG C. (ethanol).

Příklad .2 /Ž-/4-Piperidinofenylthio/fenyl /octová kyselina /1, R « piperidino/EXAMPLE 2 (R) - (4-Piperidinophenylthio) phenyl / acetic acid (1, R-piperidino)

Podobná reakce jako v příkladu 1 se provede s 6,7 g 4-piperidlnothlofenolu /lit.citována/ a 7,9 g kyseliny /2-jódlfenyl/octové /lit.citována/ v roztoku 8,4 g hydroxidu draselného v 85 ml vody za přítomnosti 0,2 g mědi. Podobným zpracováním se získá 4,1 g /42 %/ žádané látky, t.t. 146 až 148 °C /vodný etanol/.A similar reaction to that described in Example 1 is carried out with 6.7 g of 4-piperidinothlophenol (lithium citrate) and 7.9 g of (2-iodophenyl) acetic acid / lithium citrate in a solution of 8.4 g of potassium hydroxide in 85 ml of water. in the presence of 0.2 g of copper. Similar work-up gave 4.1 g (42%) of the title compound, m.p. 146-148 ° C (aqueous ethanol).

Příklad 3 /2-/4-Morfolinofenylthio/fenyl/octová kyselina /1, R ^B morfolino/EXAMPLE 3 / 2- / 4-Morfolinofenylthio / phenyl / acetic acid / 1, R morpholino ^B /

Připraví se podobně jako látky popsané v příkladu 1 a 2 z 6,0 g 4-morfolinothiofenolu /lit.citována/ a 6,0 g /2-jodfenyl/octové kyseliny /lit.citována/ za přítomnosti 0,2 g mědi v roztoku 6,0 g hydroxidu draselného v 60 ml vody. Získá se 4,0 g /40 %/ žádané látky, t.t. 164 až 166 °C /etanol/.Prepared in analogy to Example 1 and 2, from 6.0 g of 4-morpholinothiophenol (lithium citrate) and 6.0 g of (2-iodophenyl) acetic acid (lithium citrate) in the presence of 0.2 g of copper in solution 6.0 g of potassium hydroxide in 60 ml of water. 4.0 g (40%) of the desired compound are obtained, m.p. Mp 164-166 ° C (ethanol).

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of the novel [2- (4-tertiaminophenylthio) phenyl] acetic acids of formula (I)

CH 2 COOH wherein R is a dimethylamino, piperidino or morpholino residue, characterized in that (2-iodophenyl) acetic acid is reacted with 4- (dimethylamino) thiophenol, 4-piperidino-thiophenol or 4-morpholinothiophenol in boiling aqueous potassium hydroxide solutions in the presence of copper as a catalyst.