CS253341B1

CS253341B1 - Process for preparing cyclohexylphenylacetic nitriles

Info

Publication number: CS253341B1
Application number: CS863820A
Authority: CS
Inventors: Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Miroslav Londyn; Jiri Mostecky
Original assignee: Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Miroslav Londyn; Jiri Mostecky
Priority date: 1986-05-27
Filing date: 1986-05-27
Publication date: 1987-11-12
Also published as: CS382086A1

Abstract

Způsob výroby nitrilů kyseliny cyklohexylfenyloctové spočívá v tom, že se na nitrifenyloctovou kyselinu působí směsí hydridu a hydroxidu sodného a cyklohexylbromidem nebo cyklohexylchloridem v prostředí uhlovodíku při teplotě 100 °C až teplotě varu rozpouštědla, přičemž molární poměr reagujících složek nitril vzorce IItcyklohexylhalogenid:směs hydrid-hydroxid sodný je 1:1,1 až 1,5:1,05 až 1,2, načež se po ukončení reakce nerozpustné podíly odsají a po odpaření rozpouštědel, za sníženého tlaku se získá produkt vzorce 1.The method for producing cyclohexylphenylacetic acid nitriles consists in treating nitriphenylacetic acid with a mixture of hydride and sodium hydroxide and cyclohexyl bromide or cyclohexyl chloride in a hydrocarbon medium at a temperature of 100 °C to the boiling point of the solvent, with the molar ratio of the reacting components nitrile of formula II cyclohexyl halide: hydride-sodium hydroxide mixture being 1:1.1 to 1.5:1.05 to 1.2, after which the insoluble components are suctioned off after the reaction is complete and the solvents are evaporated under reduced pressure to obtain the product of formula 1.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nitrilu kyseliny cyklohexylfenyloctové vzorce I ^C6^H5 ^CHCN (I) který představuje významný meziprodukt při výrobě biologicky účinných látek (Kleemann A.,The invention relates to a process for the preparation of cyclohexylphenylacetic acid nitrile of the formula I ^C 6 ^H 5 · CHCN (I) which represents an important intermediate in the production of biologically active substances (Kleemann A.,

Engel J. v knize Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen, Thieme Verlag Stuttgart, 1978) např. spasmolytika methojodidu methylthioethylcyklohexylfenylacetátu (M. Perles, skriptum Výroba léčiv, V3CHT - SNTL Praha, 1981) . Nitril vzorce I se podle známého stavu techniky vyrábí ze sodné soli nitrilu kyseliny fenyloctové vzorce IIEngel J. in Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen, Thieme Verlag Stuttgart, 1978), e.g. The nitrile of the formula I is prepared according to the prior art from the sodium salt of the phenylacetic acid nitrile of the formula II

C_gH₅CH₂CH (II) získané působením silných bázických činidel, reakcí s cyklohexylbromidem. Ve většině případů se jako bázlcké činidlo používá natrium amid v různých prostředích jako kapalný amoniak-toluen, ether-benzen, toluen, xylen (J. Amer, Chem. Soc. 65, 1999 (1943), Z. obšč. chim. 7, 2823 (1937); _Cg H ₅ CH ₂ CH (II) obtained by treatment with strong basic agents, by reaction with cyclohexyl _bromide . In most cases, sodium amide in various media such as liquid ammonia-toluene, ether-benzene, toluene, xylene (J. Amer, Chem. Soc. 65, 1999 (1943), Z. ob. Chim. 2823 (1937);

J. Chem. Soc. 1949, 3156, Org. Synth. Coll. Vol III, 219 (1955), US pat. spisy 2 265 284).J. Chem. Soc. 1949, 3156, Org. Synth. Coll. Vol III, 219 (1955), US Pat. documents 2 265 284).

Tyto způsoby nenalezly významného technického využití z hlediska nákladnosti a bezpečnosti a hygieny práce. Další způsob AO 200 438 chrání přípravu sloučeniny vzorce I ze sloučeniny vzorce II, cyklohexylbromidu, hydroxidu alkalického kovu a katalyzátoru fázového přenosu na bázi kvartérní amoniové soli v prostředí aprotického dipolárního rozpouštědla, přičemž podle AO 202 448 je možné uvedenou reakci provést se stejným výsledkem bez přítomnosti katalyzátoru.These methods have not found significant technical applications in terms of cost and safety and occupational hygiene. Another method of AO 200 438 protects the preparation of a compound of formula I from a compound of formula II, cyclohexyl bromide, alkali metal hydroxide and a quaternary ammonium salt phase transfer catalyst in an aprotic dipolar solvent environment, according to AO 202 448 of the catalyst.

Podle uvedených AO 200 438 a 202 448 se získá olejovitý produkt s teplotou varu v širokém rozmezí, o kterém se dá právem předpokládat, že se nejedná o čistou sloučeninu vzorce I. Mimoto použití relativně drahých rozpouštědel spojené s obtížemi při čištění odpadních vod činí tyto způsoby ekonomicky nevýhodné. Způsob klasické dvoj fázové katalýzy, provedené v prostředí voda-aromatický uhlovodík jako toluen, xylen a tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát nebo methyltrioktylamoniumchlorid jako katalyzátor fázového přenosu přinesl značné zjednodušení, vyšší výtěžky i čistotu produktu. Určitou jeho nevýhodou je cena katalyzátoru fázového přenosu a. jeho regenerace z odpadních vod. Metoda (Bull. Chem. Soc. Jan 56, 3306 (1983)), přípravy sloučeniny I, která provádí uvedenou alkylaci v benzenu za přítomnosti oxidu hlinitého a hydroxidu sodného nebo draselného má spíše teoretický význam'.According to the aforementioned AO 200 438 and 202 448, an oily product with a boiling point in a wide range is obtained, which can reasonably be assumed to be not a pure compound of formula I. In addition, the use of relatively expensive solvents associated with difficulties in waste water treatment economically disadvantageous. The process of classical two-phase catalysis carried out in a water-aromatic hydrocarbon such as toluene, xylene and tetra-n-butylammonium hydrogen sulphate or methyltrioctylammonium chloride as a phase transfer catalyst has resulted in considerable simplification, higher yields and purity of the product. One of its disadvantages is the cost of the phase transfer catalyst and its regeneration from wastewater. The method (Bull. Chem. Soc. Jan 56, 3306 (1983)) for the preparation of compound I which performs said alkylation in benzene in the presence of alumina and sodium or potassium hydroxide is of theoretical importance.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu. Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se na nitrilfenylootovou kyselinu vzorce II působí směsi hydridu a hydroxidu sodného a cyklohexylbromidem nebo cyklohexylchloridem v prostředí uhlovodíku při teplotě 100 °C až teplotě varu rozpouštědla, přičemž je molární poměr reagujících složek nitril sodný li 1,1 až 1,5:1,05 až 1,2, načež se po ukončení reakce nerozpustné podíly odsají a po odpaření rozpouštědel, za sníženého tlaku, se získá produkt vzorce I.These known processes are followed in a positive manner by the process according to the invention. The process according to the invention consists in treating the nitrilophenylootic acid of the formula II with a mixture of sodium hydride and hydroxide and cyclohexyl bromide or cyclohexyl chloride in a hydrocarbon medium at a temperature of 100 ° C to the boiling point of the solvent. 1.5: 1.05-1.2, after which the insoluble material is suctioned off after completion of the reaction and, after evaporation of the solvents under reduced pressure, the product of formula I is obtained.

Jako rozpouštědlo je výhodné použít aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen, xylen. Použití směsi hydridu-hydroxidu s obsahem 18 až 25 % hydridu sodného má výhodu v tom, že není samozápalná a lze s ní pracovat za obvyklých bezpečnostních podmínek jako s hydroxidem sodným.As the solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene are preferred. The use of a hydride-hydroxide mixture containing 18 to 25% sodium hydride has the advantage that it is not self-igniting and can be handled under conventional safety conditions such as sodium hydroxide.

Podle způsobu vynálezu se postupuje tak, že se ke směsi nitrilu vzorce II, cyklohexylbromidu nebo chloridu v roztoku uhlovodíku s výhodou aromatického po částech přidá při teplotě reakční směsi 100 °C až teplotě varu rozpouštědla směs hydridu a hydroxidu sodného. Je možné postupovat také tak, že se nejdříve připraví sodná sůl nitrilu II působením výše zmíněné směsi a potom se přidá cyklohexylhalogenid. Průběh reakce je možné sledovat pomocí chromatografických metod, přičemž metoda plynové chromatografie je zvláště výhodná.According to the process of the invention, a mixture of hydride and sodium hydroxide is added in portions to the mixture of nitrile of formula II, cyclohexyl bromide or chloride in a preferably aromatic hydrocarbon solution at a reaction temperature of 100 ° C to the boiling point of the solvent. Alternatively, the sodium nitrile II is first prepared by treatment with the above mixture and then the cyclohexyl halide is added. The progress of the reaction can be monitored by chromatographic methods, with the gas chromatography method being particularly preferred.

V případě vyreagováni cyklohexylhalogenidu se přidá do reakční směsi další množství, až se v reakční směsi spotřebuje veškerý nitril vzorce II, přičemž konečný molární poměr reakčnich složek nitril vzorce II : cyklohexylhalogenid : směs hydrid-hydroxid sodný je 1:1,1 až 1,5:1,05 až 1,2.If the cyclohexyl halide is reacted, an additional amount is added to the reaction mixture until all of the nitrile of formula II has been consumed, the final molar ratio of the reactants of the nitrile of formula II: cyclohexyl halide: sodium hydride-hydroxide being 1: 1.1-1.5 : 1.05 to 1.2.

Po ukončení reakce většinou za 1,5 až 4 hodiny se nerozpustné podíly odfiltrují, roztok odbarví aktivním uhlím, rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a získá se produkt ve výtěžku 60 až 70 % hmot., který podle plynově chromatografické analýzy obsahuje nad 95 i hmot. sloučeniny vzorce I.After completion of the reaction for about 1.5 to 4 hours, insoluble materials are filtered off, the solution is decolorized with activated carbon, the solvents are distilled off under reduced pressure, and the product is obtained in a yield of 60 to 70% by weight. compounds of formula I.

Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché provedení reakce, použití levných činidel a rozpouštědel, minimální požadavky na čištění odpadních vod, přičemž regenerovaná rozpouštědla je možné použít v dalších opakovaných šaržích.The advantage of the process according to the invention is the simple carrying out of the reaction, the use of inexpensive reagents and solvents, the minimum requirements for waste water treatment, while the regenerated solvents can be used in further repeated batches.

Způsob podle vynálezu je ilustrován na několika speciálních příkladech provedení, které jsou pouze demonstrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.The process according to the invention is illustrated by several special examples which are merely illustrative and do not limit the scope of the invention in any way.

PřikladlHe did

Ke směsi 20 g nitrilu kyseliny fenyloctové vzorce II, 29,2 g cyklohexylbromidu a 150 ml toluenu bylo přidáno po částech při teplotě reakční směsi 140 až 150 °C 21,5 g jemně práškové směsi hydridu-hydroxidu sodného (Feropur s obsahem 21 % hmot. hydridu). Po 1,5 hodině zahřívání bylo přidáno dalších 10 g cyklohexylbromidu a zahříváno další 2 hodiny při výše uvedené teplotě. Po odfiltrování nerozpustných podílů byla rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku a získáno 21,1 g (62 % hmot.) produktu vzorce I, s obsahem 95 Ϊ hmot., jehož spektrální charakteristiky jsou shodné se standardní látkou.To a mixture of 20 g of phenylacetic acid nitrile of formula II, 29.2 g of cyclohexyl bromide and 150 ml of toluene was added portionwise at a reaction temperature of 140 to 150 ° C 21.5 g of finely powdered sodium hydroxide hydride (Feropur containing 21% by weight). hydride). After heating for 1.5 hours, an additional 10 g of cyclohexyl bromide was added and heated for an additional 2 hours at the above temperature. After insoluble materials were filtered off, the solvents were evaporated under reduced pressure to give 21.1 g (62%) of the product of Formula I, containing 95% by weight, the spectral characteristics of which were identical to the standard material.

PříkladExample

Ke směsi 40 g nitrilu vzorce IX, 45 g směsi hydridu-hýdroxidu sodného v 320 ml xylenu bylo po zahřátí na teplotu 100 °C přidáno po kapkách 43 g cyklohexylchloridu. Po 1 hodině zahřívání bylo přidáno ještě 7,5 g výše uvedeného chloridu a zahříváno další 1 hodinu. Po zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 44,5 g produktu s obsahem 96,3 % sloučeniny vzorce I.To a mixture of 40 g of the nitrile of formula IX, 45 g of a mixture of sodium hydride and sodium hydroxide in 320 ml of xylene was added dropwise 43 g of cyclohexyl chloride after heating to 100 ° C. After 1 hour of heating, 7.5 g of the above chloride were added and heated for an additional 1 hour. After working up the reaction mixture as in Example 1, 44.5 g of a product containing 96.3% of the compound of formula I were obtained.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of cyclohexylphenylacetic acid nitrile of the formula I

CHCN (I) characterized in that it is converted to a nitrilophenylacetic acid of the formula II

C ₅ H ₂ CH ₂ CN (II) acts with a mixture of sodium hydride and sodium hydroxide and cyclohexyl _bromide or cyclohexyl chloride in a hydrocarbon medium at a temperature of 100 ° C to the boiling point of the solvent. 1: 1.1 to 1.5: 1.05 to 1.2, after which the insoluble materials are suctioned off after evaporation of the solvents and the solvents are evaporated off under reduced pressure to give the product of formula I.

2. The process of claim 1 wherein the solvent is an aromatic hydrocarbon such as toluene, xylene, ethylbenzene.

3. A process according to claim 1, wherein from about 18 to about 25 wt. sodium hydride. ·